2003年生理学或医学奖简介

1、· 188·进展 2009年第 40卷第 2期奖工作回顾·核 磁 共 振 成 像生理学或医学奖介绍及研究进展2003 年洪远凯医学部生物,北京 100191)现代物质理论的基本前提是物质由原子组成 ,奖时 ,曾幽默地说“我听到过各种猜原子由原子核和子核又是由质子其运动的核外电子组成 ,而原。原子是极小的粒子 ,测 ,但现实仍令我惊讶 ”。更坦率地说“每个科学家都希望有一天 ,他们可以被挑选其半径以 ! ( 10 - 10 m )表示。如此之小的原子 ,以前出来获得这样一个荣誉。但我必须承认 ,就个人而言 ,几年前我就很想得到它了 ,但总是擦肩而过 ”。是无法直接观

2、察的。不过 ,四年前 ,的(Paul C. Lauterbur)1929年美国橡树岭以创电子显微镜研究小组的研究的分辨率清楚地观察到了原子世界 ,() 。5月 6 日出生于美国俄亥俄州小城其观察原子的图像分辨率已达到 0. 6! 。利用他们研究出的电子显微镜能够分辨出硅晶体的单个哑铃形状的原子 1 (图 1) 。1951年获凯斯理工学院化学理学学士 , 1962 年 ,获费城匹兹堡大学化学博士学位。1963 年至 1984 年间 ,作为化学和放射学系教授执教于纽约州立大学石溪分校。在此期间 ,他致力于核磁共振光谱学及其应用的研究。还把核磁共振成像技术推广应用到生物化学和生物物理学领域。1985

3、年至今 ,他担任美国伊利诺伊大学生物医学核磁共振。( Peter Mansfield)1933年10月 9日出生于英国伦敦。1959 年获伦敦大学玛图 1 硅晶体原子成像丽学院理学学士; 1962 年获伦敦大学物理学博物质世界中的基本主要是由原子组成的各士学位; 1962 年到 1964 年担任美国伊利诺伊大学物理系助理研究员; 1964年到英国诺丁汉大学物理类。这些都很小 ,属微观范畴。不管是有机物还是无机物 ,其各类具有不同的结构和不系担任讲师 ,后担任该校磁共振。同的性质。人们可以通过各种技术方法研究它们。原子的诸多性质吸引了包括物理学家在内的广大科学工作者的研究,其研究结果不仅推动和发

4、展了领域 ,而且应用到包括生命科学在内的广泛领域。其中 , 基于核磁共振 ( nuclear magnetic resonance, NMR )而发展的核磁共振成像技术 (mag2 netic resonance im aging, MR I) 就是一个范例。目前 ,核磁共振成像技术日趋成熟 , 应用范围日益广图 2 两位 2003年生理学或医学奖获得者泛 ,已经成为一项常规的临床医学检测,广泛应一、核磁共振成像技术的(一 )原子核的磁特性:磁矩 “运动是绝对的 , 静止是相对的 ”。对于原子核而言 ,其同样处于不停的运动:自旋 (包括原子核中带正电荷的质子和不带电荷的中子 ) 之中 ,该运动

5、的结果赋予原子核以磁特性:磁矩。原子核似一小磁铁沿着 (外 )磁场用于脑和脊椎病变以及的治疗和诊断等领域。2003 年 10 月 6 日 ,瑞典卡罗林斯卡宣布 ,当年的生理学或医学奖授予美国科学家 ( Paul C. Lauterbur) 和英国科学家( Peter Mansfield) (图 2 ) ,以表彰他们在 MR I领域的性成就。在获息被授予诺进展 2009年第 40卷第 2期· 189·方向排列。该现象于 19世纪 30年代由美国纽约州峰亦发生变化 ,这被称为化学位移 , 例如乙醇的1 H 2NMR 谱 (图 4 ) 。乙醇由甲基、次甲基和羟基·拉比

6、( Ra2物理学奖。类似于小磁铁纽约市哥伦比亚大学物理学家bi)发现 ,为此拉比于 1944年获得(二 )原子核的核磁共振现象。在这三个基团中氢原子核 (质子 )三个基团所处的化学环境不同 ,因此,其化学位移不同,从而,表现出三个1 H 2NMR 峰。从图中可进一步看出 ,乙的原子核在 (外 )磁场中会沿着磁场方向正向或反向排列。该排列方向取决于原子核本身的能量状态:能量低 (L 2state)时与 (外 )磁场正向;能量高 ( H 2 state)时与 (外 )磁场反向 ,此时是不稳定的状态 (图3) 。原子核通过被称为弛豫 ( relaxation)的过程 (用醇的甲基、次甲基还分别由 3

