治疗肿瘤的抗体药物1课件

1、治疗肿瘤的抗体药物1抗体工程与抗体工程药物 治疗肿瘤的抗体药物治疗肿瘤的抗体药物 治疗肿瘤的抗体药物1主要内容主要内容l抗体药物的概念抗体药物的概念l治疗肿瘤抗体药物发展历史治疗肿瘤抗体药物发展历史l恶性肿瘤恶性肿瘤l抗体药物治疗恶性肿瘤抗体药物治疗恶性肿瘤l靶向治疗类抗体药物靶向治疗类抗体药物l封闭类抗体药物封闭类抗体药物l效应子杀伤类抗体药物效应子杀伤类抗体药物l抗血管类抗体药物抗血管类抗体药物l发展趋势和存在问题发展趋势和存在问题治疗肿瘤的抗体药物1什么是抗体药物什么是抗体药物l抗体抗体是指机体在抗原性物质刺激下所产生的一种免疫球蛋是指机体在抗原性物质刺激下所产生的一种免疫球蛋白，能与细

2、菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、白，能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病的作用。治疗疾病的作用。l抗体药物的特点抗体药物的特点l特异性特异性：抗体跟抗原表位的结合，是高度特异性的，一种：抗体跟抗原表位的结合，是高度特异性的，一种抗体只能与相对应的另一种抗原结合。所以，抗体药物是抗体只能与相对应的另一种抗原结合。所以，抗体药物是一种靶向药物，对靶点抗原具有高度特异性，这使抗体药一种靶向药物，对靶点抗原具有高度特异性，这使抗体药物在治疗上非常有优势，可以高度专一性的治疗某种疾病。物在治疗上非常有优势，可以高度专一性的治疗某种疾病。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要

3、表现为抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布和具有更加强结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布和具有更加强的疗效。的疗效。 治疗肿瘤的抗体药物1l多样性多样性：抗体药物的多样性主要表现在：抗体药物的多样性主要表现在靶抗原的多样性、抗靶抗原的多样性、抗体结构的多样性和作用机制的多样性体结构的多样性和作用机制的多样性等方面。可以用一个抗等方面。可以用一个抗体抑制一个靶点，也可以制造一个抗体来促进靶点的功能，体抑制一个靶点，也可以制造一个抗体来促进靶点的功能，还可以想办法改造这个抗体，如在抗体上加一个弹头，办法还可以想办法改造这个抗体，如在抗体

4、上加一个弹头，办法很多。很多。l定靶制备定靶制备：抗体药物的优点是可以：抗体药物的优点是可以定靶制备定靶制备，一旦找到一个，一旦找到一个靶点，可针对这个特定的靶分子，定向制备相应的抗体，也靶点，可针对这个特定的靶分子，定向制备相应的抗体，也可根据需要选择相应的可根据需要选择相应的“效应分子效应分子”，制备相应的免疫偶联，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白，这些免疫偶联物或融合蛋白就是我们所需要物或融合蛋白，这些免疫偶联物或融合蛋白就是我们所需要的有不同的治疗作用的抗体药物。的有不同的治疗作用的抗体药物。治疗肿瘤的抗体药物1l抗体药物的研发抗体药物的研发 抗体药物的研究与开发的技术流程包括：靶分子的

5、挑选、抗体药物的研究与开发的技术流程包括：靶分子的挑选、抗体人源化、人抗体制备、抗体基因克隆、抗体库构建、抗体人源化、人抗体制备、抗体基因克隆、抗体库构建、抗体筛选、抗原表位预测、建模分析、动物模型、人体抗体筛选、抗原表位预测、建模分析、动物模型、人体试验、抗体表达载体构建、细胞培养，等等。试验、抗体表达载体构建、细胞培养，等等。 当今世界，抗体药物是生物医药的研发热点，当今世界，抗体药物是生物医药的研发热点，单克隆抗体单克隆抗体药物药物引发了生物技术药物开发革新浪潮，在全球生物技引发了生物技术药物开发革新浪潮，在全球生物技术药品的市场份额中稳居第二，并有超过重组蛋白药物术药品的市场份额中稳居

6、第二，并有超过重组蛋白药物的趋势。近年来已的趋势。近年来已20种单克隆抗体药物被美国种单克隆抗体药物被美国FDA批准批准上市，其中有上市，其中有9种已被欧盟批准，并有数十种抗体药物进种已被欧盟批准，并有数十种抗体药物进入入期或期或期临床试验。期临床试验。 治疗肿瘤的抗体药物1l 抗体药物的应用抗体药物的应用l抗体药物主要应用在临床治疗上，尤其是抗体药物主要应用在临床治疗上，尤其是肿瘤疾病肿瘤疾病的临的临床治疗。很多抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用床治疗。很多抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用来做很多肿瘤的临床治疗。目前已经开发的大部分抗体来做很多肿瘤的临床治疗。目前已经开发的大部分抗体药

7、物基本都是肿瘤治疗药物。此外，除用于肿瘤的治疗药物基本都是肿瘤治疗药物。此外，除用于肿瘤的治疗外，抗体可用于治疗多种疾病，比如自身免疫性疾病、外，抗体可用于治疗多种疾病，比如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。 治疗肿瘤的抗体药物1l抗体药物分类抗体药物分类l目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种几种用途用途：器官移植排斥反应的逆转；肿瘤免疫诊断；肿：器官移植排斥反应的逆转；肿瘤免疫诊断；肿瘤免疫显像；肿瘤导向治疗；哮喘、牛皮癣、类风湿性关瘤免疫显像；肿瘤导向治疗；哮喘

