阿加曲班合成工艺流程设计

1、.合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目： 20t/a 阿加曲班的合成工艺流程设计.目录一、综述 -二、 工作流程说明 -（一）、工艺流程框图-4（二）、物料衡算 -5（三）、设备类型与大小-15（四）、带控制点的工艺流程图-19（五）、工艺优化说明-20（六）、工艺流程与安全操作说明-21（七）、三废排放及防治-26（八）、过程技术与GMP 规范响应性 -三、小结 -233032.一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、 醋酸乙酯和乙醚。 阿加曲班由 R 和 S 构型混合物组成，其比例约为6535。从乙醇结晶，熔点188191。其一水合物：

2、 C23H36N6O5S·H2O。 141396-28-3 。从含水乙醇结晶，熔点 176-180 。 D27+76.1 °(C=1，0.2mol/L 盐酸 )。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂， 它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合， 从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。本组的课程设计题目是： 20t/a 阿加曲班的合成工艺流程设计。 经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班 - 水合物合成路线共涉及五步反应、 各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工

3、业化生产。.二、工作流程说明查阅相工艺路工艺流细化单关资料线选择程框图元操作确定设备类物料衡算、绘确定生产工艺流程、 绘制物料平衡制生产工艺流程示意型与大小图图工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP 规范响应性带控制点的工艺流程图.（一）工艺流程框图.（二）物料衡算2.1 生产周期：工序一二三四五六七八九十十一时间3.5h4.5h2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h1h总时间 78h具体工序时间说明：工序一： N- 硝基 -L- 精氨酸、 25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解， 降温至 -50 ，需 0.5h（包括开工前设备检查） ，将 3

4、- 甲基喹啉 -8- 磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至 2530 ，继续搅拌两小时，将反应体系PH 调为 2.7，合计 2.5h。总时间 3.5h。工序二： 浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。工序三 :残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3 次，计 1h,干燥得中间体 1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h 。总时间 2h。工序四：中间体 1 的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4- 甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至05 ，搅拌反应两小时，合计3h，反

5、应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时 1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，2530 下搅拌至全溶，调PH 至910 ，计时 1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时 2h，加入水，调 PH 为 9，计时 0.5h,总时间 20h。工序五： 将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调 PH 为 5，用四.氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间 3h。工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时 3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气

6、置换， 7080 反应十二小时，合计 14h，总时间 17h。工序七： 将上工序反应液用硅藻土过滤 ,总时间 0.5h。工序八： 滤液减压浓缩，计 2h，残余物中加三氯甲烷，调 PH 为 57 ，计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在4050 下减压浓缩计时2h,总时间 6.5h。工序九： 回流，总时间 1h 。工序十： 搅拌结晶，总时间12.5h。工序十一： 过滤干燥，总时间1h 。2.2 生产过程中各物质的理化性质性N3三（四无三乙三甲质- 硝基- 甲基乙2R,4氢水氯酸氯醇物 -L-精喹啉胺R）呋乙甲乙氧质氨酸-8- 磺-4-喃醇烷酯化酰氯甲基磷

7、-2-哌啶甲酸乙酯熔点257158-1-114.8闪-108.-114.-63.5-841.25-98（）59点：4190.5 °.C沸点371.589.5226.65-678.361.377105.864.5-（）1664.7分子C6H1C10HC6H15C9HC4H8C2H6CHClCH3CPOClCH3O式3N5O8ClNN17NOO3OOC23H4O2SO2H5相对1.6591.4240.70.960.890.791.500.9021.6450.791密度98摩尔219.1241.6101.19171.72.1146.06119.388.11153.332.04质量98592

8、368893（g.mol-1)备注室温闪点外观无闪点密储存在光无色无色密封下保178.5色油状90.5封 于阴照下透明透明保存存液体，保 凉、通遇空液体，的带有强烈存 风的气逐易挥刺激氨臭库房渐被发，对性臭水氧化空气味的溶性微生成敏感，液体溶于剧毒能吸水，溶的光收水于乙气，故分醇、乙需保醚、丙存在酮等多密封数有机的棕溶剂色瓶中。.2.3 物料衡算年目标产量20t生产余量1.3t年工作日320d批产量35kg批投料时差12.5h每批次产量： 35kg，则由实验放大5310 倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为 99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所

