破伤风抗毒素渗透压的质量控制标准.docx

1、论著*破伤风抗毒素渗透压的质量控制标准段丽娟，梁桂香，杨俊杰，张金(兰州生物制品研究所有限责任公司甘肃省疫苗工程技术研究中心，兰州730046)摘要：目的通过对不同厂家破伤风抗毒素产品的渗透压浓度的调查，了解国内该产品的渗透压浓度的波动范围，为生产过程中渗透压浓度质最控制提供依据。方法采用Advanced3250型冰点渗透压仪检测破伤风抗毒素的渗透压浓度。结果不同厂家破伤风抗毒素制品的渗透压浓度均不低于240m0smul/Lo结论破伤风抗毒素渗透压浓度波动范围均与国外同类制品基本一致，符合欧洲药典规定C关键词：破伤风抗毒素;渗透压;F(ab，)2中图分类号：R378.8J文献标志码：A文章编号

2、：10055673(2013)05-0027-01ThestandardforqualitycontroloftetanusantitoxinosmoticpressureDUANLi-juan,LIANGGui-xiai里YANGJun-jie,ZHANGJin(I/inzhouInstiiuleofBiologicalProductsCo.Ud.,CenterforGansuProvincialVaccineEngineeringResearch,Lanzhou730046,China)Abstract:ObjectiveItisonthepurposetoclarifytheosmoti

3、cpressurefluctuationrangeoftetanusantitoxinindomesticmarket,andtoprovidedatabasisforthecontrolofosmoticpressureinthemanufacturingprocess.MethodsOsmoticpressureoftetanusantitoxinproducedbydifferentmanufacturerswasdetectedbyafreezingpointosmometer.ResultsOsmoticpressureoftetanusantitoxinindomesticmark

4、etwasnotlessthan240m()smo!/L.ConclusionThefluctuationrangeforosmoticpressureofdomestictetanusantitoxinisbasicallysameasthatoflheforeignproducts,andallmeettherequirementoftheEuropeanPharmacopoeia7.0edition.Keywords:Tetanusantitoxin(TAT);Osmoticpressure;F(abj2破伤风抗毒素是用于破伤风预防和治疗的液体抗毒素球蛋白制剂。应用于预防时可皮下或肌内注

5、射，应用于治疗时可进行肌内或静脉注射。中华人民共和国药典（2010年版）三部附录中规定“静脉输液按各品种项下的规定，参照渗透压浓度测定法检查，应符合规定”，并且“处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压浓度”。为了了解国内市场上不同厂家破伤风抗毒素的渗透压浓度范围，进一步控制产品质量，避免因低渗造成溶血，或因高渗造成的血管栓塞，从而保证临床用药安全,需要对破伤风抗毒素渗透压浓度进行质量控制，保证制品安全性及稳定性。对国内不同厂家破伤风抗毒素的渗透压浓度范围进行了相关监测。收稿日期：2013-07-H;修回日期：2013-09-02作者简介:段丽娟（1980-）,女.医学生物学工程师，主

6、要从事抗毒素制品的纯化及质量控制的研究。通信作者：张金,E-mail:lz«_zhangjin】。1材料与方法1.1材料1.1.1设备和仪器Advanced3250型冰点渗透压仪，购自美国Advanced公司。1.1.2破伤风抗毒素监测和统计用破伤风抗毒素分别由兰州生物制品研究所有限责任公司血清室以及国内A、B、C、D四个厂家提供。12方法1.2.1破伤风抗毒素渗透压的检测采用Advanced3250型冰点渗透压仪分别对兰州生物制品研究所有限责任公司2011和2012年生产的破伤风抗毒素渗透压浓度进行检测与统计，数据采用Excel2003进行统计处理。1.2.2与渗透压相关的其他数据

7、检测按照中华人民共和国药典（2010年版）三部的相关规定对连续15批破伤风抗毒素渗透压、NaCl含量、硫酸铉含量等项目进行测定,分析氯化钠、硫酸铉与渗透压的相关性。1.2.3市场上不同厂家的破伤风抗毒素渗透压汇总对国内A、B、C、D四个不同厂家各自破伤风抗毒素渗透压的检测结果进行汇总和趋势分析，相关数据采用Excel2003进行统计处理。2结果2.1破伤风抗毒素渗透压数据统计对兰州生物制品研究所有限责任公司2011、2012年生产的破伤风抗毒素渗透压进行检测，采用Advanced3250型冰点渗透压仪对兰州生物制品研究所有限责任公司血清室2011.2012年共计80批破伤风抗毒素的渗透压浓度进

