重症医学的科研

1、第二十四章重症医学的科研目的要求：1 .熟悉ICU的科研分类。2熟悉科研选题与设计的原则与方案。3了解赫尔辛基宣言。20 世纪 80 年代以来，重症医学的科研进入了高速发展的阶段，除了全身性感染（sepsis ） 、急性呼吸窘迫综合征（ARDS以及多器官功能障碍综合征（MODS等疾患的发生机制或基础性研究不断深入之外，多项国际大规模、多中心、前瞻性临床随机对照研究都取得了重大进展（包括小剂量糖皮质激素替代治疗、血糖控制、肺保护性通气策略和早期目标指导治疗（ EGDT等）。上述重要的研究也带动着当代重症临床诊治水平进入新的阶段。分析上述研究，无论是基础或临床研究，还是单中心与多中心研究，都不难看

2、出其研究思路缜密、设计周详、执行细致、贯彻坚决、统计严谨以及对最终结论的忠实。其次，在暂无关键性研究可资佐证时，基于循证思想（Evidence-Based ）的荟萃分析（Meta-analysis ）或系统综述（Systemic reviews ） ，也会为重症医学工作者提供可资借鉴的线索，并为未来研究指明方向。目前，国内的重症医学研究也取得了长足的进展，并在国际国内发表了相当数量的研究成果，但基础类研究少有突破性重大发现，临床研究则多以流行病学调查为主，少见独创性的治疗（策略）探索，至于多中心、大样本的前瞻性研究更是凤毛麟角；同时因为语言水平，国内诸多具有原创思想的论著也常常难以在国际刊物中

3、发表。可见要提高科研综合实力，缩短国内外重症医学的差距，当务之急是加强当代重症医学基础与临床科研的投入力度，建设具有高度协作性的多学科科研队伍。第一节 重症医学科研的重要性和必要性重症医学是一门实践性很强的临床科学，而高质量的科研则为揭示疾病的内在机制和指导正确的治疗提供了理论基础和方法学的保障。例如脓毒症“集束化（ bundle ）”治疗策略中提出的小剂量激素替代治疗、强化血糖控制等核心方案都来自大样本的临床研究。重症医学临床科研的重要性和必要性体现在：促进重症医学不断发展和进步：以科学的方法和标准来研究和评价疾病的病因，确定和评价疾病 的诊断方法、防治措施的效果和效益；通过比较利弊来评价不

4、良反应：可以确定某些防治措施或药物 的副作用的发生率以及对患者的影响程度，并通过比较利弊来确定是否继续应用该措施；研究成果推 广应用：通过比较、评价、鉴定临床研究结果以确定其价值，并可确定其成本效益比，以便决定该研究成果能否在临床上推广应用以及应用的范围；医务工作者可以从科研设计和实施过程中受益：临床研究可以通过发现问题、提出问题、查阅文献、进行研究到解决问题等过程，使从事重症医学的临床医生得到科研训练，使他们的临床经验不断积累，诊治水平不断提高。以脓毒症为例，可以看出重症医学科研对该综合征诊治所取得的巨大进步：损伤控制理论（damage control theory , DCT）;更新了损伤

5、因素对机体影响的理解，这是里程碑式的发现，已广泛应用于脓毒症的防治；提高氧输送、改善组织氧代谢：早期目标性治疗可以尽早改善严重脓毒症患者的氧代谢，并可以改善患者的预后；血管内皮屏障功能障碍：毛细血管渗漏综合征（ CLS）是炎症反应的早期信号，并与损伤严重程度成比例。CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变，严重时可发生MOD S甚至多器官功能衰竭；肺保护通气的研究改善了 ARDS思者的预后。第二节重症医学科学研究的类型及其特点一、根据科研活动类型进行分类（一）包括基础研究、应用研究、实验发展研究三类1 .基础研究指为了获得关于现象和可观察事实的基本原理的新知识而进行的实验性或

6、理论性研究，它不以任何专门或特定的应用或使用为目的。研究内容包括：保持人体健康规律的分子基础；人体功能与结构的研究；疾病的发生、发展、转归全过程的规律及分子基础；人体衰老过程的规律及分子基础；人体的生物力学、流体力学、电子学；化学药物的构效关系、植物药的有效成分等。成果形式以科学论文和科学著作为主。2 .应用研究也指为获得新知识而进行的创造性研究，主要针对某一特定的目的或目标。研究内容包括：疾病的病因、流行规律、治疗及预防效果的机制研究；为实验研究需建立的动物模型、细胞株的研究；流行病学调查、考核防治效果的方法学研究；寻找新药物、新生物制品、 新医用材料的方法、有效药物的药理作用机制、药代动力

