口服迟释制剂

1、 口服迟释制剂口服迟释制剂Oral delayed- release preparations本节主要内容n概述概述n生物粘附材料生物粘附材料n口服胃内滞留制剂口服胃内滞留制剂n口服小肠迟释制剂口服小肠迟释制剂n口服结肠迟释制剂口服结肠迟释制剂n口服迟释制剂：口服迟释制剂：n系指药物经口服后直接输送到胃肠道某一特定部位，再系指药物经口服后直接输送到胃肠道某一特定部位，再以速释或缓释、控释给药的剂型。以速释或缓释、控释给药的剂型。制备迟释制剂的目的：制备迟释制剂的目的：改善药物在胃肠道吸收，避免在胃肠生理环境下失活；改善药物在胃肠道吸收，避免在胃肠生理环境下失活；治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降

2、低毒副作用；治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低毒副作用；避免缓、控释制剂因受胃肠运动影响而吸收不完全、避免缓、控释制剂因受胃肠运动影响而吸收不完全、个体差异大等。个体差异大等。概 述胃肠道的组成胃肠道是由胃、小肠和大肠胃肠道是由胃、小肠和大肠小肠是由空肠、小肠是由空肠、 回肠、盲肠三部分组成回肠、盲肠三部分组成 大肠是由升结肠、大肠是由升结肠、 横结肠、降结肠三部分组成横结肠、降结肠三部分组成根据胃肠道不同病灶部位与药物的吸收部位，根据胃肠道不同病灶部位与药物的吸收部位，口服定位系统可分为口服定位系统可分为：口服胃滞留制剂、口服胃滞留制剂、口服小肠迟释制剂、口服结肠迟释制剂口服小肠迟释制剂、口

3、服结肠迟释制剂。一、生物粘附材料 按其来源不同可分为： 1.天然粘附材料 2.半合成粘附材料 3.合成粘附材料 三大类三大类 胃肠道粘膜表面的上皮细胞能分泌一种主要含胃肠道粘膜表面的上皮细胞能分泌一种主要含糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差异。糖蛋白的寡聚糖侧链约及其分子量稍有差异。糖蛋白的寡聚糖侧链约为为6363，其余为蛋白内核，分子中有酸性基团，其余为蛋白内核，分子中有酸性基团，在在pH2.6pH2.6的环境中酸性基团发生离解，的环境中酸性基团发生离解，分子中分子中的离子及极性基团的离子及极性基团是电性吸引的粘附作用发生是电性吸

4、引的粘附作用发生的物质基础。的物质基础。粘附粘附机理机理1. 1.天然粘附材料天然粘附材料 常用的有常用的有：多糖类物质果胶、壳聚糖、葡萄糖、多糖类物质果胶、壳聚糖、葡萄糖、海藻酸盐、岩藻糖胺海藻酸盐、岩藻糖胺、硫酸软骨素、植物凝血硫酸软骨素、植物凝血素；明胶、淀粉；植物凝集素等。素；明胶、淀粉；植物凝集素等。 天然粘附材料特点天然粘附材料特点： 生物相容性好、生物相容性好、 毒性低，毒性低， 有些天然材料还具有生物降解性。有些天然材料还具有生物降解性。n因为它们都因为它们都含有起粘附作用的活性基团含有起粘附作用的活性基团，n如羟基、羧基、羰基或氨基等，如羟基、羧基、羰基或氨基等，n可与粘液糖

5、蛋白以可与粘液糖蛋白以氢键氢键结合。结合。天然的多天然的多糖类物质糖类物质具有生物具有生物粘附作用粘附作用？ 常用的有常用的有：纤维素的衍生物以及天然材纤维素的衍生物以及天然材料衍生物，如：羟乙基纤维素料衍生物，如：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)及羧甲基纤维素钠及羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲壳素及衍生物等。甲壳素及衍生物等。 特点特点： 来源广、成本低、具有生物惰性。来源广、成本低、具有生物惰性。2.2.半合成粘附材料半合成粘附材料纤维素衍生物纤维素衍生物和粘液糖蛋白之间存在：和粘液糖蛋白之间存在：氢键、范德华力、疏水键等氢键、范德华力、疏水键等可导致生物粘

