磷酸西他列汀合成方法

1、目 录一、磷酸西他列汀的简介11、概述12.理化性质1二、磷酸西他列汀的临床应用1三、磷酸西他列汀的市场前景及研究意义2四、磷酸西他列汀的合成方法31. 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6二酮为原料的合成路线：42. 以其他化合物为原料的合成路线：8五、总结及展望111.总结112.展望11参考文献：12一、磷酸西他列汀的简介1、概述中文化学名：7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基】-5，6，7，8-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并【4,3-a】吡嗪磷酸盐； 英文化学名:7-（3R-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-t

2、rifluorophenyl)butyl5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazalo4,3-apyrazine phosphate;化学分子式：；分子量：505.3；其化学结构式如图： 磷酸西他列汀的化学结构式2.理化性质磷酸西他列汀为白色到类白色结晶性非吸湿性粉末；溶于水和DMF，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮和乙腈。二、磷酸西他列汀的临床应用磷酸西他列汀是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶(DDP-4)抑制剂类药物，是一种新型降糖药,可提高人体自身降低过高血糖水平的能力,通过抑制该酶

3、活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。临床研究表明，磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。三、磷酸西他列汀的市场前景及研究意义磷酸西他列汀广阔的市场前景为作为其重要原料的磷酸西他列汀主链

4、中间体提供了市场保障。而且磷酸西他列汀是2006年FDA批准用于治疗2型糖尿病，目前国内外对其研究还不多，因此现在研究其合成具有很大的现实意义。世界各地的糖尿病患者中有90的人患有的是2型糖尿病，磷酸西他列汀在市场上反应良好，2006年全年销售收入实现4200万美元。2007年第三季度销售收入达到185亿美元。2008年第一季度销售收入达2.72亿美元，同期上涨212，呈现出强劲的增长势头。世界著名医药研究机构Thomson Pharma 2007年11月7日出具的一份医药研究报告预测，2010年，磷酸西他列汀占世界主要糖尿病用药物的市场份额将超过20，成为世界主要的糖尿病用药物之一。2009

5、年11月6日，在第13届中华医学会糖尿病学会年会上，国家食品药品监督管理局已正式批准了Januvia(磷酸西他列汀)在中国上市。该药是国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPPIV抑制剂类药物。自2006年103以来，Januvia已在全球80多个国家获得批准，约1207j-糖尿病患者从中受益。在中国，Januvia已被批准用于一线治疗的单用药物，帮助那些仅靠饮食控制和锻炼，达不到预期降糖效果的2型糖尿病患者控制其血糖水平。四、磷酸西他列汀的合成方法磷酸西他列汀的合成方法主要集中在7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基】-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，

6、4-三唑并【4，3-a】吡嗪的合成。目前我们所了解的合成方法有许多种，其中大多数方法以2,4，5-三氟苯乙酸、2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮为起始原料，合成3-氧代一4一(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯及其同类化合物，再通过不对称氢化、胺化等多步反应得到7-【(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5三氟苯基丁基)】-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基一1，2，4-三唑并4，3-a】吡嗪，同时也有少数的路线是以其他化合物为原料而合成的。 将现有的磷酸西他列汀合成路线分类综述如下：1. 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6二酮为原料的合成路线：（1

7、）(s)-联萘二苯基膦-氯化钌合成法 (s)-联萘二苯基膦-氯化钌合成法以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与特戊酰氯作用转化为酰氯后，在N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的共同作用下与2，2-二甲基一1，3-二氧六环-4，6-二酮缩合得到5-【1-羟基-2-(2，4，5-三氟苯基)亚乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮，然后在甲醇溶液中回流开环脱羰基得到酮酯。酮酯于80下、甲醇溶液中用(s)-联萘二苯基膦-氯化钌催化不对称氢化，之后用氢氧化钠水解得-羟基酸。-羟基酸在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亚胺(EDC)存在下，与O-苄基羟胺缩合。缩合物在三苯基膦和偶氮二

