骨组织修复材料

1、生物材料骨组织工程讨论组织工程（Tissue Engineering）是近年来正在兴起的一门新兴学科，组织工程一词最早是由美国国家科学基金会1987年正式提出和确定的。它是应用生命科学和工程学的原理与技术，在正确认识哺乳动物的正常及病理两种状态下结构与功能关系的基础上。研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态生物替代物的科学。 组织工程的核心就是建立细胞与生物材料的三维空间复合体，即具有生命力的活体组织，用以对病损组织进行形态、结构和功能的重建并达到永久性替代。共基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞，吸附于一种生物相容性良好并可被机体吸收的生物材料上形成复合物

2、，将细胞-生物材料复合物植入机体组织、器官的病损病分，细胞在生物材料逐渐被机体降解吸收的过程中形成新的在形态和功能方面与相应器官、组织相一致的组织，而达到修复创伤和重建功能的目的。骨组织构建 构建组织工程骨的方式有几种：支架材料与成骨细胞；支架材料与生长因子；支架材料与成骨细胞加生长因子。生长因子通过调节细胞增殖、分化过程并改变细胞产物的合成而作用于成骨过程，因此，在骨组织工程中有广泛的应用前景。常用的生长因子有：成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子（TGF-）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板衍化生长因子（PDGF）、骨形态发生蛋白（BMP）等。它们不仅可单独作用，相互之间也存在着密

3、切的关系，可复合使用。目前国外重点研究的项目之一，就是计算机辅助设计并复合生长因子的组织工程生物仿真下颌骨支架。有人采用rhBMP-胶原和珊瑚羟基磷灰石（CHA）复骨诱导性的骨移植、修复大鼠颅骨缺损，证实了复合人工骨具有良好的骨诱导性和骨传导性，可早期与宿主骨结合，并促进宿主骨长大及新骨形成。用rhBMP-胶原和珊瑚复合人工骨修复兔下颌骨缺损，结果显示：2个月时，复合人工骨修复缺捐赠 的交果优于单纯珊瑚3个月时，与自体骨移植的修复交果无明显差异。目前，用组织工程骨修复骨缺损的研究，已从取材、体外培养、细胞到支架材料复合体形成等都得到了成功。有人用自体骨髓、珊瑚和rhBMP-2复合物修复兔下颌骨

4、缺损，结果表明：术后3个月，单独珊瑚组及空白对照组缺损未完全修复；珊瑚-骨髓组和珊瑚-rhBMP-2组及单独骨髓组已基本修复了缺损；而骨髓、珊瑚和rhBMP-2复合物组在2个月时缺损即可得到修复。我们用骨基质成骨细胞与松质骨基质复合物自体移植修理工复颅骨缺损的动物实验，也取得了满意的治疗效果。带血管蒂的骨组织工程是将骨细胞种植于预制带管蒂的生物支架材料上，将它作为一种细胞传送装置。我们将一定形状的thBMP-2、胶原、珊瑚复合物植入狗髂骨区预制骨组织瓣，3个月时，复合物已转变成血管化骨组织。组织工程骨的构建又可以分为体内构建和体外构建两种形式，体内构建是将成骨细胞-支架复合物植入体内，修复骨缺

5、损。体外构建则是通过体外组织培养的方法应用水降解支架材料，接种成骨细胞，构建骨组织。体外构建虽然具有一些在体内构建难以实现的优点，但是在传统的静态培养条件下不能建造出厚度大于0.7cm的骨组织。生物反应器和灌注培养系统的先后出现，改善了细胞、组织在体外培养的条件，有助于模拟体内环境、获得营养、排除代谢产物和物质交换，和促进组织工程产品实现商品化。一、骨组织工程支架材料1、人工骨的支架材料功能 人的骨头在人体中起一支撑人体重量，维持人体力学平衡的功能，因此，人工骨的组织工程支架材料必须具备以下两个功能。（1） 有一定机械强度以支撑组织的高强度材料，以保证材料植入人体后，有支撑体的重量，不改变骨骼

6、形状。（2） 有一定生物活性可诱导细胞生长、分化，并可被人体降解吸收。在组织工程出现以前的第一种功能的材料为非降解性材料，仅起到支撑固定的作用。存在的一个问题是：在骨头愈合后，必须进行第二次手术取出这种材料。第二种功能的材料主要是给细胞提供三维生长空间，其本身具有生活性，可诱导细胞分化生长和血管的长入，以形成活的骨组织，使其具有人骨的功能和作用。以上两面三刀个对骨支架材料要求的条件可以归结为：组织工程支架材料是具有一定强度并具有生物活性的可降解材料。2、人工骨支架材料研究进展人工骨支架材料可分为两类，即生物降解和非生物降解型。早期的人工骨支架材料都是非生物降解型的，这类材料有：高聚物（碳素纤维

7、，涤纶，特氟隆），金属材料（不锈钢，钴基合金，钛合金），生物惰性陶瓷（氧化铝，氧化锌，碳化硅），生物活性陶瓷（生物玻璃，羟基磷灰石，磷酸钙）等。这些材料的特点是机械强度高（耐磨、耐疲功、不变形等，生物惰性（耐酸碱、耐老化、不降解）。但存在二次手术问题，因此人们开始研究使用可生物降解并具有生物活性的材料，这类材料有纤维蛋白凝胶、胶原凝胶、聚乳酸、聚醇酸及其共聚体、聚乳酸和聚羟基酸类、琼脂糖、壳聚糖和透明质酸等多糖类。目前研究和使用的骨组织支架材料是降解材料或降解和非降解材料的结合。组织工程面临的挑战利用细胞和合成聚合物建造新器官存在着可怕的障碍，但却是可以克服的。组织工程正成为医学科学中欣欣向荣

