《中山大学临床医学研究5010计划项目申请书》

1、项目编号： 中山大学临床医学研究5010计划项目申请书项目名称:原因不明性复发性流产的临床研究承担单位:中山大学附属第一医院项目负责人:王 琼联系电话:手 机子邮箱:wangqionggz申请日期:2012年 4 月 10 日二一二年一月制11填 写 说 明一、“临床医学研究5010计划”是指临床医学工作者实施的、直接回答各类临床实践问题的研究工作，不包括临床医学问题的基础研究部分，除必要的临床检查外，不进行实验室研究工作。二、资助项目应符合的条件：发病率高；临床意义重要、国内外医学界重视或争论较大的问题；前瞻性设计；项目的研究年限根据实际需要决定；根据项目实际需求确

2、定是否实行多中心研究，但鼓励实行多中心研究。三、 临床医学研究所得出的结论要能直接指导临床实践。四、 本计划仅适用于我校满足相关条件的在编在岗教师申报。五、 封面右上角“项目编号”由科研管理部门受理后填写。六、 申请书请用A4纸双面打印，连同有关附件材料统一于左侧装订成册。第二页起各栏空格不够时，可自行加页。申请书一式四份，由所在学院（医院、系）审查并签署意见后，统一报送相医学科学处。一、基本信息研究项目项目名称原因不明性复发性流产的临床研究起止年月2012年 月至 年 月首席专家姓 名王琼性 别女出生年月1968年11月专业技术职务主任医师博士学位名称及授予国别或地区中 国研究方向生殖医学

3、复发性流产博士学位授予时间XXXXX项目组主要成员姓 名出生年月专业技术职 务所 在 单 位项目分工签 名二、项目内容摘要项目内容摘要（500字以内） 复发性流产占生育年龄妇女的5% ，是影响妇女生育能力的重大疾病之一。其病因包括胚胎染色体异常、女方血栓形成倾向、子宫解剖异常等。女方免疫及内分泌因素、男方因素、精神社会心理因素等也被认为是可能的病因 。然而，目前针对各种可能因素的治疗方案中，除了精神支持和改变不良生活习惯被认为确切有效外，其余的治疗方案均未有足够的证据。值得注意的是，超过半数患者在排除了目前所有已知因素后，仍然原因不明，对该部分患者的经验性治疗证据十分有限。如何明确复发性流产患

4、者的病因并进行针对性治疗已成为生殖医学领域的棘手问题。本项目拟在我们前期工作的基础上，利用已建立的自然流产专科网站优势，通过长期、大样本、多中心的前瞻性研究，对已知与复发性流产相关的可能因素进行全面筛查，以明确各种因素在复发性流产发病中的所占比重及意义；并对可能的病因进行针对性治疗. 对于排除了所有已知因素的原因不明性流产患者，进行丈夫淋巴细胞主动免疫、胚胎植入前诊断、孕早期黄体酮类药物安胎等治疗方法的随机对照试验. 对其疗效、不良反应及新生儿出生缺陷等情况进行全面的追踪。以此对目前复发性流产的可能病因、治疗疗效及对母儿的安全性作出全面的评价，为复发性流产患者的病因诊断及治疗方案的选择提供临床

5、决策依据。三、立项依据1、立项依据（1000字以内，包括国内外研究现状、研究的意义等） （1）国内外研究现状复发性流产（Recurrent miscarriage, RM）是指连续发生的两次或以上28周以前的临床妊娠流产 。该病病因复杂，甚至超过半数患者原因不明 。按其病因主要分为以下几类：1. 胚胎染色体异常，包括源于双亲之一染色体异常以及双亲染色体正常的胚胎染色体异常。研究发现，三次或四次RM患者的胚胎至少40%是非整倍体异常 ，且RM患者存在重复发生的胚胎非整倍体异常 。然而，由于多数患者就诊时已排出胚胎，且获取无菌绒毛标本相对困难，相当部分患者无法得到明确的诊断并作出相应治疗。因此，我

6、们推测可能有相当部分的原因不明性RM患者是胚胎非整倍体甚至重复性胚胎非整倍体导致的. 有研究报道，针对复发性胚胎染色体异常或对不明原因的RM患者进行PGD（preimplantation genetic diagnosis）或PGS（preimplantation genetic screen）治疗，可明显降低再次流产的发生率。2. 女方因素，包括子宫解剖异常或发育不良、血栓形成倾向、感染因素、免疫因素、内分泌因素等。先天性发育异常和(或)后天性子宫疾病所致的子宫解剖异常通常可通过超声（尤其是三维超声）等影像学手段确诊并可进行手术治疗，但手术有效率及相关副作用的不明确性使其推广应用受到限制。抗

7、磷脂综合征导致的血栓形成倾向被认为是RM的重要原因之一，通过阿司匹林和/或低分子肝素治疗可明显降低患者的流产率。然而，抗凝药物的最佳使用剂量及使用时间、孕期用药安全性问题尚无确切的证据。与血栓形成相关的其他指标的异常，如凝血因子、活化蛋白C抵抗性、蛋白S以及纤溶活性异常等也可能提示与流产相关，但其应用价值仍不确切。母体的免疫系统对父源性抗原的过度反应一直被认为是RM可能的病因。其中NK细胞是热点之一。但对外周血NK细胞异常的患者以及进行免疫抑制剂、免疫球蛋白静脉输注（IVIG）等治疗的价值及安全性、成本效应价值仍未有足够的证据支持。全身性内分泌疾病如甲状腺功能异常、糖尿病、肥胖等因素被认为是流