6、附可导致生物粘附。纤维素衍纤维素衍生物生物具有具有生物粘附生物粘附作用作用？甲壳素是一种多聚氨基糖，甲壳素是一种多聚氨基糖，分子中的氨基、羟基，分子中的氨基、羟基，与粘液的糖蛋白形成与粘液的糖蛋白形成氢键氢键而粘附。而粘附。甲壳素及甲壳素及衍生物衍生物具具有生物粘有生物粘附作用附作用？ 是以是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸为主干的聚合物。为主干的聚合物。 目前以目前以卡波姆卡波姆应用最广。应用最广。卡波姆卡波姆是丙烯酸与烷基蔗是丙烯酸与烷基蔗糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多种型号，如卡波姆种型号，如卡波姆940、1

7、342、934p等，其中以等，其中以卡卡波姆波姆934934p p毒性最小，应用最广。毒性最小，应用最广。 特点特点： 合成粘附材料成本低，合成粘附材料成本低， 有统一的质量标准。有统一的质量标准。3.3.合成粘附材料合成粘附材料 卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的 羟基、羧基及表面活性作用羟基、羧基及表面活性作用。 由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表面，所以面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用卡波姆宜和其他材料混合使用以以便调节其粘附强度便调节其粘附强度卡波姆卡波姆具有生物具有生物粘附作用粘附作用？二、口服胃滞

8、留制剂是一类能延长药物在是一类能延长药物在胃内滞留时间、增加胃内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、度、减少服药次数、提高临床疗效的新型提高临床疗效的新型制剂。制剂。概概念念胃内滞留型制剂在胃内的胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长停留时间较一般制剂长(通常通常4 h)，通过制剂中聚合物的作用通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用从而提高药物的生物利用度度特特点点n根据药物制剂在根据药物制剂在体内的大小、比重体内的大小、比重及作用机制，将胃及作用机制，

9、将胃内滞留型释药系统内滞留型释药系统分为三种类分为三种类。 胃内胃内漂浮型漂浮型胃内胃内膨胀膨胀型型胃壁胃壁黏附型黏附型分分类类1.胃内漂浮型滞留系统胃内漂浮型滞留系统 n是指根据流体动力学平衡（是指根据流体动力学平衡（HBS）原理原理设计，设计，n口服后可以维持自身密度小于胃内容物口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，密度，n该制剂于胃液中呈漂浮状态。该制剂于胃液中呈漂浮状态。 n口服胃液后，外层凝胶膨胀，口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏在制剂表面形成一层凝胶屏障，障，防止骨架水化速度过快防止骨架水化速度过快，n维持骨架密度小于胃内容物维持骨架密度小于胃内容物密度密度(1

10、.004(1.0041.01)1.01)而漂浮于而漂浮于胃液上，使其胃液上，使其不受胃排空影不受胃排空影响响，成为长时间滞留于胃中，成为长时间滞留于胃中的药物贮库的药物贮库, ,n药物从凝胶骨架中缓慢向胃药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载的药液中迁移，直到所负载的药物释放完全。物释放完全。 HBSHBS型胃漂型胃漂浮制剂的浮制剂的原理原理组成组成n药物、药物、n亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料n（一种或多种）（一种或多种）n附加剂等。附加剂等。n制成的胶囊剂、制成的胶囊剂、n片剂或其他剂型。片剂或其他剂型。亲水凝胶亲水凝胶骨架材料骨架材料HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、