7、学、医用材料的机体相容性的机制研究。成果形式以科学论文、专著、原理性模型或发明专利为主。3 .实验发展研究指利用从基础研究、应用研究和实际经验所获得的现有知识，为产生新的产品、材料和装置，建立新的工艺、系统和服务，以及对已产生和建立的上述各项做实质性的改进而进行的系 统性工作。研究内容包括：疾病的新诊断、治疗、预防方法及措施的研究；新药物、新生物制品、 新器械、新试剂和医用材料等的研制；药物的资源调查、植物药的试验。成果形式主要是专利、专有技术、新产品原型等。（二）基础研究、应用研究、实验发展研究的基本特点基础研究、应用研究、实验发展研究的基本特点可参见表24-1。表24-1 各类医学科学研究

8、活动的基本特点基础研究应用研究实验发展研究目的认识自然现象，探索自然规律，创造新知识掌握应用性规律，阐明应用原理新材料、新产品、新方法的定型目的性不明确或较笼统比较明确十分明确科研周期长稍长一般较短成功几率小较大大成果形式论文、专著论文、报告、样品报告、技术文件成果作用学术意义在一定学科领域内产生影响增加新材料、新产品、新方法二、根据研究内容进行分类（一）调查研究研究者为了解人群的健康状况（疾病的分布、患病率、发病率、病死率和死亡率的水平和消长），研究环境因素的致病或保护作用等而进行的科学活动。周密的调查设计是调查研究工作的先导和依据， 也是调查结果准确可靠的保证。调查设计的特点：研究因素是客

9、观存在的，如职业、地域、民族等；不能用随机化分组来平衡混杂因素对调查结果的影响。故重点是调查表、分析表与抽样方法设计，例如2003年发表的“美国全身性感染19792000年的流行病学调查”。（二）实验研究将若干随机抽取的实验对象随机分配到两个或多个处理组，观察并比较不同处理因素的效应，这种 研究称为实验研究。实验研究的特点：研究者能人为设置处理因素；研究对象接受处理因素的种类或水平是由随机 分配决定的；实验研究能够更有效地控制误差，使多种实验因素包括在较少次数的实验之中；广义 的实验研究包括动物实验、临床实验、现场实验、社区干预实验和整群随机实验。（三）临床实验临床医学研究的内容很广泛，包括了

10、病因学、诊断学、疗效和预后等诸多领域的研究。临床研究的特点：研究中要注意根据不同的目的确定实验设计的类型、考察指标、受试因素（药物、手术、理化因素等）的科学性，受试对象的代表性及其诊断的正确性，判断指标的统一性和可靠性。以 2001年由澳大利亚和新西兰重症医学会组织的多中心液体复苏研究（ SAFETrial ）为例，该研究纳入了 6000余例样本以比较白蛋白和生理盐水在重症患者液体复苏中的疗效。研究者不仅制定了详细的标准化的操作手册，同时白蛋白、生理盐水以及安慰剂也全部采用统一的外包装以确保双盲的目的。该研究的 整个实施过程和最终结论也因此成为重症临床研究的典范。三、临床研究证据分级近年来，学

11、术界通行以 Delphi分级标准对相关研究进行分类，这样划分的好处在于，可以根据研 究的类型决定其在相关诊疗指南决策中的推荐或证据等级，如2004年严重感染与感染性休克治疗指表24-2 Delphi 分级系统标准研究课题分类标准推荐级别标准I大样本、随机、结果清晰，假阳性或假阴性的错误低A至少有2项I类研究结果支持小样本、随机、结果不确定，假阳性或 /和假阴性的错误nB仅有1项I类研究结果支持较高m非随机、同期控制研究C仅有口类研究结果支持IV非随机、历史控制和专家意见D至少有1项W类研究结果支持V病例报道，非控制研究和专家意见E仅有IV类或V类研究结果支持南即按此标准对相关治疗措施提出推荐意