7、、4 条线的峰组成。这是由于被称为自旋 2自旋偶合 ( J 2偶合 ) 的作用造成的。由于各基团中的氢原子核相互影响而使基团中的质子具有不同的表现 ,成为更加精细的化学位移。正是这种标志着原子核化学环境变化的化学位移 ,奠定了核磁共振技术应用的基础。弛豫时间表示 )能量而松弛到低能量状态。如果低能量的原子核吸收了外界能量而使其处于高能量状态 ,那么 ,原子核的排列方向就将从正向转变为反向 ,反之亦然。微观世界中的原子核所能吸收的外界能量是量子化的 ,而且与原子核本身的特性有关。事实上 , 1946年美国哈佛大学的尔 ( EdwardM ills Purcell) 和斯坦福大学的·珀塞

8、克图 4 乙醇质子的 NMR谱 表 1 原子核的共振频率 (MHz)受磁场强度的影响 磁场强度 ( T)( Felix B loch ) 发现 , 将具有奇数核子)的原子核置于磁场中 ,再施加特斯 ·(包括质子原子核定频率的射频场 ,就会发生原子核吸收射频场能量的现象 ,这就是人们最初对核磁共振现象的认识 ,为4. 69711. 74414. 0921 H2 H13 C200500600此他们获得了 1952年度物理学奖。此后 ,布30. 70176. 75392. 102和在各自研究中开始用核磁共振光谱学50. 288125. 721150. 864(Magnetic Resona

9、nce Spectro scopy, MRS) 技术研究物质的化学组成及结构 ,所用方法之一就是测定物质的弛豫系数。随着自旋回波 ( sp in echo) 与脉冲NMR 等技术的出现 ,MRS技术也得到了迅猛发展。(四 )核磁共振应用于生命科学领域 核磁共振现象一经发现很快就获得在物理、化学、生物学等领域的实际应用。尤其是在生物、医学领域显示出广阔的应用前景。早期研究核磁共振的先驱者 ,曾迫不及待地拿者的身体作实验。核磁共振的发现( E. M. Purcell)曾把的头放置在 NMR 的线圈和磁铁中 ,试图得到大脑在不同情况下 (如 : 聚精会神思考和放松 )的 NMR 信号的区别。还有其他

10、研究者也用的头做了类似的实图 3 处于外磁场中的原子核(三 )核磁共振的特点 具有磁矩的原子核能够发生核磁共振吸收 ,其大小不仅与原子核本身有关 ,而且与所受的磁场强度有关。如表 1所示 ,不同原子核 (即使是同位素原子核 )的特征核磁共振吸收峰 (核磁共振信号 )相差很大。通常一次观察中只能得到某特定核的核磁共振信号 ,例如氢核、碳核等 ,而不能同时得到所有原子核的 NMR 信号。其中 ,氢原子核的核结构最简单 ,对其核磁共振谱 ,目前已有比较清楚的研究。同一种原子核 ,若其所处化学环境不同 ,其实际受到的磁场作用亦不同 ,即磁场强度的大小是不同的。因此其特征核磁共振吸收验。但没有发现在两种

11、情况下 NMR 的信号的差异。早在 1959 年 ,伯克利加州大学的就提出,将 NMR 作为非介入性年 ,美国医生 R. V. 达检查体内血流。1969( Raymond V. D am adi2an)设想用 NMR 进行肿瘤的早期诊断。,达首次用 NMR 技术检测鼠肝脏的肿瘤 ,发现正常组织与瘤组织能提供不同的 NMR 信息。这是因为所研究的原子核在正常组织与瘤组织中的化学环境不同。因此 ,必然产生和化学环境的改变相关的标识性化学位移 ,即变化的核磁共振信号。二、核磁共振成像发展简史(一 )核磁共振成像原理简介 核磁共振技术· 190·进展 2009年第 40卷第 2期被