11、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸盐、可溶性或不溶性海藻酸盐、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、黄原胶和琼脂等。黄原胶和琼脂等。附加附加剂剂助漂剂助漂剂即疏水且相对密度即疏水且相对密度较小的单硬脂酸较小的单硬脂酸甘油酯、十六醇、甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，但用硬脂酸等，但用量太大会影响药量太大会影响药物的释放物的释放 发泡剂发泡剂即一些碳酸盐与枸橼酸即一些碳酸盐与枸橼酸联合使用，遇胃酸，联合使用，遇胃酸，产生产生COCO2 2气体，并包被气体，并包被于表面凝胶层，有助于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增于减轻制剂密

12、度，增加漂浮力；加漂浮力； 致孔剂或阻滞剂致孔剂或阻滞剂 :乳糖、乳糖、甘露醇、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸树脂等或丙烯酸树脂等 调节流动性及可压性调节流动性及可压性 :微晶纤维素或微粉硅胶微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量，但应控制加入量，以防影响制剂漂浮以防影响制剂漂浮 理想的理想的HBSHBS型胃内漂浮缓控释给药系型胃内漂浮缓控释给药系统应具有以下特征：统应具有以下特征： n骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障；屏障；n必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；n骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。骨架溶蚀必须

13、缓慢以维持药物贮库作用。 哪些药物适合制备哪些药物适合制备HBSHBS型胃内漂浮缓型胃内漂浮缓控释给药系统？控释给药系统？n因肠道因肠道pH太高而溶解度降低的药物如吠喃苯胺酸；太高而溶解度降低的药物如吠喃苯胺酸；n主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药；主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药；n在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素B2；n主要从胃部吸收的许多酸性药物；主要从胃部吸收的许多酸性药物；n需要控缓释的大多数药物（旨在改善生物利用度）。需要控缓释的大多数药物（旨在改善生物利用度）。n但胃内不稳定或刺激性太大的药物不宜设计成胃内滞但胃内不稳定或刺激性太大的药物

14、不宜设计成胃内滞留型制剂。留型制剂。 影响漂浮性能的因素影响漂浮性能的因素 n材料的选用材料的选用 n制备工艺的影响制备工艺的影响 n干制剂的密度和持浮力干制剂的密度和持浮力 n生理因素的影响生理因素的影响 2 2胃内膨胀型滞留系统胃内膨胀型滞留系统 n胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。而滞留在胃中释药的给药系统。n膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。n直径大于直径大于2 2mmmm的颗粒需要胃研磨至小于的颗粒需要胃研磨至小于2

15、2mmmm时才会被排空。时才会被排空。 为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件：临床使用前应具备如下条件： n系统应尽量不影响胃的蠕动；系统应尽量不影响胃的蠕动； n系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜；系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜； n系统不会因其在胃内滞留时间较长而系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。导致组织损伤。 n为避免组织损伤，系统降解应适当加快。为避免组织损伤，系统降解应适当加快。 n该类给药系统希望把药物结合在该类给药系统希望把药物结合在胃粘膜或上皮胃粘膜或上皮细胞表面细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，达到延长胃内滞留时

16、间的目的 。n基本机制基本机制：聚合物同粘膜通过聚合物同粘膜通过静电吸引或由于静电吸引或由于水化形成氢键而相互结合水化形成氢键而相互结合。实验结果表明。实验结果表明阴离阴离子型聚合物的结合能力高于中性及阳离子型聚子型聚合物的结合能力高于中性及阳离子型聚合物合物。由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，。由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且总处于更新之中），使得这种给药胃粘膜厚且总处于更新之中），使得这种给药系统可行性较小。系统可行性较小。3 3胃壁黏附型滞留系统胃壁黏附型滞留系统n报道较多的黏附性材料有卡波姆、报道较多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同时合用吸收促进剂如等

