免疫学主要组织相容性复合体

1、免疫学主要组织相容性复合体 MHC和HLA的基本概念 MHC的基因组成、定位及多态性 MHC分子的分布与结构 MHC分子的功能主 要 内 容移植物的排斥反应20世纪30-40年代，Gorer和Snell及其同事们发现当皮肤在同一近交系小鼠之间移植时，皮肤存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之间移植时，皮片将被受者免疫系统摧毁，即被排斥。20世纪50年代，Dausset及其同事们发现在肾移植排斥反应和发生输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗体被称为同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗原称为同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能

2、是区别自身组织和外来组织的基因的编码产物。在50年代末期终于确定了人类白细胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)，即人类MHC分子，其编码基因称为HLA复合体，即人类MHC。 这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的抗原被称为移植抗原（transplantation antigen）或组织相容性抗原（histocompatibility antigens）。 其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原（minor histoco

3、mpatibility antigen ）。概 念Simplified map of the HLA regionClass IIIClass II DP LMP/TAPDM DQDR1B CA Class IHLA复合体的基因组成及定位Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRX父 亲DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP

4、-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDR母 亲abcd子女aabbccdd（二）复等位基因遗传现象等位基因（allele）：位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。复等位基因（multiple alleles）：在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，HLA每一

5、基因座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的基因系列称为复等位基因。HLA的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的HLA基因型高达108，表现为HLA表型的高度多样性。复等位基因In the human population, over 6,966 MHC alleles have been identified（ ）711663315247162DRDPDQClass II233817571304ABCNo ofpolymorphismsClass I5399 alleles1567 alleles（三）

6、共显性等位基因遗传共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA表型的多样性。 Expression of MHC alleles is co-dominant共显性遗传在白种人中A1的基因频率为0.12，B8的基因频率为0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.12 x 0.17 = 0.02，但实际观察的频率为0.09。为理论值的4.5倍。 我国北方汉族人中DRB1*0901的基因频率为0

7、.156，DRB1*0703的基因频率为0.219，按随机分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.156 x 0.219 = 0.034， 即3.4%，然而两者同时出现的频率为11.3%，为理论值的3.3倍。 *连锁不平衡以上这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。也就是说，实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。 连锁不平衡二、MHC多态性（polymorphism)的形成机制第二节 MHC分子的分布与结构（一）MHC类分子结构链：43KDa链：12KDa其基因位于

8、15号染色体（二）MHC类分子结构链：34KDa链：29KDaMHC类分子Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAP GYNPALR G YYVQ QL不同型别的MHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。共同基序:(MOTIF)：某一种特定型别的MHC分子能结合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有

9、共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/LYIMHC moleculeYIMHC moleculeComplementary anchor residues & pockets provide the broad specificity of a particular type of MHC molecule for peptidesMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSP SAIK SPeptide sequence between anchors can varyNumber of amino acids

10、 between anchors can varyArchedpeptide一、参与加工与提呈抗原二、参与T细胞的限制性识别三、参与T细胞在胸腺的发育（详见淋巴细胞）四、诱导同种移植排斥反应(详见移植免疫)五、参与对免疫应答的遗传控制Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYT T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigensMHC class I accommodatepeptides of 8-12 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13 (