12、见（表24-2 ）。此夕卜，还有 GRAD分级标准（Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation , GRADE :证据A:高质量随机对照研究（RCT或荟萃分析研究；证据B:中等质量RCT或高质量观察性及队列研究；证据 C:完成良好、设对照的观察性及队列研究；证据D:病例总结或专家意见，低质量研究。并确定推荐等级：1级：强力推荐（做或不做）；2级：弱度推荐（可能做或可能不做）。2008年修订的严重感染与感染性休克治疗指南和中华医学会重症医学分会2009年制定的ICU患者深静脉血栓形成预防指南（2009）即按此标

13、准对相关治疗措施提出推荐意见。第三节重症医学科研的设计一、医学科研选题与设计（一）医学科研选题的原则科研选题是科学研究过程中的首要问题和关键环节，是贯穿于全部科研工作的主题思想，是指导科 学研究各项工作设计安排的主线。一个创新性强、科学意义和应用价值重大而可行的课题，应做到下列 三点，一是目标要高：“基础研究世界第一，应用研究效益第一”，不重复前人已做过并得到肯定的工 作，一般不重复近期文献报道的工作。二是思路要新：要善于在错综复杂的矛盾或疾病现象中寻找新的 切入点和突破口，科研思路独辟蹊径，耳目一新。三是方案可行：用最简洁的路线、最简单的方法、最 少的指标完成研究课题，实现研究目标。在选择重

14、症医学科研课题时，应当遵循以下原则：1 .需要性 选题的方向必须从人民健康的需要出发，尽量选择在重症医学中有重要意义或迫切需 要解决的关键问题。例如脓毒症的诊治，重症患者的营养等。2 .创新性 创新是科研的生命线和灵魂，衡量课题的先进性，主要考核它的创新性如何。若为 理论课题，要求有新观点、新发现，得出新结论；若为应用课题，则要求发明新技术、新材料、新产 品，或是把原有技术应用于新领域。3 .科学性 指选题的依据与设计理论是科学的。包括专业设计和统计学设计。专业设计时，被试因素、受试对象与效应指标的选择，应当尽量做到技术路线清楚，设计科学严谨，研究方案具体，实验步骤合理，实验方法和设备先进。统

15、计学设计时，应当正确选用实验设计或调查设计类型。4 .可行性 指具备完成和实施课题的条件。为达到科研选题的可行性，必须做到：申请者除技 术职称符合规定外，还须具有一定的研究经验和完成课题的研究能力；课题组全体成员是一支知识与 技术结构合理的队伍；与申请课题有关的研究工作，已有一定的前期工作积累；具备完成课题的客 观条件，如研究手段、动物供应、临床病例、研究时间、协作条件等。5 效益性由于我国经济力量有限，目前只能资助具有效益性的项目。具体地说，对于基础课题要求具有理论意义与（或）潜在应用价值；对于应用课题要求具有经济效益或社会效益。总之，科研选题在科研活动中具有重要地位，一定意义上讲，选题如果

16、成功，科研就成功了一半，认真做好科研选题，突出注重选题的创新性原则，是对每个科技工作者的基本要求，也应引起科研管理部门的高度重视。（二）医学科研的设计医学科研设计可分为两个方面，其一为专业设计，是运用专业理论和知识技术来进行设计，主要功能是为了解决实验观察结果的有用性和独创性。从专业理论角度来选定具体的科研课题，提出假说，围绕检验假设制订技术路线和实验方案。专业设计的正确与否是科研成败的决定因素。其二为统计学设计，是运用数理统计学理论和方法来进行设计，减少抽样误差和排除系统误差，保证样本的代表性和样本间的可比性，确保实验观察内容的合理安排，以便使实验结果进行高效率的统计分析，以最少的实验观察次

17、数 （例数） 得出相对最优的结果和可靠的结论。因此， 统计学设计是科研结果可靠性和经济性的保证。总之，专业设计和统计学设计是科研设计的两个重要组成部分，两者相辅相成，缺一不可。总结起来就是：三大要素；三大原则；四大方案。6 三大要素科研的基本要素包括处理因素、受试对象和实验效应，如何正确选择三大要素是科研中专业设计的关键问题。7 1）处理因素（受试因素）：通常指由外界施加于受试对象的因素，包括生物的、化学的、物理的或内外环境的。研究者应正确、恰当地确定处理因素，一般应注意以下几点：抓住实验研究中的主要 因素，需根据研究目的的需要与实施的可能来确定带有关键性的因素；找出非处理因素。除了确定的 处