8、、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；他自身免疫性疾病；抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。 治疗肿瘤的抗体药物1治疗肿瘤抗体药物的历史治疗肿瘤抗体药物的历史 l1.11.1抗体药物的诞生与发展抗体药物的诞生与发展l100100多年历史多年历史l18901890年，年，BehingBehing等人已经开始采

9、用抗毒血清治疗毒素中毒，这些抗等人已经开始采用抗毒血清治疗毒素中毒，这些抗毒血清的活性药物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗体，它们可毒血清的活性药物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗体，它们可以说是最早的抗体药物。以说是最早的抗体药物。l20012001年，年，FDAFDA批准抗地高辛多克隆抗体治疗地高辛中毒，可见多克批准抗地高辛多克隆抗体治疗地高辛中毒，可见多克隆抗体药物在治疗各种急性中毒中依然发挥着重要的作用。隆抗体药物在治疗各种急性中毒中依然发挥着重要的作用。l但，多克隆抗体药物因其异质性和异源性，其药效学、药理学效应、但，多克隆抗体药物因其异质性和异源性，其药效学、药理学效应、体内非特异

10、分布及毒副作用无法有效控制，因而在其他非急性疾病，体内非特异分布及毒副作用无法有效控制，因而在其他非急性疾病，例如恶性肿瘤、风湿病等的治疗中均难以发挥作用。例如恶性肿瘤、风湿病等的治疗中均难以发挥作用。治疗肿瘤的抗体药物1l单克隆抗体药物单克隆抗体药物的出现为抗体药物的发展起了关键性的推动作用。的出现为抗体药物的发展起了关键性的推动作用。lKohlerKohler和和MilsteinMilstein于于19751975年创立的杂交瘤技术，第一次获得了抗单一年创立的杂交瘤技术，第一次获得了抗单一抗原的单克隆抗体。抗原的单克隆抗体。单克隆抗体专一识别并与特异位点结合单克隆抗体专一识别并与特异位点结

11、合的特性使的特性使之可以在有效地发挥药效的同时减少毒副作用。之可以在有效地发挥药效的同时减少毒副作用。l19821982年，年，Philip KarrPhilip Karr的淋巴瘤患者对专门为其特制的鼠抗独特型单克的淋巴瘤患者对专门为其特制的鼠抗独特型单克隆的治疗表现为完全缓解，几乎治愈。隆的治疗表现为完全缓解，几乎治愈。l缺点：缺点：可引起人体产一人抗鼠抗体可引起人体产一人抗鼠抗体(HAMA)(HAMA)，无法在人体内反复应用，无法在人体内反复应用; ;到达肿瘤的药物较少，对肿瘤细胞的杀伤力有限，不能发挥明显的杀伤肿到达肿瘤的药物较少，对肿瘤细胞的杀伤力有限，不能发挥明显的杀伤肿瘤的作用瘤的

12、作用; ;靶向性差与毒副作用强靶向性差与毒副作用强; ;成本高。成本高。治疗肿瘤的抗体药物1l2020世纪世纪8080年代，导向治疗肿瘤的策略应运而生，年代，导向治疗肿瘤的策略应运而生，“生物导弹生物导弹”的思路的思路掀起了抗体药物的热潮。掀起了抗体药物的热潮。l19841984年，利用年，利用DNADNA重组技术，将鼠单克隆抗体的可变区与人抗体恒定区重组技术，将鼠单克隆抗体的可变区与人抗体恒定区嵌合拼接，发明了更接近人抗体的嵌合抗体。嵌合拼接，发明了更接近人抗体的嵌合抗体。l19861986年，进一步将鼠单克隆抗体可变区中的多数序列及恒定区序列均年，进一步将鼠单克隆抗体可变区中的多数序列及恒

13、定区序列均替换为人抗体的序列，创立了改形人源化抗体技术，理论上使得被改替换为人抗体的序列，创立了改形人源化抗体技术，理论上使得被改造的工程抗体比嵌合抗体更接近于人抗体。造的工程抗体比嵌合抗体更接近于人抗体。l2020世纪世纪8080年代，随着抗体库技术、嵌合小鼠技术、转基因小鼠技术的年代，随着抗体库技术、嵌合小鼠技术、转基因小鼠技术的出现，又发展了全人体抗体。出现，又发展了全人体抗体。l嵌合抗体、改形抗体、全人抗体技术的建立，基本解决了抗体药物的嵌合抗体、改形抗体、全人抗体技术的建立，基本解决了抗体药物的异源性问题。异源性问题。l成本：成本：2020世纪世纪9090年代，控制在年代，控制在2$

14、/mg2$/mg以下以下. .治疗肿瘤的抗体药物1l1.2治疗肿瘤抗体药物的兴起治疗肿瘤抗体药物的兴起l近近20年年l特点：不局限于靶向治疗，生长因子的中和封闭抗体、受体信号传导特点：不局限于靶向治疗，生长因子的中和封闭抗体、受体信号传导阻断抗体、抗血管抗体等多种抗体出现阻断抗体、抗血管抗体等多种抗体出现l1997年，年，FDA批准的第一个治疗肿瘤的抗体药物上市：抗批准的第一个治疗肿瘤的抗体药物上市：抗CD20嵌合抗嵌合抗体体 rituximab，用于治疗，用于治疗B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤l相对于其他的肿瘤治疗手段，抗体药物具有：选择性强，毒副作用小，相对于其他的肿瘤治疗手段，抗体药物具有：选择