12、发现以后 ,医学和生命科学工作者进一步设想 ,能神经或了中 ,还是在指骨中 (图 6 ) 。因此 ,为否与 X2射线成像技术一样 ,借助于核磁共振观组织 ,就需要标定组织的空间坐标。察组织 ,从而实现核磁共振成像 ? 要想得到组如何标定 ? 这要追溯核磁共振现象的本身特点。由于 NMR 信号与原子核本身和其所受的实际磁场(强度 )有关 ,因此 ,通常一次观察中只能得到某特定核的核磁共振信号。因此 ,只能利用磁场 (强度 )织的核磁成像 ,它需要满足下述两个基本要素。第一 ,空间差异性:即反映出不同环境和不同位置的差异。如图 (图 5 )所示 ,只有得到手指与手掌的 NMR 差异信号 ,可能获得

13、手掌的 MR I影像。的特性。换言之 ,如果已知特定原子核在组织不同的空间位置所受到的磁场 (强度 ) ,即磁场 (强度 )的空间分布 ,就可知核磁共振信号的空间分布,原子核的化学位移特性满足了这个要求。由于核磁共振成像的目的就是通过原子核的共振吸收而得到体内组织的影像。因此 ,为了得到高效的核磁共振成像图 ,首先要求所研究的原子核 , 在体内分布广泛。这是为了得到较全面的图象 , 不至于有“盲点 ”。以图 5 中的手掌为例 ,分布广泛的意思是指所研究的原子核在手掌的各处都有 ,而不是只有指即实现空间。其次是密度 (或含量 )高 ,可以使尖或指根处大量的原子核产生共振吸收 ,从而获得较强的 N

14、MR 信号。此外 ,还需要对环境敏感 ,使图像灵敏度高。由于原子核的核磁共振信号简单 ,有利于对信号的处理。能够满足上述条件的原子核首选氢原子核 ,即质子 (当然根据不同的需要 ,也可选31 P、23 Na 等原子核 ) 。因为在生物系统中 ,水具有重要而不图 6 手指截面示意图(二 )实现核磁共振成像的梦想1973年 ,保罗通过在恒定的均匀强磁场中附加线性梯度弱磁场巧妙地解决了核磁成像的第二个要素,即实现了空间的,从而首次实现了核磁共振成像的愿望。不过 ,当年巧用梯度磁场并根可替代的作用。组织所含的占体重的55% ,且一个水含有两个氢原子。此外 ,氢原子据重水与水的差别从而得到其 MR I图

15、像的被Nature退稿 ,理由是缺乏应用前景。但后来还与碳、氮、氧等原子各种生物大,如蛋白 2 。当时 , 除服文章得以所用方法质、脂质与核酸等等。由于内氢原子的化学微环境不同 ,因此其核磁共振特征也不同。而且不同组织中质子的数目不同 , 即质子的自旋密度不同。更为重要的是 ,在生物组织中 ,水携带着有关细胞内外环境的信息 ,即同一组织在病变前后 ,会引起水的 状态发生改变。所以 ,组织所产生的病变自然也会改变氢原子的核磁共振特征。由此看来 ,通过氢原子核的核磁共振信号 ,可以灵敏、高效、全息地“看外 ,没有其他成像技术能够将 H2 O 和 D2 O。( Graunell)也分别此时和了文章

16、,并认识到“磁场梯度 ”有助于获得核磁共振成像的高空间分辨率 ,这为 MR I从理论到应用奠定了基础。进一步研究发现,不均匀磁场的快速变化可以使上述方法更快地绘制物体内部结构图像。后来 ,他将核磁共振成像技术应用于临床实践而获得了巨大 3 。1974 年 ,用较大的 NMR 设备获得了活鼠胸腔的 MR I图像。见组织的状况 ,这是核磁共振成像的基础。1976 年 ,获得了首张手指图像。同( echo p lanerim ag2年 ,他发展了平面回波成像技术ing, EP I) 。紧接着 , 1977 年达用研制的被称为“ Indom itable”的 MR I仪获得了首张胸部图像。在这两位科学