18、理因素以外，凡是影响实验结果的其他因素都称为非处理因素，所产生的混杂效应也影响了处理因素产生的效应对比和分析，这些非处理因素又称混杂因素；处理因素必须标准化。处理因素的强度、频率、持续时间与施加方法等，都要通过查阅文献和预备实验找出各自的最适条件，然后订出有关规定和制度，并使之相对固定，否则会影响实验结果的评价。8 2）受试对象（研究对象）：受试对象的选择十分重要，对实验结果有着极为重要的影响。大多数医学科研的受试对象是动物和人，也可以是器官、细胞或分子。在医学科研中，作为受试对象的前提是所选对象必须同时满足两个基本条件：必须对处理因素敏感；反应必须稳定。9 3）实验效应：实验效应内容包括实验

19、指标的选择和观察方法两个部分。指标的选择有以下要求：指标的关联性，选用的指标必须与所研究的题目具有本质性联系，且能确切反映被试因素的效应；指标的客观性，指标数据来源决定它的主、客观性质；指标的灵敏度，通常是由该指标所能正确反映 的最小数量级或水平来确定；测定值的精确性，精确性包含精密度和准确度双重含义。准确度是测定 值与真实值接近的程度；精密度是重复测定值的集中程度；指标的有效性，通常由该指标的敏感性与 特异性来决定的。对于大多数实验而言，在样本量确定的条件下，敏感性与特异性存在反比关系。因此，在选择指标时，宜将两者综合起来考虑。以应用小剂量糖皮质激素替代治疗感染性休克为例，研究中观察并比较了

20、两组感染性休克患者28天病死率和对血管活性药物的依赖性。本研究设计三大要素：糖皮质激素或安慰剂称为处理因素； 感染性休克患者称为受试对象；28天病死率和对血管活性药物的依赖性称为实验效应。（ 三大原则医学科研中，通过专业设计正确而科学地解决三大要素中各环节的复杂问题以后，在进行具体实验以前还必须进行实验设计，如对受试对象如何分组、怎样合理估计各处理组（处理组合）中样本量、如何对非处理因素的控制等方面作进一步的操作和安排。对照、随机与重复是实验设计中的三大原则，这是任何实验都应当高度注意和遵循的。（ 1）对照原则：是实验设计的首要原则。有比较才能鉴别，对照是比较的基础。除了受观察处理因素影响外，

21、其他影响效应指标的一切条件在实验组与对照组中应尽量齐同，要有高度的可比性，才能排除混杂因素的影响，对实验观察的项目作出科学结论。常用的种类有以下几种：空白对照，对照组不施加任何处理因素。这种方法简单易行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异，从而影响实验效应的测定。临床疗效观察一般不宜采用此种对照；安慰剂对照，对照组采用一种无药理作用的安慰剂，药物剂型或处置上不能为受试对象识别。但应注意在临床科研中务必遵循患者利益第一的原则，只有无特效治疗的慢性病，方可使用安慰剂；实验条件对照，对照组不施加处理因素，但施加某种与处理组相同的实验条件。实验条件包括操作技术、被试因素的溶媒或容量等。凡对实验效应

22、产生影响的实验条件，宜采用此法；标准对照，用现有的标准方法或常规方法做对照。在观察评价某种药物或疗法对某病的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重症和有特殊疗法的疾病，均应用已知的有效药物、有效疗法或公认的标准疗法作对照。应当指出，临床疗效判断仅有自身前后对照是不够的，因为许多疾病的发生、发展与时间、季节等因素有关。其次，对于绝大多数疾病而言，历史对照也是次要的，因为随着年代的变迁，许多条件发生了明显变化；但目前认为的“不治之症”的疾病，还可以历史作为潜在对照。（ 2）随机化原则：在实验研究中，不仅要求有对照，还要求各组间除了处理因素外，其他可能产生混杂效应的非处理因素在各组中（对照组和

23、实验组）尽可能保持一致，保持各组的均衡性。贯彻随机化原则是提高组间的均衡性的一个重要手段，也是资料统计分析时，进行统计推断的前提。随机化抽样的目的就是要使总体中每一个研究对象都有同等机会被抽取分配到实验组或对照组。随机抽样又根据医学研究的范围大小、专业类型和研究对象的不同而有所区别。如用流行病学方法研究人群中的流病和非流病题目采用单纯随机、系统、整群与分层抽样。实验研究时，采用完全随机分配或分层随机分配。小动物实验大多数先配对或配伍组，然后“对”内或“伍”内进行随机分配，但大动物多半先分层后在层内随机分配。随机化抽样的基本方法有随机数学表、计算器随机数学法和抽签法等，研究者可视具体情况而定。（