15、性强，毒副作用小，药理机制明确药理机制明确 、药效明确，安全性好的优势。、药效明确，安全性好的优势。l目前目前FDA已经批准上市已经批准上市11种抗体药物中有种抗体药物中有5种工程抗体药物用于治疗肿种工程抗体药物用于治疗肿瘤，疗效良好。临床试验阶段的抗体药物达瘤，疗效良好。临床试验阶段的抗体药物达90种之多，处在临床前的种之多，处在临床前的有近有近80种，占所有生物制品药品的种，占所有生物制品药品的25%。l抗体治疗已经继手术、化疗、放疗、激素治疗后成为第五大肿瘤临床抗体治疗已经继手术、化疗、放疗、激素治疗后成为第五大肿瘤临床治疗手段。治疗手段。治疗肿瘤的抗体药物120012004年抗体药物销

16、售金额变化图年抗体药物销售金额变化图 治疗肿瘤的抗体药物1近几年抗体药物销售金额季度变化图近几年抗体药物销售金额季度变化图 治疗肿瘤的抗体药物120052005年前三季度抗体药物年前三季度抗体药物销售金额份额图销售金额份额图 2005年前三季度抗体药年前三季度抗体药物销售数量份额图物销售数量份额图 治疗肿瘤的抗体药物1l截至截至2004年底年，美国年底年，美国FDA已经批准了近已经批准了近20种抗体药物，同时还有种抗体药物，同时还有120多种抗体药物处于临床开发阶段，多种抗体药物处于临床开发阶段，500多种处于临床前开发阶段。多种处于临床前开发阶段。 全全球抗体药物的销售额增长迅猛，球抗体药物

17、的销售额增长迅猛，1999年全球抗体药的销售额仅年全球抗体药的销售额仅12亿美亿美元，元，2004年飙升到年飙升到105亿美元，约占全球药物市场份额的亿美元，约占全球药物市场份额的2。在从嵌。在从嵌合体、人源化到完全人源化抗体等一系列技术发展的推动下，预计合体、人源化到完全人源化抗体等一系列技术发展的推动下，预计2010年全球抗体药物年销售额可达到年全球抗体药物年销售额可达到300亿美元。可以说，抗体药物已亿美元。可以说，抗体药物已成为生物技术药物中最重要的大类之一。成为生物技术药物中最重要的大类之一。 l总体看来，抗体药物市场的开发将主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗体，总体看来，抗体药物市场的开

18、发将主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗体，而转向人源化，尤其是而转向人源化，尤其是完全人源化技术完全人源化技术；2007年有望出现完全人源化年有望出现完全人源化产品的上市热潮；到产品的上市热潮；到2010年为止，在可能上市的年为止，在可能上市的20个产品中，预计有个产品中，预计有12个产品会在个产品会在2007年年2010年期间上市。年期间上市。 治疗肿瘤的抗体药物1l有专业机构预测，有专业机构预测，抗肿瘤产品抗肿瘤产品仍将在单克隆抗体这一市场中占主仍将在单克隆抗体这一市场中占主导地位。导地位。l抗关节炎药、免疫系统疾病和炎症性疾病治疗药也将出现强劲增抗关节炎药、免疫系统疾病和炎症性疾病治疗药也将出

19、现强劲增长，到长，到2010年有望在这一市场中占据年有望在这一市场中占据40.1的份额。的份额。l罗氏和基因技术两家公司以合计罗氏和基因技术两家公司以合计44.9的份额在的份额在2004年的单克隆年的单克隆抗体市场中占优势地位，但抗体市场中占优势地位，但2010年上述两家公司在此市场中所占年上述两家公司在此市场中所占的比例将有可能下滑至的比例将有可能下滑至35.7。有统计数字显示，。有统计数字显示，2004年只有年只有17家公司在直销单克隆抗体药，但随着新产品和新公司的涌入，家公司在直销单克隆抗体药，但随着新产品和新公司的涌入，2010年的这一数字有望增长年的这一数字有望增长1倍以上，达到倍以

20、上，达到36家。家。 治疗肿瘤的抗体药物1恶性肿瘤的发生发展与治疗恶性肿瘤的发生发展与治疗治疗肿瘤的抗体药物1 癌症是癌症是100100多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，它会不断地多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，它会不断地分裂，不受身体控制，最后形成癌症。恶性肿瘤就是我们所说的癌症。分裂，不受身体控制，最后形成癌症。恶性肿瘤就是我们所说的癌症。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统瘤中穿出，进入血液或淋巴系统. . l临床定义肿瘤的基本特征是其临床定义肿瘤的基

21、本特征是其细胞对于生长、分化的调控机制发生改变，细胞对于生长、分化的调控机制发生改变，其结果导致细胞生长迅速、挤压或侵犯临近正常组织其结果导致细胞生长迅速、挤压或侵犯临近正常组织。l恶性肿瘤的鉴别则进一步需要具有以下特征：失控的，侵袭性的，进行恶性肿瘤的鉴别则进一步需要具有以下特征：失控的，侵袭性的，进行性的生长性的生长 。l恶性肿瘤细胞竞争性地夺取正常组织的养分，但同时不行使正常组织的恶性肿瘤细胞竞争性地夺取正常组织的养分，但同时不行使正常组织的功能，最终导致人体因组织、器官或系统功能衰竭而死亡。功能，最终导致人体因组织、器官或系统功能衰竭而死亡。l恶性肿瘤最大的威胁来自于侵袭临近组织或发生