17、，同时合用吸收促进剂如壳聚糖及其衍生物，可增强其透过细胞壳聚糖及其衍生物，可增强其透过细胞的能力，提高黏附性能。的能力，提高黏附性能。 n为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激，为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激，可制成口服小肠迟释制剂，常称口服肠可制成口服小肠迟释制剂，常称口服肠溶制剂，它在胃的生理环境不释药，而溶制剂，它在胃的生理环境不释药，而按预定要求在小肠完全释放。按预定要求在小肠完全释放。三、口服小肠迟释制剂n口服结肠迟释制剂口服结肠迟释制剂(oral colon delayed-relase preparations)n亦称结肠定位给药系统亦称结肠定位给药系统n(oral colon-

18、specific drugd elivery systems，OCDDS)，n可避免口服药物在消化道上段的被破坏或释放，可避免口服药物在消化道上段的被破坏或释放，而在人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。而在人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。四、口服结肠迟释制剂n结肠部位的特点是：结肠部位的特点是：它比胃与小肠转运时间长它比胃与小肠转运时间长而酶活性较低，可以使药物具有较高的生物利而酶活性较低，可以使药物具有较高的生物利用度，且可延长药物吸收时间，哮喘、高血压用度，且可延长药物吸收时间，哮喘、高血压等有一定意义；结肠释药对治疗结肠局部病变等有一定意义；结肠释药对治疗结肠局部病变（如（如Croh

19、n氏病、溃疡性结肠炎、结肠癌、结氏病、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等）特别有效；而在胃肠道上段肠性寄生虫病等）特别有效；而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，均可制成口服易降解的肽类和蛋白质类药物，均可制成口服结肠迟释制剂使用。结肠迟释制剂使用。按照释药原理，按照释药原理，OCDDS可大致分为四类，可大致分为四类，n时滞释药型给药系统；时滞释药型给药系统；npH依赖型给药系统；依赖型给药系统；n酶解型给药系统；酶解型给药系统；n压力控制型给药系统。压力控制型给药系统。 分类分类 利用口服药物达到结肠的时间利用口服药物达到结肠的时间(5-12(5-12h)h)，即利即利用时滞效应设计

20、，但因在结肠停留的时间受到用时滞效应设计，但因在结肠停留的时间受到食物的影响，最好对食物加以控制；食物的影响，最好对食物加以控制； 或者同时采用或者同时采用pHpH敏感材料或对结肠有粘附性的敏感材料或对结肠有粘附性的材料，才能取得较好效果。材料，才能取得较好效果。时滞释时滞释药型药型 通常消化道中胃的通常消化道中胃的pHpH为为0.90.91.51.5，小肠为，小肠为6.06.06.86.8，结肠为，结肠为6.56.57.57.5。利用在高。利用在高pHpH环境下才溶环境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在较低较低pHpH环境的胃、小肠部位不释

21、放，从而实现环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位给药。结肠定位给药。 单凭单凭pHpH敏感来设计不太可靠，通常可以与时滞敏感来设计不太可靠，通常可以与时滞型结合，以便提高结肠释药的效果。型结合，以便提高结肠释药的效果。pH依依赖型赖型 利用某些只能在结肠部位特有的微生物产利用某些只能在结肠部位特有的微生物产生的生的酶酶的作用下降解的聚合物，而实现结的作用下降解的聚合物，而实现结肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定位释药系统。位释药系统。 酶解型酶解型作用机制作用机制n结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%20

22、%30%30%，某些细菌可产生，某些细菌可产生- -葡萄苷酸酶、葡萄苷酸酶、- -葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、还原酶、- -脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。n许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和物和- -环糊精、环糊精、- -环糊精、环糊精、 - -环糊精等在结环糊精等在结肠被这些酶所降解。肠被这些酶所降解。n这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。相应酶的缺乏不能被降解。n偶氮聚合物偶氮聚合物：是一种含有氮氮双键类材：是一种含有氮氮双键类材料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解，是结肠下氮氮双键断裂，聚合物降解，是结肠靶向给药系统的适宜材料。靶向给药系统的适宜材料。 n多糖类多糖类：如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、：如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、直链淀粉和果胶等。直链淀粉和果胶等。酶解型结肠定位给药系统酶解型结肠定位给药系统常用的材料常用的材料