口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告

1、验证报告名称起草部门质保部质量受权人验证报告口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告起草人秋香日期2013年3月3日验证报告审批表部门名称审核结果签名日期质保部生产部质控部工程部批准日期验证报告目录1. 概述2. 围3. 验证组织及职责3.1 验证组织3.2 职责4. 容4.1 风险管理使用评估工具4.2 风险指数（ RPN ）的定级标准4.3 风险各因素评分标准4.4 设备最难清洁部位4.5 影响清洁验证效果的工艺参数 FMEA 分析评估4.6 风险评估后对高风险项目建议采取的措施4.7 高风险项目采取措施后的重新定级5. 本次风险评估结论 附件 1 产品生产流程及设备使用情况1.

2、概述口服固体制剂车间生产时有很多共用设备，位于口服固体制剂车间筛粉室、制粒室、压片室、铝塑包装 室，主要用于阿司匹林缓释片、布洛伪麻缓释片、复方氨酚烷胺片、小儿氨酚黄那敏片、诺氟沙星胶囊的生 产（附件1产品生产流程及设备使用情况）。由于各设备涉及多品种的生产，因而应对该设备的清洁进行风险评估，确定设备在清洁过程中可能存在的风险点，并针对风险点采取相应的控制措施，然后通过清洁验证的方式确定清洁效果是否符合生产实际需 求，以防止药品交叉污染，保障产品质量，确保验证结果的可靠性。2. 围2.1本方案适用于口服固体制剂车间 GF-300A高效万能粉碎机、YFS-400抛射式分筛机、SHK-220A 湿

3、法 混合颗粒机、YK-160B摇摆式颗粒机、CH-200槽型混合机、GF-60沸腾干燥机、HDJ-400 多向运动混合 机、ZP-35D 旋转式压片机、DPP-250D H型自动泡罩包装机（4）的清洁验证；2.2各设备清洁验证计划于 2013年3月1日至2013年12月30日完成。3. 验证组织及职责3.1验证组织：参与部门：质保部、人力资源部；3.2职责：质保部：负责起草验证报告；人力资源部：负责对相关人员进行培训并考核；验证领导小组：负责对验证报告审核汇签，由质量受权人批准。4. 容4.1风险管理使用评估工具：失效模式与影响分析（ FMEA ）；4.2风险指数（RPN ）的定级标准：风险主

4、要由三个因素组成：伤害的严重性、发生频率、发现的可能性：风险指数（RPN）=严重性（S）X发生频率（0）X发现的可能性（D），风险指数数值越高说明该风险越 高。1 ） RPN<16为低风险水平（C级），存在一般性安全隐患，预计不会造成不良后果的风险等级；2 ） 16银PN<25为中等风险水平（B级），存在比较严重安全隐患，可能造成不良后果的风险等级；3） RPN淳5为高风险水平（A级），属红色预警围；即存在重大隐患，可能违反有关法律法规，可能造成严 重后果的风险等级；4.3风险各因素评分标准：严重性系数（S）结果标准评分严重危害由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量

5、问题而使患者健康有 很大损害，甚至可能导致死亡。5高由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危 害之中。4中等由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响， 导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。3低由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产 品质量影响不太明显。2微小由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽 略。1发生频率系数（0）发生频率标准评分非常咼肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。5高极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。

6、4中等偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。3低很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。2微小发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。1433发现的可能性系数（D）发现的可能性标准评分绝对不可能或极小目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷5可能性较低潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小4中等可能性潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止3可能性较大潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止2可能性非常大或几乎肯定能潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止14.4设备最难清洁部位:序号设备名称最难清洁部位（设备最差区域）1G

7、F-300A高效万能粉碎机料斗边角、料斗盖盖边角、滚筒2YFS-400抛射式分筛机筛网、盖壁、密封圈3SHK-220A 湿法混合颗粒机切碎刀、锅盖的密封圈、锅盖侧壁、锅底面4YK160B摇摆式颗粒机筛网、滚筒、盖边角、出料挡板5CH-200槽型混合机搅拌桨、混合罐壁、盖的边角6GF-60沸腾干燥机捕集袋、搅拌桨、料仓、气体分布板及密封圈7HDJ-400 多向运动混合机混合罐壁、罐盖的密封圈8ZP-35D旋转式压片机加料桶、刮粉器、中盘、出料口9DPP-250D H型自动泡罩包装机（4）上料器、加料器及毛刷、滚刷、操作台公用设备清洁和清洁验证的风险评估表序号风险源风险发生模式风险可能导致的后果S

8、ODRPN现在的控制措施1设备按清洁SOP操作,难清洁部位清洁不彻底:清洁效果达不到要求，微生物与残留限度超限43336设备清洁SOP中规定难清洁部位的清洁步骤2清洗员工未按清洁SOP操作清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染52220加强操作人员的培训，现场监督检查设备使用较长时间后，清洁不等效清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染52220周期性验证清洁剂选择不合适1. 不能有效清洁，导致残留物超标2. 清洁剂残留超标3. 清洁残留量无法检测53345选择安全度高的清洁剂清洁工具选择不合适1. 不能有效清洁2. 不符合GMP要求，造成二次污染521101. 根据设备结构特点，选择使用适宜的

