非线性回归和统计矩原理

1、 非线性回归非线性回归 （nonlinear regression） 非线性回归非线性回归：有一类模型，其回归参数不是线性的，也不有一类模型，其回归参数不是线性的，也不能通过转换的方法将其变为线性的参数。能通过转换的方法将其变为线性的参数。 非线性函数的求解一般可分为将非线性变换成线性和不能非线性函数的求解一般可分为将非线性变换成线性和不能变换成线性两大类。变换成线性两大类。可转化为线性的非线性可转化为线性的非线性 指数函数模型 指数函数模型：Y1=A1ebX 上式两边取对数：lnY1=lnA1+bX 令Y=lnY1，lnA1=A 原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX可转化为线性的非线性

2、可转化为线性的非线性 幂函数模型 幂函数模型：Yi=AXib 上式两边取对数：lnYi=lnA+blnXi 令Y=lnYi ,A=lnA,X=lnXi， 原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性 非线性最小二乘法非线性最小二乘法2.1.42.1.3不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性现在的问题在于如何求解非线性方程(2.1.4)。 对于多参数非线性模型，用矩阵形式表示(2.1.1)为 Y=f(X,)+ (2.1.5)其中各个符号的意义与线性模型相同。向量的普通最小平方估计值应该使得残差平方和（2.

3、1.6）不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性2.高斯高斯-牛顿迭代法牛顿迭代法 对于非线性方程(2.1.4)，直接解法已不适用，只能采用迭代解法，高斯-牛顿(Gauss-Newton)迭代法就是一种较为实用的一种。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性于是，将(2.1.3)取极小值变成对(2.1.8)取极小值。不可转化为线性的非线性不可转化为线性的非线性如果有一个线性模型：最小。比较(2.1.8)与(2.1.10)后发现，满足使(2.1.10)达到最小的估计值 同时也是使(2.1.8)达到最小的 。统计矩原理统计矩原理(Statistica

4、l moment theory)统计矩原理统计矩原理 也称为矩量法也称为矩量法 统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随机过程机过程 血药浓度血药浓度-时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于统计矩分析。统计矩分析。 主要优点主要优点:不受数学模型的限制，适用于不受数学模型的限制，适用于线性动力学线性动力学的任的任何隔室模型何隔室模型概率统计相关知识1 1随机变量随机变量 随机变量是指在试验或观察的的结果中能取随机变量是指在试验或观察的的结果中能取得不同数值的量，他的取值随偶然因素而变化，得不同

5、数值的量，他的取值随偶然因素而变化，但又遵从一定的统计学规律。但又遵从一定的统计学规律。 随机变量又可分为随机变量又可分为离散型离散型和和连续型连续型。离散型。离散型随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；连续型随机变量可取得某一区间内任何数值连续型随机变量可取得某一区间内任何数值2 2. . 数学期望和统计矩量数学期望和统计矩量（1 1）数学期望（总体均值）数学期望（总体均值） 设连续变量设连续变量X(aX(a，b)b)的概率密度函数为的概率密度函数为f(x)f(x)。而函数在。而函数在(-(-，+)+)区间是有限值，则样品的总体均值区间是有限值，

6、则样品的总体均值( (数学期望数学期望) )为为: :dxxfx)(概率密度函数的主要性质概率密度函数的主要性质0)(xf(1)(2)1)(dxxf（2 2）原点矩（均值）原点矩（均值）样品随机变量样品随机变量x x的的k k次幂的数学期望，称为随机变量次幂的数学期望，称为随机变量x x的的k k阶阶 原点矩。即原点矩。即dxxfxkk)(k=0k=0 0 0阶原点矩阶原点矩k=1 k=1 1 1阶原点矩阶原点矩k=2 k=2 2 2阶原点矩阶原点矩（3 3）中心矩）中心矩( (方差方差) )样品随机变量样品随机变量x x的离差的的离差的k k次幂的数学期望，称为随机变量次幂的数学期望，称为随

7、机变量x x的的k k阶中心矩（阶中心矩（v vk k），则），则dxxfxvkk)()(一、 统计矩概念 当一定量的药物进入机体后，具有相同化学结构的当一定量的药物进入机体后，具有相同化学结构的各个药物分子，通过身体的过程是一个随机过程，血药浓各个药物分子，通过身体的过程是一个随机过程，血药浓度度- -时间曲线通常可看成是一种统计分布曲线，可用于统时间曲线通常可看成是一种统计分布曲线，可用于统计分析。计分析。设在时间设在时间t t，血药浓度为，血药浓度为C C，则药时曲线下的面积，则药时曲线下的面积AUCAUC为为dtCAUC0零阶矩零阶矩零阶矩零阶矩 (zero moment) 将血药浓度

8、将血药浓度-时间曲线下面积定义为时间曲线下面积定义为零阶矩零阶矩, 即：即： ：药：药-时曲线末端直线部分的时曲线末端直线部分的lnC对对t线性回归的斜率线性回归的斜率Cn：最末测定的血药浓度值：最末测定的血药浓度值nnnnCCdtdtCdtCCdtAUC000niiniiiCttCCAUC1112一阶矩一阶矩 (First moment) AUMC: 时间与血药浓度的乘积时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUMC)，即以，即以tC对对t作图，所得曲线下的面积。作图，所得曲线下的面积。nnttttttCtCtCdtdttAetCdtdtctdtctdtctAUMC20000一