22、转移，对于未发生侵袭恶性肿瘤最大的威胁来自于侵袭临近组织或发生转移，对于未发生侵袭或转移的早期肿瘤，外科手术切除的或转移的早期肿瘤，外科手术切除的5 5年生存率可达年生存率可达80%80%以上，具有良好以上，具有良好的治疗效果。的治疗效果。 一、恶性肿瘤的特点一、恶性肿瘤的特点治疗肿瘤的抗体药物1l实体瘤和血液系统恶性肿瘤实体瘤和血液系统恶性肿瘤l实体瘤目前有实体瘤目前有100余中，人体全身除了毛发指甲、牙齿、眼部的某余中，人体全身除了毛发指甲、牙齿、眼部的某些部位外，几乎都可以发生肿瘤。些部位外，几乎都可以发生肿瘤。l血液系统的肿瘤一般分为白血病和淋巴瘤两类。血液系统的肿瘤一般分为白血病和淋

23、巴瘤两类。l恶性肿瘤的发病率高，死亡率高，目前已成为全球第二死亡原因。恶性肿瘤的发病率高，死亡率高，目前已成为全球第二死亡原因。l癌症主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳癌症主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病 、皮肤癌、淋、皮肤癌、淋巴癌巴癌 、前列腺癌、胆囊癌、肾癌、骨癌、膀胱癌等。、前列腺癌、胆囊癌、肾癌、骨癌、膀胱癌等。 二、恶性肿瘤的分类二、恶性肿瘤的分类治疗肿瘤的抗体药物1l多因素、多基因、多环节的过程，可分为起始阶段和进展阶段多因素、多基因、多环节的过程，可

24、分为起始阶段和进展阶段。l起始阶段起始阶段：正常机体受到某些致癌因素的影响而发生：正常机体受到某些致癌因素的影响而发生DNADNA水平的突变时，水平的突变时，正常机体可以通过两种途径来进行调控：正常机体可以通过两种途径来进行调控：一种是诱导突变的细胞调亡一种是诱导突变的细胞调亡，另一种是细胞启动另一种是细胞启动DNADNA修复机制修复机制，修复由，修复由DNADNA损伤造成的突变。但如果以损伤造成的突变。但如果以上两种机制出现问题，或是机体持续暴露于致癌因素之下，则较容易上两种机制出现问题，或是机体持续暴露于致癌因素之下，则较容易引起细胞单个等位基因的不可逆突变，很可能在致癌因素的影响下发生引

25、起细胞单个等位基因的不可逆突变，很可能在致癌因素的影响下发生两个等位基因的不可逆突变，彻底转化为非正常癌前细胞，开始生长、两个等位基因的不可逆突变，彻底转化为非正常癌前细胞，开始生长、分裂。这就是就是恶性肿瘤的起始阶段。分裂。这就是就是恶性肿瘤的起始阶段。l进展阶段进展阶段：漫长的进展过程，期间会历经更多癌基因、抑癌基因的突变：漫长的进展过程，期间会历经更多癌基因、抑癌基因的突变才能最终癌变，在此过程，癌前细胞和癌细胞都可以以某些机制来逃避才能最终癌变，在此过程，癌前细胞和癌细胞都可以以某些机制来逃避机体免疫系统的监视，最终发展成为恶性肿瘤。机体免疫系统的监视，最终发展成为恶性肿瘤。三、恶性肿

26、瘤的发生三、恶性肿瘤的发生治疗肿瘤的抗体药物1四、恶性肿瘤的发展、转移四、恶性肿瘤的发展、转移l浸润与转移浸润与转移是恶性肿瘤的重要特征是恶性肿瘤的重要特征! !l局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未明了，但是一个由一系列局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未明了，但是一个由一系列步骤组成的复杂过程。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形步骤组成的复杂过程。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成对此都起着重要的作用。成对此都起着重要的作用。l正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子（正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子（CAMsCAMs）如上皮粘连素将其彼此）如上皮粘连素将其彼此胶着在

27、一起，不能单独分离。若将编码上皮粘连素胶着在一起，不能单独分离。若将编码上皮粘连素DNADNA插入到瘤细胞基插入到瘤细胞基因组中，则可使其丧失转移和浸润能力因组中，则可使其丧失转移和浸润能力 瘤细胞彼此分散才能侵入细胞瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质外基质(extracellular matrix,ECM)(extracellular matrix,ECM)。细胞外基质在机体内分隔上皮组。细胞外基质在机体内分隔上皮组织和结缔组织，包括基底膜和间质性结缔组织，主要是由胶原、糖蛋白织和结缔组织，包括基底膜和间质性结缔组织，主要是由胶原、糖蛋白和蛋白多糖组成。正常上皮细胞与基质的结合是通过存在于上皮

28、细胞膜和蛋白多糖组成。正常上皮细胞与基质的结合是通过存在于上皮细胞膜表面的整合素（表面的整合素（integrinintegrin）的粘附分子与存在于基质中的其配体的结合）的粘附分子与存在于基质中的其配体的结合来实现的。来实现的。治疗肿瘤的抗体药物1l癌细胞的癌细胞的ECMECM主要成分主要成分基底膜的侵袭是一主动过程，可分为四个步骤：基底膜的侵袭是一主动过程，可分为四个步骤：肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少（肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少（detachment)detachment)：局部发生浸润时，第一：局部发生浸润时，第一步是由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少，而癌细胞与步是由细胞

29、粘附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少，而癌细胞与基质的附着力增加。基质的附着力增加。 癌细胞附着于基底膜：正常上皮细胞具有的一种整合素癌细胞附着于基底膜：正常上皮细胞具有的一种整合素层粘连蛋白层粘连蛋白（LNLN）的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的）的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的LNLN分子结合而使上分子结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的皮细胞附着。而癌细胞则有更多的LNLN受体，分布于癌细胞的整个表面，使受体，分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与LNL