9、示：单元操作投料转移物料浓缩冷却结晶干燥抽滤总计损失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4%一：中间体一的制备产率 87.2%，投入精氨酸 315.57/87.2=361.89mol, 质量 84kg ，投入氢氧化钠溶 液723.78L （ 922.81kg ）， 碳 酸 钠57.540kg ， 3- 甲 基 喹 啉 -8- 磺 酰 氯434.268mol(105kg) ，四氢呋喃724L(644.36kg)，甲醇 977L（773.588kg ），纯化水 362*3L。1、反应方程式.2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分N- 硝基 -L- 精84kg2.287%中间

10、体一140kg(315.53.812%氨酸（ 361.89mol7mol)）3-甲基喹啉105kg2.859%3-甲基喹啉17.5kg0.476%-8- 磺酰氯（ 434.268m-8- 磺酰氯ol)氢氧化钠溶723.78L25.124%液（ 922.81kg碳酸钠57.540kg1.567%碳酸钠54.663kg1.487%四氢呋喃724L(644.36k17.533%四氢呋喃641.1382kg17.45%g)甲醇977L21.045%甲醇768.173kg20.909%（ 773.588kg）纯化水三次投入量29.567%水1949.7kg53.0569%362*3L（ 1086kg ）

11、副产物及杂31.5kg0.8576%质损失70.4279kg1.906%总计3673.298kg100%总计3673.298kg100%.二： 由中间体一合成中间体二产 率82.2%， 需 中 间 体 一259.4/82.2%=315.57mol, 质 量315.57*422/0.95=140kg, 需四氢呋喃 1959L（ 1743.51kg）,需三氯氧化磷 78kg,需（2R,4R）-4-甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯，需三乙胺 94.67kg，需饱和食盐水 2367L（3148kg ）分两次投入。1、反应方程式（ 2R,4R） -4- 甲基 -2-哌啶甲酸乙酯2、物料平衡表输入输出名称质量组

12、分名称质量组分中间体一140kg(315.52.656%中间体二178kg(259.43.377%7mol)mol)（2R,4R）-4-67.452kg(391.2796%（ 2R,4R）-4- 13.49kg0.2559%甲基 -2- 哌啶4.46mol)甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯甲酸乙酯四氢呋喃1959L33.068%四氢呋喃1728.67kg32.796%（ 1743.51kg）三氯氧化磷78kg1.48%三氯氧化磷29.529kg0.5597%饱和食盐水2367L59.734%饱和食盐水3138.556kg59.53%（ 3148kg ）.三乙胺94.67kg1.796%副产物及杂11

13、0.632kg2.099%质损失72.761kg1.38%总计5271.632kg100%总计5271.632kg100%三：由中间体二合成中间体三产率 为75.4%， 中 间 体 二 的 物 质 的 量195.6/75.4%=259.4mol ， 质 量259.4*570/0.95=178kg. 需无水乙醇1297L(1024.63kg)，需水 217L(217kg)，乙酸乙酯 434L(348.068kg)，四氢呋喃872L(776.08kg)，饱和氯化钠436L(579.88kg),假设加入氢氧化钠600mol （ 2.4kg）.1、反应方程式氢氧化钠2、物料平衡表输入输出名称质量组分名

14、称质量组分中间体二178kg(259.4mol5.694%中间体三113kg(159.63.61%)mol)无水乙醇1024.63kg(129732.778%副产物及杂质65.646kg2.1%.L)氢氧化钠2.4kg(600mol)0.076%无水乙醇1021.556kg32.68%乙酸乙酯348.068kg(434L11.13%乙酸乙酯347.024kg11.1%)水217kg(217L)6.94%四氢呋喃771.423kg24.664%四氢呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg6.87%饱和氯化579.88kg(436L)18.55%氯化钠溶液576.9806kg

15、18.457%钠溶液氢氧化钠1.36kg0.0435%损失14.2384kg0.455%总计3126.058kg100%总计3126.05100%8kg四：由中间体三合成中间体四，产率49.8%。中间体三物质的量97.4/49.8%=195.6mol，质量 195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇 1485L(1173kg),需三氯甲烷 435L(652.5kg),假设反应釜中冲入400mol （ 0.8kg）氢气。1、反应方程式：氢气2、物料平衡表输入输出名称重量组成名称重量组成.中间体 3113.86kg5.86%中间体 453kg(97.4mol)2.73%（ 195.6