9、阶矩的计算一阶矩的计算ttdtCtdtCtdtCtAUMC00tdtCt0tdtCt可用梯形法求出可用梯形法求出可用积分法求出可用积分法求出（分部积分法）（分部积分法）duvuvdvudttAedtCttktt那么那么ktdeAkktdteAkttkt)(kdteAteAtkttktduvuvdvukkeAeAtktkt002kCkCt则则niiiiiiittCtCtAUMC11112)()(2kCkCt平均滞留时间平均滞留时间(MRT， mean residence time)AUCAUMCCdtdttCMRT00平均滞留时间：即药物分子在房室或体内滞留时间的平均值。平均滞留时间：即药物分子

10、在房室或体内滞留时间的平均值。it第第i i件事发生的时间件事发生的时间if经过经过titi时间段第时间段第i i件事发生的频率件事发生的频率则事件的平均时间为则事件的平均时间为niiniiifftt11niiniiiCCtMRT11对于连续性变量有对于连续性变量有AUCAUMCCdtdttCMRT00理论上，正态分布的累积曲线，理论上，正态分布的累积曲线，“平均平均”发生在样本总体水发生在样本总体水平的平的50%50%处处对数正态分布的累积曲线，对数正态分布的累积曲线，“平均平均”则发生在样本总体水平则发生在样本总体水平的的63.2%63.2%处处MRTMRT表示从给药后到药物消除表示从给药

11、后到药物消除63.2%63.2%所需要的时间。所需要的时间。 前提条件：体内过程符合线性过程前提条件：体内过程符合线性过程用矩量用矩量法法估算药物动力学参数估算药物动力学参数生物半衰期生物半衰期 t 清除率清除率 CL稳态表观分布容积稳态表观分布容积 Vss平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 Css达稳分数达稳分数 fssKtCCt0lnKKkKCCtMRT19997.0368.01ln)632.01 (ln00632.0632. 000)632. 01(lnktCC MRTMRT为给药剂量或血药浓度消除为给药剂量或血药浓度消除63.2%63.2%所需的时间，所需的时间， MRT = t0.63

12、2一一. 生物半衰期生物半衰期KdteCdtetCCdttCdtAUCAUMCMRTKCKCktkt1020000000ivMRTK1由广义积分值计算由广义积分值计算kt693. 02/1= 0.693 MRTiv静脉滴注静脉滴注(inf)求算求算T1/2 因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正态变化，平均注入时间为态变化，平均注入时间为T/2。通过静脉滴注实验。通过静脉滴注实验数据求出数据求出MRTinf以后，就可以间接得到以后，就可以间接得到MRTiv，然，然后根据上述关系式进一步求出后根据上述关系式进一步求出k和和T1/2。2infTMR

13、TMRTivT为静脉滴注的持续时间为静脉滴注的持续时间 二二. . 清除率清除率清除率清除率：静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度- -时间曲线的时间曲线的零阶距量的倒数零阶距量的倒数 X0为静注给药剂量；为静注给药剂量；AUC就是零阶矩量就是零阶矩量 常通过静脉注射一定剂量求算常通过静脉注射一定剂量求算)(000/ivivAUCXCdtdXCdtdXCL三三. . 稳态表观分布容积稳态表观分布容积V Vssss200AUCAUMCXAUCAUMCAUCXMRTCLkCLVivss20TAUCAUMCAUCXVss稳态表观分布容积为表征药物分布的重要参数。根据统

14、稳态表观分布容积为表征药物分布的重要参数。根据统计矩原理，计矩原理，VdVd可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与平均留时的简单相乘求得：平均留时的简单相乘求得：静脉滴注静脉滴注：式中：式中：T T为滴注持续的时间；滴注剂量为滴注持续的时间；滴注剂量X X0 0等于滴注速度等于滴注速度k k0 0乘以乘以T T四四. . 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度AUCSdtCCssss00平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量间期内药等于稳态时一个剂量间期内药时曲线下面积除以给药间隔时间（时曲线下面积除以给药间隔时间（）我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药

15、我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药- -时曲线下时曲线下面积等于单剂量给药时曲线下面积，即：面积等于单剂量给药时曲线下面积，即：210dtCCdtss因此因此AUCCss前面已经证明：用单室模型表征的药物，前面已经证明：用单室模型表征的药物，达到达到稳态的某一份数所需要时间与该药的生物半衰稳态的某一份数所需要时间与该药的生物半衰期有较简单的函数关系。期有较简单的函数关系。五、达稳时间五、达稳时间nknsseCC11nkssnsseCCf1)1lg(3026. 2ssfnk)1lg(32. 32/1ssftn移项得移项得ssnkfe1取对数后取对数后而具有多室特征的药物则情况较为复杂，统计矩原

16、理为解决而具有多室特征的药物则情况较为复杂，统计矩原理为解决这一问题提供了独特的方法。采用多剂量给药时用相同的给这一问题提供了独特的方法。采用多剂量给药时用相同的给药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分数所需的时间，即数所需的时间，即AUCAUCftss0达稳分数达稳分数用矩量用矩量法研究体内过程法研究体内过程吸收动力学 研究药物吸收动力学时，常以ka(表观一级速率常数)表示吸收快慢。 MAT=MRTniMRTiv 式中，MRT为平均吸收时间，MRTni为非瞬间方式给药后的平均滞留时间，MRTiv 为静脉注射后的平均滞留时间。 单纯一级速率过程时，则： MAT= ak1 当药物制剂为非静脉给药时，则： MAT=MRTni- 根据非瞬时给药特征，可得到： MRTni= k1akk11 某药口服给药的血药浓度数据在表12-3，试用统计矩法求算吸收速度常数ka。 表1