17、家成果的基础上 , 1978 年英国第一台头部 MR I仪投入临床使用。1980 年全图 5 手掌模式图第二 ,空间的性:即能够准确间进行身的 MR I仪研制。随后 , MR I技术飞速发展,分辨和。组织不是一个平面 ,而是立体的。NMR 磁场为匀强磁场 , 因此整个样品中性质 (NMR化学位移或弛豫时间 ) 相同的原子核同时发生共并广泛应用于临床。为此 ,和共同获得了 2003 年生理学或医学奖 ,以表彰他们在核磁共振成像技术领域的性成就。瑞典振 ,但不能区别这些核所在的位置 ,即它们是在进展 2009年第 40卷第 2期· 191·卡罗林斯卡医学院评委团在解释两人获奖理

18、由时指出:“他们用核磁共振发现潜在性的疾病 ,这代表了利用这种技术 ,可以诊断以前无法诊断的疾病 ,特别是脑和脊髓的病变。可以准确手术的部位 ,尤医学诊断和研究领域的一个。核磁共振技术应其是脑手术的精确准确跟踪患者体内。核磁共振成像技术还可以病变的变化。此外 ,这种技用于脑和脊髓的成像 ,可以获得很有价值高分辨的图像 ,它对于的诊断、治疗十分重要 ”。两位科术无需直接接触患者身体 ,因而可以减轻痛苦。目前核磁共振成像仪在全世界得到初步普及,已成为学家的成果奠定了核磁共振成像技术的基础。这一成像技术绘制了的三维图像。核磁共最重要的诊断工具之一。据卡罗林斯卡公布振成像检查已经取代了很多过去使用穿刺

19、的检的数字 , 2002年 ,全世界使用的核磁共振成像仪共有 2. 2万台 ,共进行了约 6000万人次的检查。自第一台核磁共振成像仪问世的 30年来 ,该项技术得到了飞速发展和广泛应用 ,目前主要应用于查 ,从而大大降低了检查带来的和不便。值得一提的是 , 核磁共振成像技术的发展不是一件孤立的,它的发展离不开其他技术的进展。首先 ,运算量大且能完成复杂运算任务的高性能计算机的问世 ,是 MR I发展的前提。此外 ,计算机断以下面。(一 )形态学观察 第一张手指的 X2射线影像图打开了 X2射线摄影应用于医学诊断领域的层扫描成像技术 (其主要贡献者 G.德与生理学或医学A. M.了 1979

20、年大门。第一张的 ,是的。首张NMR 影像也是在手指获得奖 )应用于 NMR ,也是获得清晰图像所必需的 ,1976 年通过有线扫描技术产生NMR 影像不仅显示手指横断面的一成为 MR I技术发展的重要基础。(三 )核磁共振成像与 X2CT的差别 MR I的成般轮廓 ,更显示出其骨髓、肌腱、皮肤与皮下的筋膜 , 甚至还能辨出指动脉和指神经的分支。后来 ,人们又相继尝试得到了腕部、前臂、胸廓、腹部、头部等活体部位的 NMR 影像 47 。其中第一张头部 NMR 的成像 ,具有特别重要的意义。从这张影像中可分辨出眼窝的形态结构 ,不仅能看见部分脑中线及脑侧室前角 ,还能看见脑回。这些早期 NMR

21、影像的成功 ,激励了人们开发和完善 MR I技术。(二 )生理学研究 核磁共振成像应用于组织像原理与 X2CT不同。CT是用 X射线束照射,X射线穿过不同的断层组织后会发生不同程度的衰减 ,通过测定衰减数值的大小并将其转化成像 ,从而获得断层的扫描图像。而 MR I则是通过对静磁场中的施加某种特定频率的射频脉冲 ,使机体组织中的质子 (即氢原子核 ) 受到激发而发生NMR ,当中止射频脉冲后 ,质子在弛豫过程中发射出 MR I信号而成像。因此 ,与 X 射线或 CT等成像技术相比 ,MR I不是利用电离辐射成像 ,因此性和的形态学研究 ,只是其最基本的功能。从核小 ,这是其最显著的优点。MR

22、I图像对脑和软组织分辨率极佳 , 能进行多方位、多参数成像也是 MR I 的显著特点。最后, MR I除了能进行形态学研究外 ,还能进行功能、组织化学和生物化学等方面的研究。然而 ,由于 MR I仪工作中产生的磁场非常强 ,磁共振成像的原理看 ,核磁共振成像所获取的信息是检测组织和 中质子 2水 (或其它核素 )的含量和状态。因此 ,只要能够引起这两个特征的改变 ,就会获得 NMR 影像的变化。核磁共振成像应用于生理学的研究 ,具有特殊重要的意义。以下两方面的研究 ,从一个侧面说明核磁共振成像技术在这方面的应用价值。因此体内有磁金属或起搏器的不能用 MR I检查。另外 ,患有幽闭也不能进行 M