16、mol副产物及61.26kg3.16%）杂质氢气0.8kg(400m0.04%氢气0.4kg （ 200mol ）0.02%ol)三氯甲烷435L(652.533.63%三氯甲烷647.9325kg33.40%kg)无水乙醇1485L60.46%无水乙醇1164.789kg60%（ 1173kg ）损失12.7785kg0.65%总计1940.16kg100%总计1940.16kg100%五：由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为 71%，实际工业产率为70%。则批产量 35kg 阿加曲班原料药中含纯阿加曲班35*99%=34.65kg（68.2mol ）。中间体四物质的量为68.2/70%=

17、97.4mol，质量 97.4*508/95%=53kg。由计算得，需纯化水 2061L。1、反应方程式：2、物料平衡表：.输入输出名称质量组分名称质量组分粗阿加曲班53kg(97.4mol)2.5%精制阿加曲班35kg1.656%纯化水2061kg（2061L） 97.5%水2000kg94.61%杂质18kg2.89%损失61kg2.89%总计2114kg100%总计2114kg100%2.4 物料平衡图.（三）确定设备类型及大小（1）工序一（缩合）加入物料：氢氧化钠723.78L四氢呋喃724LV ' R1 723.78724 1447L有效容积 VR11400L填充系数0.75

18、1400VT1866L10.75选型：一台公称容积2000L 的 K 系列 K2000 不锈钢反应釜 ,具体参数如下；罐内部件名称夹套填料密封机械密封设计压力（ Mpa)0.20.40.6设计温度（）200200200工作温度（）0180高电压实验（ KV)20瓷层厚度（ mm)0.8 2.0耐温差急变性冷冲击 110热冲击 120（）本反应温度在 -50 ,厂家可以根据温度提供定制。.（2）工序二（减压浓缩）上一步反应液1400LV 'R 21450L有效容积 V R21400L填充系数0.75V T 214001866L0.75选型： 1 台实际容积 V=2000L 的 ZN-20

19、00减压浓缩罐 .参数加热夹套蒸发加热冷凝冷却受液耗能真空釜 容压 力能 力面 积面 积面 积槽 容（ kg/度积（L)(Mpa)（ kg/（） （）（） 积（L)h)（ Mpha)ZN-22000<0.093505.514318500403-0.090000（3）工序三（过滤洗涤干燥）选型：洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约1300L，工作量较小可以选用过滤效果较好，功能较多的一体机。具体参数如下。标准过滤内直公称简体滤饼浆叶搅拌设备设备型号面积径容积高度高度提升电机净重总高（）（m（ L)（m（m高度功率（Kg)（mm)m)m)（m（ KWm).m)12001.0120012801000

20、2503507.541473835（4）工序四（缩合 + 水解）缩合加入物料：四氢呋喃（总体积）1959L三乙胺135L饱和食盐水2367LV' R3 4437有效容积4400L填充系数0.75VT 344000.755867L酯水解加入无水乙醇1297L两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应过程中加入氢氧化钠调节pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温控的工程容量为 6000L 的外盘管式不锈钢反应釜，具体参数如下：公称容实际容电热功简体直外盘管内盘管结构类电机功搅拌速.量（ L)量（ L)率（ kw)径传热面传热面型率（ kw)度（mm)积（ m积

21、（ m（ n/mi3）3）n)60006600非电加180010.3238.7闭式150160热（5）工序五（萃取）选型：一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需要快速分离的要求，是常用的液- 液萃取设备，为了适应我们的生产量，具体参数如下；型号塔身规格塔身材质有效高度CQ-Z150-S1500mm不锈钢1500mm/2000mm（6）工序六 (氢化还原高温高压 )无水乙醇（反应釜中加入的最大液1485L体体积）V 'R11485L有效容积 V R11400L填充系数0.61400V T 12333L0.6.选型：一台 WHF

22、系列强磁力驱动搅拌高压釜容积内 径 /盘管传设计压工作温加热方夹套工搅拌转电机功内高热面积力度 式作压力速率 kwMpar/min3000L1300/35 82.5-10-40 夹套蒸0.1-1.0 11/15050+450汽6500r/min（7）工序七选型：硅藻土过滤机其参数如下；根据我们的工作需求 （约 2t），我们选用面积为0.25 ,筒体直径为300mm的过滤机。（8）工序八（静置分层 + 减压浓缩）加入液体总体积520L.V ' R6520LV R6500L填充系数0.75V T6667L由于反应釜中加入三氯甲烷， 所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为1000L的反应釜。