8、行检测。结果表明，2011年生产的46批破伤风抗毒素的渗透压浓度平均值为291mOsmol/L,数据波动范围为278308mOsmol/L,变异系数为2.4%；2012年生产的34批破伤风抗毒素的渗透压浓度平均值为293mOsmol/L,数据波动范围为274308mOsmol/L,变异系数为2.2%。两个年度中渗透压浓度均不低于240mOsmol/L,见表1。破伤风抗毒素渗透压趋势见图1、图2。由变异系数可知，其渗透压数值间离散程度较小，批间稳定性良好。批次渗透压平均值(291.36)平均-2SD(277.56)平均+2SD(305.26)合格区间F限(24X)QEES0E)婪史出照斐表1兰州

9、生物制品研究所有限责任公司的破伤风抗毒素渗透压浓度(mOsmol/L)Tab.1ThestatisticsoftheosmoticpressureofTATproducedbylanzhouInstituteofBiologicalProductsCo.Ltd.年份批数平均值(£)变异系数(CV)(£)-2s+2sG)-3s(x)+3s2011年462912.4%2783052713122012年342932.2%27630627331J图12011年度破伤风抗毒素渗透压趋势图Fig.1TrendsforosmoticpressureoftetanusanUtoxinpro

10、ducedin20112.2氯化钠、硫酸铉含量与渗透压的相关性分析用Excel2003对连续15批破伤风抗毒素的氯化钠含量、硫酸铉以及渗透压浓度进行相关性分析,得出筑化钠与渗透压的相关系数为0.16,硫酸铉与渗透压的相关系数为0.82。制品中实际检测出的渗透压值与所含氯化钠及硫酸铉均没有呈现出明显的正相关性。相关数据见表2。2.3国内不同厂家的破伤风抗毒素渗透压对比对市场上A、B、C和D四个不同厂家的破伤风抗毒素成品渗透压浓度进行了统计汇总，结果见表3所列。抽取一定数量四个厂家的不同破伤风抗毒素制品,将其渗透压合并成一个趋势分析图，观察范围波动.如图3所示°"'渗透

11、压平均+2SD(305.8)一平均值(292.8)合格区间下限(240)平均-2SD(275.51)图22012年度破伤风抗毒素渗透压趋势图Fig.2Trendsforosmoticpressureoftetanusantitoxinproducedin2012市场上不同厂家破伤风抗毒素渗透压浓度的统计显示，四个厂家生产的破伤风抗毒素制品渗透压平均值为313mOsmol/L,数值波动范围为242-470mOsmol/L,均符合欧洲药典标准(不小于240mOsmol/L)，但是A、B、C和D四个不同厂家之间差异较大。表2渗透压浓度(mOsmol/L)与氯化钠、硫酸铉质量浓度(g/L)的统计结果T

12、ab.2ThestatisticsinbetweenosmoticpressureandmassconcentrationofNaCIand(NH4)2SO4项目氯化钠硫酸铉渗透压项目氯化钠硫酸铉渗透压M-201101018.40.04283M-201104028.50.15285M-201102019.00.11290M-201104038.60.20288M-201102029.10.31292M-201104048.90.22287M-201103018.90.22291M-201104058.10.05288M-201103029.00.29294M-201105018.40.2328

13、5M-201103039.00.23290M-201105028.50.54308M-201103048.70.15278M-201105038.30.11286M-201104018.60.13285表3不同厂家破伤风抗毒素渗透压(mOsmoi/L)Tab.3ThestatisticsofosmoticpressureofTATproducedbydifferentmanufactures生产厂家批次(n)渗透压范闱渗透压平均数x±2s欧洲药典标准A24285-305295295±11>240B26312-335325325±11,240C47283-30

14、8291291±14>240D20242-470342342±145。240一渗透压-平均-2SD(2«1.56)一渗透压-平均-2SD(2«1.56).平均值(297.00)平均+2SD(312.44)图3不同厂家破伤风抗毒素港透压的趋势图Fig.3TrendsforosmoticpressureofTATproducedbydifferentmanufactures3讨论破伤风抗毒素渗透压值是注射制剂临床安全使用的一个重要指标，渗透压过高或过低均会引起不良反应。多年来抗毒素类制品均以理论计算氯化钠的加入量来控制产品等渗，实验表明氯化钠和硫酸铉与

15、渗透压均无明显相关性，提示还有其他的因素也参与了渗透压的调控，因此直接用氯化钠的含量测定来间接控制破伤风抗毒素的渗透压浓度是不准确的，须以实际测定的渗透压值来进行指导破伤风抗毒素的生产。近年来，国内各抗毒素生产厂家均对产品的渗透压进行了监测，通过调整各种稳定剂、改进工艺来控制渗透压，但也会出现不同厂家间或同一厂家不同批次间波动较大的现象C中华人民共和国药典）（2010年版）三部各论中未要求对抗血清制品渗透压进行检测，国外药典如USPXX版（1980）、JP12（1990）、BP1993年版（1994年增补本）附录开始收载渗透压浓度测定法12：,欧洲药典7.0版对破伤风抗毒素制品渗透压浓度作出了不低于240mOsmol