30、N的的结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的5050倍，这类病人发生淋巴结转移的倍，这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于机会大大高于LNLN受体较少的乳腺癌病人。纤维粘连蛋白（受体较少的乳腺癌病人。纤维粘连蛋白（FNFN）也是基底膜）也是基底膜的成分，可与上皮细胞表面的一种整合素的成分，可与上皮细胞表面的一种整合素FNFN受体结合而使细胞附着于受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞基底膜。癌细胞FNFN受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与LNLN类似的关系；类似的关系；除此之外癌细胞还可以表达多种整合素作为细胞外基质的受体，如胶原

31、和除此之外癌细胞还可以表达多种整合素作为细胞外基质的受体，如胶原和vicronectinvicronectin的受体。的受体。治疗肿瘤的抗体药物1l细胞外基质的降解（细胞外基质的降解（degradationdegradation）；在癌细胞与基底膜紧密接触）；在癌细胞与基底膜紧密接触4 48 8小时后，小时后，ECMECM的成分，如的成分，如LNLN、FNFN、蛋白多糖和胶原纤维（、蛋白多糖和胶原纤维（型）可被型）可被癌细癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括（包括型胶原酶、尿激酶型胞浆素原活化物、型胶原酶、尿激酶型胞浆素原活化物、组织蛋白酶组织蛋白酶D D等）等）溶解，使基底

32、膜产生局部的缺损溶解，使基底膜产生局部的缺损。癌细胞也可。癌细胞也可诱导宿主诱导宿主细胞（如纤维母细胞）产生蛋白酶，使细胞（如纤维母细胞）产生蛋白酶，使ECMECM溶解溶解。型胶原酶是一种金属型胶原酶是一种金属蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的型胶原纤维，已有报告指出在乳腺型胶原纤维，已有报告指出在乳腺癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现型胶原酶的抑制剂型胶原酶的抑制剂可以大大减少转移的发生；可以大大减少转移的发生； l癌细胞的移出（癌细胞的移出（migrationmigration）；癌细胞通过被溶解的基底

33、膜缺损处游出）；癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞激肽，如自是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞激肽，如自分泌移动因子（分泌移动因子（autocrine motility factorautocrine motility factor），如肝细胞生长因子和胸），如肝细胞生长因子和胸腺素腺素15(thymosin 15)15(thymosin 15)可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、蛋可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、蛋白多糖）的降解产物和某些生长因子（如胰岛素样生长因子白多糖）的降解产物和某些生长因子（如胰岛素样生

34、长因子和和）对癌）对癌细胞有化学趋向性，还可以促进血管形成和肿瘤生长。癌细胞穿过基底膜细胞有化学趋向性，还可以促进血管形成和肿瘤生长。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。管壁时，可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。治疗肿瘤的抗体药物1l血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一，血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一，因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的免疫细胞（因单个癌细胞进入血管后绝大多数为

35、机体的免疫细胞（NKNK）消灭。但）消灭。但被血小板凝集成团的癌细胞形成的被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓瘤栓则不易被消灭，并可与形成栓则不易被消灭，并可与形成栓塞处的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，塞处的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶形成新的转移灶。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。新近发现一种称为克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。新近发现一种称为CD44CD44的粘附的粘附分子可能与血行播散有关。在正常的分子可能与血行播散有关。在正常的T

36、T细胞表面的细胞表面的CD44CD44分子可以通过识分子可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织。而在结别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织。而在结肠癌肠癌CD44CD44的变异型（如的变异型（如V6)V6)的高表达提示高转移。的高表达提示高转移。治疗肿瘤的抗体药物1l转移的发生不是随机的。早在转移的发生不是随机的。早在18891889年年PagetPaget在对在对700700多侧乳腺癌的转移进多侧乳腺癌的转移进行分析后，就发现有明显的行分析后，就发现有明显的器官倾向性器官倾向性，并提出有名的，并提出有名的“种子和土壤种子和土壤”学说。学说。血行转移的位

37、置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如，如肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子），或者由于靶面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子），或者由于靶器官

38、能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子器官能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子和和）。此外，转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器）。此外，转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然血液循环丰富但转移官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然血液循环丰富但转移癌少见，可能是因为脾是免疫器官；横纹肌转移瘤很少，可能是因为肌癌少见，可能是因为脾是免疫器官；横纹肌转移瘤很少，可能是因为肌肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利

39、于肿瘤生长。治疗肿瘤的抗体药物1l肿瘤转移的分子遗传学：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现肿瘤转移的分子遗传学：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现一种肿瘤抑制基因一种肿瘤抑制基因nm23nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系。在小鼠模型中，存在有意义的关系。在小鼠模型中，nm23nm23的表达高者具有低转移性；的表达高者具有低转移性；nm23nm23表达低表达低1010倍者伴有高转移。人类的倍者伴有高转移。人类的nm23nm23基因定位于第基因定位于第1717位号染色位号染色体。在侵袭性强的肿瘤中体。在侵袭性强的肿瘤中nm23n

40、m23基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发现，淋巴结转移少于三个者，现，淋巴结转移少于三个者，nm23nm23蛋白表达水平高；而有广泛转移者蛋白表达水平高；而有广泛转移者nm23nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23nm23蛋白作为标记物来预测转蛋白作为标记物来预测转移并且在治疗上用于抑制转移，将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题移并且在治疗上用于抑制转移，将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题正在积极研究中。正在积极研究中。 治疗肿瘤的抗体药物1具有具有转移潜能转移潜能的癌细胞具有以下特征：的癌细胞具有以下特征：l1 1）可以逃避血