23、具体参数如下公称容实际容内 锅 尺外 锅 尺减速机型电机功率搅拌速度积（ L） 积（ L） 寸(mm)寸 (mm)号kwn/min1000L1215L12001400B35.560-80(9)工序九（回流）加入纯化水体积2061L选型：一台容量为2500L 的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。（10）工序十（结晶）选型：一台容积为2500L 的结晶罐（倒锥型），其相关参数如下规格 L内筒直径夹套直径保湿层电动机动率搅拌转速mmmmmmKW25001400150017007.590-120（ 11）工序十一（过滤干燥）选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机说明：对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方

24、面的原因：1.逐级.逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。2.逐级逆流筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较少，能够符合萃取要求。 3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃取分离，对于分离效果有较高的要求， 而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：重液在重力以及筛板的作用下， 会分散成小液滴， 易于轻液萃取剂与之接触， 大幅度的提高萃取效果。（四）带控制点的工艺流程图.（五）工艺优化说明1、生产甘特图.由甘特图可以看出， 我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这两步中我们都安排了两台反应釜。2、工艺优化在实验室合成中， 工序四和工序

25、六中分别有8h 和 12h 的无水硫酸钠干燥过程，据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了20h 的生产时间，大大缩短的生产周期。我们每隔 12.5h 投一批料，为设备的清洗维修留足了时间采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少， 一方面我们可以选用较小的设备，容易生产操作， 降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验室条件，提高产率和产品质量。 另反应中中有温度的变化， 较小的设备也可以更快的调节温度。我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备， 缩小生产车间面积及降低能耗，我们把在多个步骤合并在一台

26、反应釜里进行，如工序四进行缩合和水解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还原， 符合工业上尽量减少不必要的闲置设备的要求。（六）工艺流程与安全操作说明1.工艺流程说明：（1）中间体一的合成：将84kg N- 硝基 -L- 精氨酸、 723.78L25%氢氧化钠水溶液在混料器中混合，然后加入反应釜中，再将储物罐中的和57.540kg 缚酸剂碳酸钠加入反应釜中， 搅拌使其溶解， 冷冻水通过管道流经反应釜使反应温度维持在 -5 0。反应釜上装有流量控制阀和温度显示装置，通过控制冷冻水的流.速可控制反应体系的温度。将105kg3- 甲基喹啉 -8- 磺酰氯加入混料器使其溶解于 724L 四氢呋喃中， 缓慢滴

27、加入反应釜中， 换热器保持体系温度 -5 0。混合器下端装有流量控制装置以控制混合液的滴加速度。 滴加完毕后，热的水蒸气通过管道流经反应釜使反应温度升温到 25 30，继续搅拌反应两小时，然后将反应物加入减压浓缩罐中。将储物罐中的 1mol/L 稀盐酸加入减压浓缩罐中以调节体系 PH 值为 2.7，在减压浓缩罐中减压浓缩。残余物通入过滤干燥机，并将储物罐中的 977L 甲醇加入过滤干燥机中，再次减压浓缩。将剩余的甲醇和四氢呋喃残余物通过冷凝器冷凝，并通过回收罐回收。过滤，滤饼在洗涤、干燥、过滤一体机 362L 纯化水洗涤 3 次，得到中间体一 140kg。（2）中间体二的合成：将 140kg

28、中间体一和 1243L 四氢呋喃混合加入储物罐中，因加料速度比反应速度快， 故将混合物分成两份分别加入到两个反应釜中，使两个反应釜同时进行反应， 并使冷冻水通过管道流经反应釜以维持反应温度为（ -10 ±5）。将 78kg 三氯氧化磷和 369L 四氢呋喃在混合器中混合后缓慢滴加入两个反应釜中，冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-10 ±5），滴加完毕后，将67.452 kg（2R，4R）-4甲基 -2-哌啶甲酸乙酯和355L四氢呋喃在混合器中混合， 缓慢滴加入两个反应釜中， 用冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-10 ±5）， 30min 滴加完

29、毕后，将 94.67kg 三乙胺滴加入两个反应釜中。滴加完毕后，冷水通过管道流经反应釜以保持体系温度为05，继续搅拌反应2h 后，反应体系在洗涤、干燥、过滤一体机用2367L 饱和食盐水洗涤2 次，再收集、合并有机层，得到中间体二178kg 。残余的四氢呋喃通过回收罐回收。（3）中间体三的合成：将第一批生产出来的中间体2 和 1297L 无水乙醇加.入反应釜。在2530 下搅拌至全溶，滴加氢氧化钠溶液调PH 至 910 ，室温下继续搅拌10h 至反应原料点消失。然后通过调节热蒸汽的进入控制温度4045 ，将反应液进行减压浓缩。加入217L 水，NaOH2.4Kg，调 PH 为 9。加入 434

