先导化合物优化（LeadOptimization）

1、先导化合物优化（先导化合物优化（Lead Optimization)目标：改善药效、药代、物化性质、安全性方法：1. Dissection & shearing2. Association3. Local manipulation4. Isosterism5. ToplissOHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone1. Dissection & She

2、aring吗啡OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucaineProcaine2. Association拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药（Twin drugs ）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。双分子孪药BDHPNitrendipineNO2HNCOO(CH2)4OOCH3CCOOC2H5CH3H3CC2H5OOCCH3NHNO2NO2NHCOOCH3CH3C2H5OOCH3C协同孪药协同孪药 Benorilate 贝 诺 酯OCOCH3OONHCOCH3Prizid

3、ilol 普 齐 地 洛NNNHNH2OOHHN血管舒张剂肼基哒嗪b-受体阻断剂propranololAspirinParacetamol 扑热息痛双效作用孪药双效作用孪药 HOOOOOCH2CH2CH2OHN(CH2CH2Cl)2Prednimustine 泼尼莫司汀维甲生育醇酯 TocoretinateOCOO抗溃疡，治疗褥疮抗溃疡，治疗褥疮（外用）Prednisolone, Cortisol类似物，消炎Chlorambucil, 化疗药物，治疗CLLRetinoic acid Vitamin E通过间通过间隔基相隔基相连连H2NSO2ClSNNOHONHOOHHspacerdiureti

4、cb b-blockerNNH2H3CCH3HNONH2Huperzine ATacrineCH3NH2N药效结构药效结构的拼合的拼合Tacrine (Cognex ): treat Alzheimers disease.石杉碱甲：acetylcholinesterase inhibitorhuprines3. Local manipulation同系物变换开环关环引入烯键大基团的引入、除去或置换改变基团的电性同系物变换同系物变换(Homology principle) A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alter

5、nation 翻转 inversionCH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉剂活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HOHCO2RRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痉挛PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用OOOO-(CH

6、2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲和性受体的亲和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1Alternation: 氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHN

7、NNInversionOHHOHNOHRR血压升高血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9H2NOON+CH3H3CCH3NOON+H3CCH3CH3Bu-nn-BuCarbachol拟胆碱药拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药抗胆碱药合环和开环合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质 (药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定 Oxeladin喷托维林 Pentoxyverine止咳氧 氟 沙 星 Ofloxacin培 氟 沙 星 PefloxacinNOCOOHFNN

8、H3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强作用增强CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬美曲秦 Phenmetrazine食欲抑制剂Cycloguanil (antimalarial)Proguanil (antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍前药氯胍前药环氯胍环氯胍CH3OHOHHHHCH3CH3CH3OHOHHHHOOHOHCH3CH3estradiolallenestroldiethylstibestrol开环可能降低药理活性引入烯键引入烯键插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A

9、-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH甘素 Dulcin乙氧脲 EthoxyureaC2H5ONHCONH2C2H5ONHCONH2H2NOCH2CH2N(C2H5)2OCH=CHCH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2NNOOCH2CH2CH2CH3保

10、泰松 PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine 苯海拉明HistamineC

11、HOCH2CH2N(CH3)2HNNNH2H1 receptor agonistH1 receptor antagonist乙酰胆碱Propranolol 普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte 莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2a-肾上腺能激动剂拮抗剂(血管扩张药）b-受体阻断药易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位OHOHHOCOOH15PGE215OH3COHHOCOOCH3OxacillinMethicill

12、in,NOCH3OCH3OCH3R =NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林HNOHCH3CH3HNOHCH3HOHOAdrenalineEphedrine稳定基团换以易变基团，使稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用活，减轻副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine 托利卡因Butanilicaine 丁氯卡因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine 利多卡因中枢积蓄致惊中枢积蓄致惊ClSO2NHCNHC3H7OH3CSO2NHCNHC4H9O

13、Chlorpropamide 氯磺丙脲 t1/2=33hTolbutamide 甲磺丁脲 t1/2=5.5h引入极性或离子性基团，可引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布,改变药物的改变药物的作用范围作用范围NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CHN+(CH3)3CH3Promethazine 异丙嗪Thiazinamium 噻丙胺抗过敏支气管扩张Succinylsulfathiazole 琥珀磺胺噻唑Phthalylsulfacetamide 酞磺醋胺CONHSO2NHHOOCSNHOOCCONHSO2NHCOCH3限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的

14、选择性作用 urine bile bileC5H11 - +C4H9 - + +C3H7 + + + C2H5 + + +CH3 + - H + - -R A B(B)(A)IIOCHCOOHCH3NHCOCH3NHCOIRNOIICHCOONaR改变基团的电性改变基团的电性诱导效应(由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力) 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱

15、导效应的推电子性强弱顺序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-共轭效应（分子中存在共轭或p共轭，电子离域化导致的电荷流动） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR4. 生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同

16、，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres， 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体Hydride displacement theory从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相

17、似1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系50 Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体 I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3II: O S Se Te; NH; CH2III: N P As Sb Bi; CHIV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+)V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. C