41、液循环中免疫系统的监视；）可以逃避血液循环中免疫系统的监视；l2 2）表面高表达某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；）表面高表达某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；l3 3）其分泌的各种肿瘤血管形成相关因子和蛋白的能力强，）其分泌的各种肿瘤血管形成相关因子和蛋白的能力强，这样才可能穿出血管定居并最终生长成为转移病灶。这样才可能穿出血管定居并最终生长成为转移病灶。治疗肿瘤的抗体药物1五、恶性肿瘤细胞五、恶性肿瘤细胞l相关标志物相关标志物l染色体水平特异标志物的改变：基因的缺失、扩增、易位以及某些脆性位染色体水平特异标志物的改变：基因的缺失、扩增、易位以及某些脆性位点的出现。点的出现。l突变或

42、异常表达的基因：癌基因、抑癌基因和突变或异常表达的基因：癌基因、抑癌基因和DNADNA修复基因修复基因l激素：导致激素的异常分泌。激素：导致激素的异常分泌。l胚胎抗原、癌症睾丸抗原、分化抗原、病毒抗原、肿瘤相关自身抗原胚胎抗原、癌症睾丸抗原、分化抗原、病毒抗原、肿瘤相关自身抗原l相关基因的改变相关基因的改变l癌基因：如癌基因：如rasras，mycmyc基因基因l抑癌基因，如抑癌基因，如p53p53lDNADNA修复基因修复基因治疗肿瘤的抗体药物1l细胞的周期、生长及分化细胞的周期、生长及分化l正常细胞的细胞周期包括正常细胞的细胞周期包括G0G0期、期、G1G1期、期、S S期、期、G2G2期

43、、期、M M期，通常分化的期，通常分化的正常细胞会进入正常细胞会进入G0G0期，处于长期不分裂的状态，并在此期间行使其正期，处于长期不分裂的状态，并在此期间行使其正常生理功能。同时，正常细胞周期中存在数个关卡常生理功能。同时，正常细胞周期中存在数个关卡(check point)(check point)，一，一旦发现突变及其他错误，会诱导细胞进入凋亡的程序。而癌细胞由于旦发现突变及其他错误，会诱导细胞进入凋亡的程序。而癌细胞由于基因水平的许多改变，除了肿瘤的休眠外，不再进入基因水平的许多改变，除了肿瘤的休眠外，不再进入G0G0期。如抑癌基期。如抑癌基因的失活，肿瘤细胞可以越过检查点继续生长、分

44、裂。因的失活，肿瘤细胞可以越过检查点继续生长、分裂。l恶性肿瘤细胞还具有恶性肿瘤细胞还具有自主性生长自主性生长的特点，这种特点来自于肿瘤细胞一的特点，这种特点来自于肿瘤细胞一般像正常细胞那样，必须依赖于外来的生长因子才能生长。癌细胞可般像正常细胞那样，必须依赖于外来的生长因子才能生长。癌细胞可以通过以通过两种途径两种途径自主性生长，一种是自我分泌生长因子并高表达相应自主性生长，一种是自我分泌生长因子并高表达相应受体，另一种是即使没有生长因子的存在，也可以因信号通路中某些受体，另一种是即使没有生长因子的存在，也可以因信号通路中某些蛋白的改变而持续提供生长刺激信号。目前发现的重要的生长因子信蛋白的

45、改变而持续提供生长刺激信号。目前发现的重要的生长因子信号通路为号通路为EGF/EGFREGF/EGFR和和HER2HER2。 治疗肿瘤的抗体药物1l癌细胞一般不进入癌细胞一般不进入G0G0期进行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相应期进行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相应的分化标志。然而，取而代之，却常常表达一些原始的胚胎抗原和其他的分化标志。然而，取而代之，却常常表达一些原始的胚胎抗原和其他一些永生化的标志，例如一些永生化的标志，例如CEACEA。l正常细胞受到自然死亡机制的调控，会因染色体端粒的缩短而最终死亡。正常细胞受到自然死亡机制的调控，会因染色体端粒的缩短而最终死亡。癌细胞因表达

46、端粒酶，可以修复端粒，从而逃避了自然死亡的过程，成癌细胞因表达端粒酶，可以修复端粒，从而逃避了自然死亡的过程，成为永生化细胞。为永生化细胞。治疗肿瘤的抗体药物1六、肿瘤血管六、肿瘤血管l在恶性肿瘤的发展、转移的过程中，在恶性肿瘤的发展、转移的过程中，肿瘤血管形成肿瘤血管形成起着关键性的作起着关键性的作用。肿瘤的长大及快速生长均严重依赖肿瘤血管形成以提供氧和养用。肿瘤的长大及快速生长均严重依赖肿瘤血管形成以提供氧和养分并带走代谢废物。分并带走代谢废物。2020世纪世纪7070年代年代FolkmanFolkman提出了实体肿瘤的生长提出了实体肿瘤的生长依赖肿瘤血管形成的观点。现在已经明确，如果没有

47、肿瘤血管的形依赖肿瘤血管形成的观点。现在已经明确，如果没有肿瘤血管的形成，肿瘤不可能生长到成，肿瘤不可能生长到2mm2mm以上。以上。l肿瘤血管与正常血管不同，这种不同首先反映在形态上的差别。肿肿瘤血管与正常血管不同，这种不同首先反映在形态上的差别。肿瘤血管与正常血管相比瘤血管与正常血管相比 ，往往管腔较大，缺乏肌层、基底膜或内，往往管腔较大，缺乏肌层、基底膜或内皮细胞不完整，多为盲端等。最近的研究表明，对于构成血管基础皮细胞不完整，多为盲端等。最近的研究表明，对于构成血管基础的内皮细胞，在形态表型、基因表达谱等方面，肿瘤血管才有机会的内皮细胞，在形态表型、基因表达谱等方面，肿瘤血管才有机会进