9、清洁工具2. 使用材质符合GMP要求、清洁干净的清洁工具清洁部位拆卸不规不能确保清洁效果32161. 清洁SOP中规定设备的拆卸要求2. 对操作人员进行设备的拆卸培训和实际操作的 监督清洁剂的温度、用量、清洁方法、清洁次 数、清洁顺序的选择等不合适残留物和微生物超标，污染下批产品533451. 清洁SOP中规定相关参数，并对此参数进行验 证2. 对清洁SOP进行培训和考核，监督检查清洁操 作没有相应的干燥设施或干燥设施不能有 效的干燥清洁后的设备（部件）微生物容易滋生繁殖42216米用干燥洁净的抹布擦干清洁后的设备消毒剂的选择不合适1. 不能有效消毒，导致微生物超标2. 消毒剂残留超标3. 消

10、毒剂残留量无法检测522201. 使用易挥发无残留的 75%的乙醇、5%石碳酸、 3%过氧化氢溶液、3%来尔溶液作为消毒剂2. 对微生物限度进行检测消毒操作方式不合适微生物超标533451. 清洁SOP作详细规定是擦拭消毒还是喷雾消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 对清洁SOP进行培训和考核，监督检查操作过 程3取样未选择到最难清洁的部位取样验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效果52110取样尽量选取最难清洁部位即设备最差区域取样人员未按SOP操作验证结果不能反映按清洁 SOP执行后的清洁 效果52220加强取样人员的培训和考核供试品未能代表取样部位所有残留物验证结果不能反映按清洁SO

11、P执行后的清洁效果53345无4检测残留物检验方法、微生物检验方法不合理检验结果合格，但实际设备上仍有超过限度的 残留；或者非人为因素造成检验结果不合格， 实际合格53345无检验人员未按检验方法操作检验结果合格，但是实际设备上仍有超过限度 的残留51210加强检验人员的培训考核4.6风险评估后对高风险项目建议采取的措施：公用设备清洁和清洁验证高风险项目建议采取措施序号风险源风险发生模式RPN建议采取的措施1设备按清洁SOP操作,难清洁部位清洁不彻底361. 设备清洁SOP中规定难清洁部位的清洁步骤2. 通过清洁验证确认清洁 SOP的有效性2清洗清洁剂选择不合适45不使用清洁剂，使用饮用水和纯

12、化水，手工进行清洁，对清洁结果进行验证清洗剂的温度、用量、清洁方法、清洁次数、清洁顺序的选择等不合适451. 清洁SOP中规定各项参数，并对活性物质和微生物的残留进行验证2. 对清洁SOP进行培训和考核，监督检查清洁操作消毒操作方式不合适451. 清洁SOP作详细规定是擦拭消毒还是喷雾消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 对清洁SOP进行培训和考核，监督检查操作过程4. 对消毒效果进行验证3取样供试品未能代表取样部位所有残留物45取样回收率进行验证4检测残留物检验方法、微生物检验方法不合理45对残留物检验、分析方法、微生物检验、分析方法进行验证4.7高风险项目采取措施后的重新定级：公用设备清洁

13、和清洁验证高风险项目采取措施后风险降低序 号风险源风险发生模式SOD整改刖RPN改进措施OD整改后RPN是否产生新的风险1设备按清洁SOP操作,难清洁部位清洁不 彻底433361. 设备清洁SOP中规定难清洁部位的清洁步骤2. 通过清洁验证确认清洁 SOP的有效性4218否2清洗清洁剂选择不合适53345不使用清洁剂，使用饮用水和纯化水，手工进行清洁，对清洁结 果进行验证32212否清洁剂的温度、用量、清洁方法、清 洁次数、清洁顺序的选择等不合适533451. 清洁SOP中规定各项参数，并对活性物质和微生物的残留进行 验证2. 对清洁SOP进行培训和考核，监督检查清洁操作3126否消毒操作方式

14、不合适533451. 清洁SOP作详细规定是擦拭消毒还是喷雾消毒2. 消毒后自然干燥（晾干）3. 对清洁SOP进行培训和考核，监督检查操作过程4. 对消毒效果进行验证4128否3取样供试品未能代表取样部位所有残留物53345取样回收率验证4218否4检测残留物检验方法、微生物检验方法不 合理53345对残留物检验、分析方法、微生物检验、分析方法进行验证4218否5. 本次风险评估结论：影响清洁验证效果的主要高风险点存在于人员操作、检验、分析方法的确定等。在清洁验证中应作为检查监控的重点，将其作为质量控制点，在验证方案及 报告中检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的CAPA措施：硬件方面，通过设备调试优化、加强维护保养来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照相关指南、标准等来科学制定检验标准，系统制订相关 SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。产品设备GF-300A 高 效万能粉碎 机YFS-400 抛射式分筛机SHK-220A 湿法混合颗粒机YK160B 摇摆式颗粒