8、甲酸二异丙酯(DIAD)中脱水合环得到-内酰胺类化合物，然后在甲醇溶液中重结晶开环得甲酯类化合物，用LiOH水解开环得R型产物。R型产物以EDC-HCl与N-甲基吗啉为碱性试剂，在0下与中间体3-三氟甲基-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪盐酸盐反应得氨基保护的西他列汀，然后通氢气，经PdC催化还原后，与磷酸反应得磷酸西他列汀晶体。合成路线如下图所示：评价：该路线中所用试剂相对廉价易得，其中较昂贵的不对称氢化催化剂(s)-联萘二苯膦-氯化钌-【(s)一Binap-Rucl2】可改用相对廉价的(s)-联萘二苯膦和无水三氯化钌代替，且催化剂的用量较少仅为相应反应物的0.2m01。另外，该路线中

9、所需的反应条件较温和，每步反应的操作均较为简易，可行性相对较高。（2） L-苯甘氨酰胺合成法L-苯甘氨酰胺合成法以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，在N，N-羰基二咪唑(CDI)活化作用下，与2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮)缩合后生成5-【1-羟基-2-(2，4，5三氟苯基)亚乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮，5-【1-羟基-2-(2，4，5-三氟苯基)亚乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮与3-三氟甲基-1,2，4-三唑并【4，3-a】吡啶缩合后生成-羰基酰胺，-羰基酰胺再与L-苯甘氨酰胺作用引入氨基，然后以氧化铂作催化剂、氢气为还原剂，发

10、生不对称还原，再在氢氧化钯的催化下经甲酸还原脱苄基后与磷酸作用得磷酸西他列。合成路线如图：评价：该路线为美国默沙东公司的第三代合成方法，路线以L-苯甘氨酰胺为手性助剂来诱导加氢生成手性胺，但该不对称催化剂相对昂贵，且最后一步脱除保护基时需要的催化剂Pd(OH)2C(其中Pd(OH)2的含量为20)，其用量为相应反应物重量的30。除此以外，该路线还存在以下几点不足：氧化铂在使用前需进行预处理、高压反应时间较长以及某些中间产物较不稳定。这些不足均直接降低了本反应路线实施的可行性。（3） 烯胺氢化合成法烯胺氢化合成法以2,4，5-三氟苯乙酸与2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮缩合后生成5

11、-【1-羟基-2(2，4，5-三氟苯基)亚乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮，5-【1-羟基-2-(2，4，5-三氟苯基)亚乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮不经分离直接与3-三氟甲基-l，2，4-三唑并4，3a】吡嗪缩合后乙酸铵作用得烯胺，烯胺在二聚氯代（l,5-环辛二烯)铑(COD)RhCI2和(R)-(一)-1-【(s)-2-【二(4-三氟甲基苯基)膦】二茂铁基乙基-2-叔丁基膦的作用下发生不对称氢化反应得到7-【(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基丁基)】-5，6，7，8-四氢-3(三氟甲基)-1，2，4-三唑并【4，3-a】吡

12、嗪。评价：该路线采用了手性锗催化剂对烯胺进行不对称加氢来构筑手性中心，这可显著降低磷酸西它列汀的生产成本，但【(COD)Rh-cl】2和R,S-t-BuJosiphos的存取、使用均须在氮气保护下进行，这对实验室的要求较高，不易得到满足，故采用该路线进行磷酸西他列汀的合成有一定的难度。2. 以其他化合物为原料的合成路线：（1） 三氟溴苄合成法三氟溴苄合成法以2，4，5-三氟苄溴为原料，(2s)-(+)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪与正丁基锂作用后，与2，4，5-三氟苄溴反应得三氟苯基取代的吡嗪，该吡嗪先与盐酸反应继而与甲醇作用得到a-氨基甲酯，a-氨基甲酯与二碳酸二叔丁酯在二