48、入体液循环系统转移至其他部位。进入体液循环系统转移至其他部位。治疗肿瘤的抗体药物1l肿瘤血管形成可分为以下几个阶段：肿瘤血管形成可分为以下几个阶段：l肿瘤分泌某些促血管形成因子，与临近的正常组织肿瘤分泌某些促血管形成因子，与临近的正常组织 血管内皮细胞表面血管内皮细胞表面的相应受体结合，诱导内皮细胞活化、增殖，并发生迁移。已证明在的相应受体结合，诱导内皮细胞活化、增殖，并发生迁移。已证明在肿瘤血管形成过程中起关键作用的是血管内皮生长因子肿瘤血管形成过程中起关键作用的是血管内皮生长因子 (VEGF)及其及其II型受体型受体VEGFR2。l 肿瘤及活化的内皮细胞均分泌蛋白酶类物质，降解血管及肿瘤的

49、基底肿瘤及活化的内皮细胞均分泌蛋白酶类物质，降解血管及肿瘤的基底膜，内皮细胞迁移至肿瘤内部。主要有两类蛋白酶与此相关，基质金膜，内皮细胞迁移至肿瘤内部。主要有两类蛋白酶与此相关，基质金属蛋白酶属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更为重要。和丝氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更为重要。l迁移入肿瘤内部的内皮细胞再次组织成管状，并最终形成肿瘤血管。迁移入肿瘤内部的内皮细胞再次组织成管状，并最终形成肿瘤血管。l因而，有效地阻断肿瘤血管形成或有效地破坏肿瘤血管，就能有效地因而，有效地阻断肿瘤血管形成或有效地破坏肿瘤血管，就能有效地抑制肿瘤的生长及转移。目前抑制肿瘤的生长及转移。目前抗肿瘤血

50、管形成抗肿瘤血管形成策略已经成为治疗肿瘤策略已经成为治疗肿瘤研究的新热点。研究的新热点。治疗肿瘤的抗体药物1l机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫的总和。机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫的总和。l肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，其特点是不断增殖并在体内转移。肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，其特点是不断增殖并在体内转移。因此肿瘤细胞在因此肿瘤细胞在免疫学上的突出特点是出现某些在同类正常细胞中免疫学上的突出特点是出现某些在同类正常细胞中看不到的新的抗原标志。看不到的新的抗原标志。现已陆续发现的肿瘤抗原包括现已陆续发现的肿瘤抗原包括肿瘤特异性肿瘤特异性抗原抗原和和肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原。前者为肿瘤

51、细胞所独有；后者大多指胚胎性。前者为肿瘤细胞所独有；后者大多指胚胎性抗原，为胚胎组织与肿瘤组织所共有。抗原，为胚胎组织与肿瘤组织所共有。l这些抗原在胚胎期曾经产生，出生后渐趋消失，但在细胞恶变时又这些抗原在胚胎期曾经产生，出生后渐趋消失，但在细胞恶变时又被重新合成，因而胚胎抗原实际上是一种被重新合成，因而胚胎抗原实际上是一种“返祖抗原返祖抗原”。较为典型。较为典型的是肝癌的胚胎性抗原的是肝癌的胚胎性抗原甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP），为卵黄囊及肝、肾、），为卵黄囊及肝、肾、胎盘等胚胎组织与肝癌以及生殖腺肿瘤所共有胎盘等胚胎组织与肝癌以及生殖腺肿瘤所共有 。 七、肿瘤免疫七、肿瘤免疫治疗肿瘤的抗体

52、药物1l由于肿瘤抗原的存在，势必被机体免疫系统所识别，并由此激发由于肿瘤抗原的存在，势必被机体免疫系统所识别，并由此激发特异性免疫反应，包括特异性免疫反应，包括细胞免疫细胞免疫和和体液免疫体液免疫。l在细胞免疫方面，在细胞免疫方面，T T淋巴细胞、淋巴细胞、K K细胞（抗体依赖性细胞毒细胞）、细胞（抗体依赖性细胞毒细胞）、NKNK细胞（自然杀伤细胞）和巨噬细胞细胞（自然杀伤细胞）和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。对肿瘤细胞均具杀伤作用。l肿瘤的体液免疫主要是肿瘤的体液免疫主要是抗肿瘤抗体抗肿瘤抗体对肿瘤细胞的破坏效应。正常对肿瘤细胞的破坏效应。正常情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监视和排

53、斥癌变细胞，情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。l肿瘤抗原的存在也有助于肿瘤的免疫学诊断，其中已获最佳实用肿瘤抗原的存在也有助于肿瘤的免疫学诊断，其中已获最佳实用价值的是检测价值的是检测AFPAFP以诊断肝癌。以诊断肝癌。治疗肿瘤的抗体药物1恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的常规治疗手段主要有：恶性肿瘤的常规治疗手段主要有：l外科手术治疗外科手术治

54、疗l放射治疗放射治疗l化学药物治疗化学药物治疗l抗体药物治疗抗体药物治疗治疗肿瘤的抗体药物1抗体药物治疗肿瘤的主要策略抗体药物治疗肿瘤的主要策略治疗肿瘤的抗体药物1 一、概述一、概述l传统手段：直接杀死肿瘤细胞，但选择性太差，在杀伤传统手段：直接杀死肿瘤细胞，但选择性太差，在杀伤癌细胞的同时也大量杀伤正常细胞。癌细胞的同时也大量杀伤正常细胞。l2020世纪世纪8080年代初期，由于可选择性地与癌细胞结合的单年代初期，由于可选择性地与癌细胞结合的单克隆抗体的出现，克隆抗体的出现，将具有选择性的抗体作为载体将具有选择性的抗体作为载体，与化，与化学药物或放射源带至肿瘤局部，提高化疗或放疗的选择学药物