23、R I检查。症 ( claustrop hobia) 的1. 心系统研究:内水分约占体重的 2 /三、核磁共振成像技术的应用核磁共振成像技术已经广泛应用于生物学和医学领域 ,也广泛应用于物理和化学等材料科学领域 , 是一种综合性的高科技技术。核磁共振成像技术应用于医学临床和科研领域 ,不仅能提供体内组织器官的形态学信息 ,而且能提供诸如组织代谢、血流灌注、神经系统兴奋等多方面的生理信息。MR I技术的最大优点是能够在对身体没有损害的前提下 ,快速地获得患者身体内部结构的高精确度立体图像。3,不同组织和中水的分布是不同的。血液中水的含量约占 90%以上 , 心脏、肌肉、骨骼分别含有80%、75%

24、、20%的水分。在不同生理和病理条件下 ,会发生不同的变化。例如在某一组织或产生缺血时 ,可以通过 NMR 影像来分析缺血后的生理反映。2. 新陈代谢及生长发育:随着新陈代谢的不断进行 ,细胞内环境也在不断变化 , NMR 影像就会反映出环境变化。例如通过对颅脑主MR I· 192·进展 2009年第 40卷第 2期信号分析 ,可以观察不同孕期研究脑的发育过程 8 。(三 )在临床医学中的应用不同脑区的变化 ,神经科学等领域 9 。参考文献MR I的最大优点D irect sub2ang2在于它是目前少有的对没有任何的、快速1Nellist PD , Chisholm FM

25、 , Dellby N,strom im aging of a crystal lattice. Science, 2004, 305 1741.Laubertur PC. Im age form ationby induced local interactions: examp les emp loying nuclear magnetic resonance. Nature,1973, 242190191.而准确的临床诊断方法。另外 ,其灵活和无可比拟的成像质量是核磁共振成像的最大优势。目前 MR I 在临床实践中的应用几乎遍布各科室 ,包括对的无损检查;对疾病的动态检测;外科手术前的诊断

26、;肿瘤的诊断及治疗跟踪;脑溢血患者的早期诊断;脑和脊髓疾病的诊断 ,等等。四、核磁共振成像技术的应用展望核磁共振成像技术的应用前景 ,一方面是尽量发挥这一技术的优势 ,扩展其应用范围。另一方面是核磁共振成像技术改造和发展。在应用过程中 ,2. 2003 年医学奖给科学界的多重3,启示. 医学H inshaw W S, 2004, 252643.Bottom ley PA , Holland GH. Radiographic4thin2section im age of the human wrist by nuclear magnetic resonance. Nature, 1977, 27

27、0722723.5H inshaw W S, Andrew ER, Bottom ley PA ,Internalstructural mapp ing by nuclear magnetic resonance. Neuro ra2 dio logy, 1978, 16607609.Damadian R, Go ldsm ith M , M inkoff L. NMR in cancer XV1 FONAR im age of the live hum an body. Physiol Chem Phys, 1977, 997100.Holland GN , Moore W S, Hawke

28、s RC. Nuclear magneticresonance tomography of the brain. J Comput A ssist To2 mogr, 1980, 413.将会出这一技术的不足之处 ,从而促进对这一技术的改造和发展。2001 年 , 世界第一MR I仪在美国斯坦福大学医学中心梯度地完成了6临床测试 ,随后开始用于医学影像诊断和相关学术研究。双梯度 MR I仪与常用的 MR I仪的主要区别在于前者拥有两套梯度磁场系统 , 既满足了神经、7心脏等的小视野快速信号的,又能胜任腹部及全身的大视野扫描。8王中秋 ,等.颅脑主MR I信核磁共振成像技术可以到血氧水平的变号的生理意义. 第二Peyk P, Schupp HT,学报 , 1997, 18241.化 ,从而可以观察脑的功能活动。结合其成像技术 ,9Elbert T,Emo tion p rocessing inB rain Topogr, 2008,the visual brain: a MEG analysis.