24、 3） 重复的原则：要使统计量（样本指标）代表参数（总体指标），除用随机抽样方法缩小误差外，重复实验是保证实验结果可靠的另一基本方法，这是实验设计的另一基本原则。实验要求有一定的重复次数，其目的是使均数逼真，并稳定标准差，只有这样来自样本的统计量才能代表总体的参数，统计推 断才具有可靠的前提。如著名的ARDSNET研究，采用严格的随机对照方法， 将46ml/kg小潮气量通气策略与常规的 10 12ml/kg的潮气量通气策略进行了比较，最终发现小潮气量通气策略明显降低 ARDS1者的病死率，是治 疗ARDS勺里程碑式的研究。前瞻性的临床研究中，有来自研究者和研究对象的主观偏见，这种偏见可产生于设

25、计阶段，也可产生在收集资料阶段，这种偏倚（bias ）也可影响研究结果的真实性和可靠性，避免这种偏倚的有效方法是盲法。盲法分三种，即单盲、双盲和三盲。单盲：仅研究者知道分组情况，研究对象不知道自己属于哪一组；双盲：研究者和研究对象都不知道每个对象分配到哪一组，需要第三者来安排、控制整个研究三盲：研究者、研究对象和资料收集和分析者均不知道分组情况；开放法：研究者、研究对象都了解分组情况。3四大方案当有了好的选题后，则需要选择实现选题目标的设计方案。根据研究工作开始执行的时间点，相对于原始资料来源所处的时间及特点，科研设计一般分为前瞻性、回顾性、横断面以及描述性四大类设计方案，同时还要选择正确的资

26、料分析和统计学方法以保证科学研究的有效实施与实现。4临床医学科研设计的准备程序第一步是选题，就是想研究或准备解决的问题。某一疾病尚未解决的病因、发病机制、诊断、 治疗、预防等。要注意创新性（基础研究世界第一，应用研究效益第一），科学性和应用性，设计实验方案的既有临床强手，又有科研高手。第二是立题要有明确的目的性。是提高对疾病发生发展规律的认识还是改进诊断、治疗和预防的方法，以提高医疗质量和防治水平。第三是查找医学文献。医学文献按性质可分为：原始文献（一次文献），来源于各种医学杂志，学报及学术会议论文等；文献索引（二次文献） ， 将分散的文献加工、整理、 编排、 形成具有系统性的文献目录，即检索

27、工具，如目录、索引等 （查找和利用方便），通过它可以找出原文的出处；综述、专著、进展、指南、手册等（三次文献）是对 原始文献的系统整理，有选择地加以概述并进行分析综合，条理性强，对问题阐明更为详尽深刻；光 盘记录的书目、刊物索引（四次文献），由计算机进行检索。二、医学研究的伦理原则与赫尔辛基宣言临床科研设计涉及医德与医学伦理学的问题。临床医学研究的目的是为了解除患者的痛苦，增强患者的健康，因此研究方法要符合医德要求，治疗性试验的试验措施或药物，包括对照性治疗措施在内，一定要有科学依据，而且要安全有效。务必要遵照世界医学会制订的关于人体试验的赫尔辛基宣言。赫尔辛基宣言全称世界医学协会赫尔辛基宣言

28、，于1964年在第18届世界医学协会年会上通过，分别在 1975、 1983、 1989、 1996、 2000、和2008年进行了六次修正，另外，2002年和 2004年分别对第29条和30条进行了补充。该宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则，是一份针对以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件。赫尔辛基宣言全文被作为我国药物临床试验质量管理规范的附录，宣言在我国具有法律拘束力。宣言共分三部分32条，强调了医学研究运用于人体时应遵循的基本原则，包括接受测试者需要在清醒下同意；接受测试者需要对实验有概括了解；实验目的是为将来寻求方法；人体测试前须先有实验室或动物试验研究基础；若实验对人体身心有损，需立即停止实验；要先拟好测试失败的补偿措施，才可在合法机关的监督下，再由具备资格者进行实验等，不能为谋取个人名利而把患者当作试验品。对试验结果要实事求是，不隐瞒不利于自己的结果，不能伪造，更不能为了发表论文而