30、L 乙酸乙酯萃取两次，弃去有机相，并将有机相通入废料存储罐，回收乙酸乙酯。在水相中加入盐酸调节 PH 为 5，再加入 873L 四氢呋喃萃取两次，用436L 饱和氯化钠洗涤两次，将水相导出反应釜到废料存储罐中。将釜中有机相进行减压浓缩。得到中间体3，并将浓缩出来的四氢呋喃通入冷凝器，冷凝后进入废料存储罐进行回收。 在第一批进入反应釜12.5h 后，将下一批生产出的中间体 2 加入到另一反应釜中，并进行和第一批相同的操作。从而提高生产效率。（4） 中间体三的合成：在混料槽中将上一步生产出的中间体三用1173Kg无水乙醇溶解，并加入冰醋酸，钯碳，倒入高温反应釜内。打开氢气阀门，通入氢气，用氢气进行

31、置换。 通过调节热蒸汽的进入控制温度为7080 反应十四小时，然后将反应液通入硅藻土过滤机中过滤，滤液重新通入反应釜中减压浓缩。将浓缩出的无水乙醇等物质通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中。 在残余物中加入 435L 三氯甲烷，并用碳酸氢钠调PH 为 57 ，静置分层，将水相导出反应釜，处理回收。剩余的有机相用2367L 饱和氯化钠溶液洗涤，过滤。通过调节热蒸汽进入量控制温度为4050 ，进行减压浓缩。 得到中间体四， 并将浓缩出来的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中，（5）阿加曲班一水合物的制备：将中间体四加入回流罐中。打开纯化水控制阀，加入 2061kg 纯化水。加热回流 1

32、h 后，将反应液通入冷凝器缓慢冷却至0，结晶 12.5 小时后，再通入过滤机中过滤，得到阿加曲班。.2.安全操作说明：阿加曲班的合成过程中会产生大量的中间产物和杂质，它们和原料、 溶剂等或多或少都会对人体和生产安全造成不良影响。因此，我们必须首先了解它们的安全性和防治措施。（1）碳酸钠为反应过程中的缚酸剂， 合成中间体一时用于促进反应的进行，消耗反应中产生的酸。它具有刺激性和腐蚀性。直接接触可引起皮肤和眼灼伤。生产中吸入其粉尘和烟雾可引起呼吸道刺激和结膜炎，还可有鼻粘膜溃疡、 萎缩及鼻中隔穿孔。 接触本品的作业工人呼吸器官疾病发病率升高。误服可造成消化道灼伤、粘膜糜烂、出血和休克。建议操作人员

33、佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶手套。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。 倒空的容器可能残留有害物。稀释或制备溶液时，应把碱加入水中，避免沸腾和飞溅。（2）四氢呋喃为反应过程中的溶剂、萃取剂，便于物料的反应运输及分离。该物质有毒、具刺激性且极度易燃。高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状。其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。遇高热、明火及强氧化剂易引起燃烧。接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物。其蒸气比空气重， 能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。建议操作人员佩戴过滤

34、式防毒面具(半面罩 )，戴安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。.（3）稀盐酸为调PH 用，接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩 )，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离易燃、可燃物。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱类

35、、胺类、碱金属接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备泄漏应急处理设备。（4）甲醇在第一步被用来溶解残余物，以便过滤残余物，在第三步被用作展开剂。它对中枢神经系统有麻醉作用；对视神经和视网膜有特殊选择作用，引起病变；可致代谢性酸中毒。皮肤出现脱脂、皮炎等。生产时应远离火源，保持容器紧密封闭，穿戴合适的防护服和手套。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩 )，戴化学安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱金属接触

36、。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（5）三氯氧化磷为第一步反应的原料，非常易燃，具剧毒性、强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。车间温度高及相对湿度低时，易发生吸入中毒。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩 )，穿橡胶耐酸碱服， 戴橡胶耐酸碱手套。 避免产生烟雾。 防止烟雾和蒸气释放到工作场所空气中。避免与还原剂、活性金属粉末、 醇类接触。尤其要注意避免与水接触。配备泄漏应急处理设备。（6）无水乙醇为第三步反应溶解中间体二的溶剂，易燃，具刺激性。建议.操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩 )，穿防静电工作服。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。 使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱金属、胺类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（7）三乙胺为第三步反应的缚酸剂，易燃，对呼吸