8、产的相关因素。妇科内分泌方面，与流产相关的因素包括高雄激素为主要表现的多囊卵巢综合征、黄体功能不全、高催乳素血症等，但这些疾病是否RM的直接病因目前仍有较大争议。3. 其他因素，如男方因素、生活环境和习惯、精神心理因素等也可能与本病相关。 目前，只有精神支持以及改变吸烟、酗酒等不良生活习惯已被证实对是有效的治疗手段。4. 原因不明。既往的研究结果及临床观察均发现，复发性流产中大部分患者即使进行了目前所有相关因素的检查后仍然无阳性发现，这使后续治疗成为了棘手的问题，也使这部分患者所承受的精神心理压力更大。目前针对该类患者的治疗手段主要有期待治疗、针对同种免疫的淋巴细胞主动免疫疗法、PGS、孕早期

9、增加黄体支持等。然而，虽然一些国外的小样本研究及许多国内研究认为应用淋巴细胞进行主动给免疫能的患者再次妊娠流产率降低，但近期的meta分析结果认为丈夫或第三方淋巴细胞进行主动免疫均不能改变妊娠结局。基于不明原因性RM可能是重复胚胎非整倍体的推测，PGS也开始被应用于临床试验，但其疗效及安全性目前仍有争议。孕早期增加黄体支持、口服维生素等治疗方法一直是安胎的常规治疗手段。然而这些经验性治疗的有效性证据十分有限，甚至有研究认为，对于非黄体功能不全及维生素缺乏的患者，使用这些经验性药物治疗的效果仅等同于安慰剂。（2）本项目的研究意义我国至少有一千五百万RM患者，重复流产使这些患者的身心均受创。然而，

10、从国内外研究现状可见，由于该病病因的复杂性及一些检查项目实施的困难性，相当大部分患者找不到确切的病因并得到相应治疗；而且，目前已有的针对可能致病因素的治疗及对原因不明性RM患者的经验性治疗均无明确的疗效及安全性证据，迫切需要大样本的临床前瞻性、多中心的随机双盲试验为临床决策提供依据。本项目拟在我们前期工作优势的基础上，利用已建立的自然流产专科网站，对目前已知的与复发性流产相关的可能因素进行全面筛查，以明确各种因素在复发性流产发病中的地位；除针对各种可能的病因进行治疗外，着重对原因不明性RM患者进行包括丈夫淋巴细胞主动免疫、胚胎植入前诊断、孕早期黄体支持等的经验性治疗.对各种治疗方案的疗效、妊娠

11、期和围产期并发症以及新生儿出生缺陷情况进行全面分析。以此对目前RM的病因、治疗疗效及母儿的安全性作出全面、准确的评价，为RM患者，尤其是原因不明性RM的病因诊断及治疗方案的选择提供临床决策依据，从而制定出RM的临床诊疗规范和流程；并为今后复发性流产患者病因和治疗的研究筛选出明确的方向。（3）参考文献四、项目研究内容、预期目标、创新点及特色1研究目标（目标要明确，要说明要解决什么科学问题或技术问题）（1）通过对患者进行目前已知流产相关因素的全面筛查，明确各种因素在RM发病中的地位及意义； （2）通过大样本、多中心的RCT试验，针对各种可能的病因进行治疗，重点对原因不明患者进行经验性治疗并分析其有

12、效性，以明确各种治疗方案对降低RM患者再次妊娠流产率的有效性，从而筛选出对RM患者尤其是原因不明性RM患者真正有效的治疗手段。（3）通过对患者妊娠期以及围产期的追踪随访，发现与各种治疗方法相关的妊娠期并发症和新生儿出生缺陷，对各种治疗手段的安全性进行初步的评估。（4）通过对病因、治疗有效性和安全性的综合分析和评价，筛选出适合临床常规开展的检查项目，制订RM患者的常规检查流程。同时，筛选出有利于患者的最优治疗方案，为RM患者的规范化治疗提供临床决策依据。2、研究内容3、研究方法（案）及技术路线（包括研究的入选、排除、退出标准、样本量、研究结果的评价、知情同意、伦理学、质量控制等内容）4预期目标、

13、年度计划及考核指标（要合理可行，是5010年度考核的依据）5创新性及特色五、研究基础与工作条件1项目团队简介（不超过800字）（包括项目负责人及主要参加者的简介，合作的基础, 团队成员的课题任务分工）2. 研究基础、条件（研究团队近5年来主持的科研项目（包括学校的经费支持）及已发表的10篇代表论著）主持科研项目项目名称项目负责人项目来源资助经费项目起止期限5篇代表性论著成果名称作者成果类型刊名或出版社发表或出版时间六、项目实施年限及年度计划安排项目实施总年限 年年度计划安排时间进度阶段目标主要内容及成果20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-

14、20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月20 年 月-20 年 月七、经费预算（万元）科目名称预算备注（计算依据与说明） 合 计 1. 科研业务费 （1）材料费 （2）差旅费（3）会议费 （4）出版物/文献/信息传播/知识产权事务费 （5）统计分析费 2. 合作费 3. 国际合作与交流费 4. 临床病例观察随访费 5. 专家咨询费 6. 人员劳务费 7. 管理费 8其它年度预算2012年2013年2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年 万元 万元 万元 万元 万元 万元 万元 万元 万元 万元对经费预算的其他说明:八、项目负责人承诺我保证上述填报内容真实、准确。如果获得资助，我将履行项目负责人职责，严格遵守学校的有关规定，切实保证研究工作时间，按计划认真开展研究工作，按时报送有关材料，若填报失实或违反有关规定，本人将承担全部责