55、或放射源带至肿瘤局部，提高化疗或放疗的选择性，以期提高其疗效，减少毒副作用。这就是最早的抗性，以期提高其疗效，减少毒副作用。这就是最早的抗体靶向治疗，实质上仍是一种直接杀死肿瘤细胞的策略。体靶向治疗，实质上仍是一种直接杀死肿瘤细胞的策略。治疗肿瘤的抗体药物1l阻断封闭生长因子信号通路阻断封闭生长因子信号通路策略，此策略不是直接杀伤癌策略，此策略不是直接杀伤癌细胞，但能有效地抑制癌细胞的生长，对于治疗恶性肿瘤细胞，但能有效地抑制癌细胞的生长，对于治疗恶性肿瘤疗效，这种策略因不具有直接杀伤能力，所以毒副作用小。疗效，这种策略因不具有直接杀伤能力，所以毒副作用小。l体内建立体内建立抗肿瘤免疫抗肿瘤免

56、疫，直接利用特异性抗体与癌细胞结合，直接利用特异性抗体与癌细胞结合后引起的免疫学反应，还可以通过加强癌细胞抗原的抗原后引起的免疫学反应，还可以通过加强癌细胞抗原的抗原递增递增来加强系统肿瘤免疫反应。临床资料已经证实，有效来加强系统肿瘤免疫反应。临床资料已经证实，有效的抗肿瘤免疫反应是可以有效地治疗肿瘤的。的抗肿瘤免疫反应是可以有效地治疗肿瘤的。l抗肿瘤血管形成抗肿瘤血管形成是肿瘤治疗的新策略，这种不直接针对肿是肿瘤治疗的新策略，这种不直接针对肿瘤细胞的抗血管剂不仅疗效显著，毒副作用小且不易耐药，瘤细胞的抗血管剂不仅疗效显著，毒副作用小且不易耐药，应用广泛，因而极有可能在治疗肿瘤方面取得突破性的

57、进应用广泛，因而极有可能在治疗肿瘤方面取得突破性的进展。展。治疗肿瘤的抗体药物1抗体药物治疗肿瘤的主要策略抗体药物治疗肿瘤的主要策略增强机体抗肿瘤免疫；增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。治疗肿瘤的抗体药物1二、靶向治疗类抗体药物二、靶向治疗类抗体药物l定义：定义：靶向治疗类抗体药物是指以抗体为载体，将具有杀伤肿瘤功能靶向治疗类抗体药物是指以抗体为载体，将具有杀伤肿瘤功能的效应分子如核素、化疗药物、毒素等，选择性地带到肿瘤局部，进的效应分子

58、如核素、化疗药物、毒素等，选择性地带到肿瘤局部，进而选择性地杀伤肿瘤细胞可相应的细胞组织，这类抗体药物以前也称而选择性地杀伤肿瘤细胞可相应的细胞组织，这类抗体药物以前也称为为“生物导弹生物导弹”。l靶向治疗靶向治疗(targeted therapy)是抗体药物最初的应用思路之一。靶向治是抗体药物最初的应用思路之一。靶向治疗就是利用了单克隆抗体的特异性识别靶抗原并与之结合这一特点，疗就是利用了单克隆抗体的特异性识别靶抗原并与之结合这一特点，期望特异识别癌细胞的抗体能将杀伤癌细胞的效应分子携带至肿瘤局期望特异识别癌细胞的抗体能将杀伤癌细胞的效应分子携带至肿瘤局部，从而选择性地杀伤肿瘤细胞。部，从而

59、选择性地杀伤肿瘤细胞。l靶向治疗抗体药物必须饱含两个必需成分，一是可将特异识别肿瘤并靶向治疗抗体药物必须饱含两个必需成分，一是可将特异识别肿瘤并与之结合行使靶向功能的载体与之结合行使靶向功能的载体-抗体抗体，二是能在到达肿瘤局部后直接，二是能在到达肿瘤局部后直接或激活后杀伤肿瘤细胞的弹头或激活后杀伤肿瘤细胞的弹头-效应分子效应分子。治疗肿瘤的抗体药物1治疗靶位：治疗靶位：l抗原的特异性抗原的特异性：抗体药物的特异性大很大程度上由其针对的抗原的特异性：抗体药物的特异性大很大程度上由其针对的抗原的特异性来决定。尽管说癌细胞和正常细胞表面存在着大量的交叉抗原，但二者膜来决定。尽管说癌细胞和正常细胞表

60、面存在着大量的交叉抗原，但二者膜表面表达的抗原还是存在较大的差异。癌细胞会在其表面表达多种较特异表面表达的抗原还是存在较大的差异。癌细胞会在其表面表达多种较特异的抗原。的抗原。作为靶向治疗的靶抗原，一般应具备以下的特点：作为靶向治疗的靶抗原，一般应具备以下的特点：l在癌细胞表面有一定程度的表达在癌细胞表面有一定程度的表达l较特异地表达在癌细胞表面，而在正常细胞，尤其是重要器官组织或不可较特异地表达在癌细胞表面，而在正常细胞，尤其是重要器官组织或不可再生的组织则极少表达或不表达再生的组织则极少表达或不表达l抗原较少调变，比较稳定地表达于癌细胞表面抗原较少调变，比较稳定地表达于癌细胞表面l血清中脱