13、氯甲烷中反应生成氨基保护的a-氨基甲酯。该甲酯用氢氧化锂水解后与重氮甲烷在氯甲酸异丁酯中重氮化得重氮化合物，然后在苯甲酸银和二异丙基乙胺的共同作用下与甲醇反应得氨基保护的R型氨基酸甲酯，然后与中间体3-三氟-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪盐酸盐在EDCI的作用下缩合得到氨基保护的西他列汀，然后脱保护与磷酸作用得到磷酸西他列汀。 评价：路线中用到了价格昂贵的手性辅基Schollkopf试剂、苯甲酸银，生产成本高，不适合工业化生产。此外，用到的正丁基锂、重氨甲烷，需要苛刻的反应条件，也不符合工业化生产的要求。所以此路线不太适宜当前工业化生产条件。（2） 三氟苯甲酸合成法三氟苯甲酸合成法以2

14、，4，5三氟苯甲酸为原料，在四氢呋喃溶液中经甲硼烷衍生物催化加氢得到三氟苯甲醇，苯甲醇与四溴化碳在三苯基膦作用下得到三氟苄溴，(2S)-(+)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪与正丁基锂作用后与2，4，5-三氟苄溴反应得三氟苯基取代的吡嗪，该吡嗪在三氟乙酸的水溶液中生成a-氨基三氟苯丙酸，a-氨基三氟苯丙酸与二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷溶液中反应生成氨基保护的a-氨基三氟苯丙酸，该化合物与重氨甲烷在氯甲酸异丁酯中重氮化得重氮化合物，重氮化合物在苯甲酸银的作用下生成R型氨基酸，然后与中间体3-三氟甲基-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪盐酸盐在EDCI的作用下缩合得到氨基保护的西他

15、列汀，然后在苯甲酸银的作用下脱保护与磷酸作用得到磷酸西他列汀。 合成路线如下图：评价：路线中用到了价格昂贵的苯甲酸银、手性辅基SchoUkopf试剂，生产成本高，不适合工业化生产。此外，用到的甲硼烷、正丁基锂、重氮甲烷等化合物，需要苛刻的反应条件，也不符合工业化生产的要求。所以此路线不太适宜当前工业化生产条件。五、总结及展望1.总结 因为在世界各地的糖尿病患者中有90的人患有的是2型糖尿病，且磷酸西他列汀对2型糖尿病的治疗效果良好，使磷酸西他列汀在市场上反应良好，具有很好的发展前景。所以在本论文中我们对磷酸西他列汀进行了一些简单介绍，以及对磷酸西他列汀的合成也进行了一些研究。在最后，我们也在了

16、解了其理化性质与合成路线等知识的基础之上表述了一些我们自己的想法与观点，并且进行陈述。2.展望除上述既有路线，未来可能更多采用更优的一条路线：路线内容：以1，2，4-三氟苯为原料，在酸性条件下经过氯甲基化反应生成2，4，5-三氟苄氯，苄氯在2-甲基四氢呋喃溶液中与经过处理的镁屑在碘的引发下发生反应，生成格式试剂；将丙二酸二乙酯在乙醇溶剂中与当量的氢氧化钾反应，生成丙二酸单乙酯钾盐，之后用盐酸酸化得到丙二酸单乙酯，丙二酸单乙酯在二氯甲烷溶液中与草酰氯反应得到丙二酸单乙酯酰氯；向格式试剂中滴加丙二酸单乙酯酰氯发生格式反应，经后处理得到目标化合物即磷酸西他列汀重要中间体3氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯。路线优势：1以1,2，4-三氟苯和丙二酸二乙酯为原料，原料廉价易得，生产成本低，各步骤的反应条件温和，操作安全环保的优点。2路线中的各反应(包括氯甲基化、制备格式试剂、酯的水解、制备酰氯、格式反应)，都具有合适又合理的合成方法和反应机理，容易实现。3氯甲基化反应使用浓硫酸和氯化钠混合液为氯化剂，提高了体系氯化氢的浓度，从而提高反