8、的新领域，仅仅在几年前，大多数科学家认为人类组织只能通过从捐献者那里直接移植或利用由塑料、金属和计算机芯片制造的完全人工部件进行替换。许多人认为完整的生物人工器官由活细胞与自然的或人工的聚合物融合创造的混合物永远不能制造出来，人类移植器官的短缺问题只能通过某种程度利用来自动物的器官而获得解决。然而，现在世界各地实验室进行的创新性和富于想象力的工作表明，制造生物混合器官是完全可行的。开发组织工程产品的生物技术公司的销售额己接近40亿美元，并且每年的开支为此额的25以上。不过，在这些投资通过可靠地减轻许多组织中的疾病所引起的人类痛苦而得到回报之前，组织工程必须克服某些重大的困难。现成的细胞确定细胞

9、的可靠来源是组织工程的首要前提。动物细胞是个可能的来源，但确保它们具有安全性依然是个令人关注的问题，因为免疫系统对其排斥的可能性很高。基于这些原因，人类细胞是首选对象。最近，对人类胚干细胞一一能够发育成一系列组织从而形成人的细胞的鉴别提供了解决此问题的一种方法。但是，从能够操纵培养中的胚干细胞到能够生产可用于创造或修复特定器官的完全分化细胞，研究人员还有很长的路要走。一个更直接的目标是从组织中分离出所谓的起源细胞。这种细胞向专化方向走了几步，但因为它们尚未完全分化，因而具有足够的灵活性可以补充几种不同类型的细胞。例如，克利夫兰临床诊所Arnold I.Caplan及其同事已从人类骨髓中分离出起

10、源细胞，这种细胞在实验室中经过促导能够形成构成骨的成骨细胞或组成软骨的软骨细胞。与此类似的是，北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校Lola Reid已在成人的肝中鉴别出了小卵形起源细胞，这种细胞在培养物中经过操纵后能够形成成熟的肝细胞(此细胞产生胆汁并消除毒素)或者衬垫胆管的上皮细胞。培养“万能供体”细胞系可能又是一种方法。为了得到这种细胞，科学家要除掉或利用其他分子去盖住细胞表面的将供体细胞视为“异己”的蛋白质。马萨诸塞州Diacrin公司现正采用这种策略制造人类移植可以接受的某些类型的猪细胞。 Diacrin公司还计划利用“掩盖”技术使细胞在不相配的人供体之间进行移植。该公司已获主管部门批准，就某

11、些肝病开始进行掩盖人类肝细胞的人类试验。从原理上讲，这些万能供体细胞不会遭到受体排异；它们能从来自许多不同组织的多种类型细胞中产生，并在培养物中不停生长直至需要之时。但尚不清楚万能供体细胞在大规模临床试验中的表现如何。寻找生产细胞和组织的最佳途径远非一帆风顺的事情。科学家只鉴定出了几种引导胚干细胞和起源细胞分化为专化细胞的生化信号，我们还不能从骨髓中分离出于细胞和起源细胞的培养物而同时又不让结缔组织细胞如成纤维细胞混入其中。(成纤维细胞是不需要的东西，因为它们分裂迅速并会超过干细胞培养物的生长。)此外，科学家必须开发出在所谓生物反应器中大量培育细胞的更加先进的方法，生物反应器是安装了将营养物、

12、气体(如氧气和二氧化碳)和废物控制在适当数量水平的搅拌器和传感器的培养室。现有的方法产生的细胞数量常常太少，或者产生的组织片常常比需要的薄。不过，新的解决方案已经出现。几年来，研究人员努力培育足够厚的软骨片以适合于医疗应用，例如取代膝盖中损伤的软骨。但是一旦软骨生长超过了一定的厚度，中心的软骨细胞就会离生长载体过远而吸收不到营养物和气体，无法对生长调节化学和物理信号作出反应，或者不能排去废物。麻省理工学院Gordana VunjakNovakovic和Lisa Freed在生物反应器中的三维聚合物载体中培养软骨细胞，从而解决了这一问题。该载体相对疏松的结构和生物反应器的搅拌作用确保所有细胞均匀

13、地附着于载体材料并得到培养媒体的滋润。随着组织在生物反应器中的生长，使其机械特性达到最佳将是极为关键的问题，因为许多组织在受到扩展、拉动或压缩作用时会作出反应，进行重构或改变它们的总体结构。例如，当组织工程软骨在把正在发育的组织暴露给流体作用力的变动的转动器皿中进行培养时，它就会变得更大，从而包含更多的形成细胞外基质的胶原和其他蛋白质基质。基质是类似蜘蛛网的网状结构，作用是支撑细胞生长和构成组织。)以这种方式培育的软骨，包含了细胞外基质蛋白质，从而使其更稳固，更持久，对外力更易作出生理反应。同样，加州大学圣迭戈分校John A.Frangos也揭示，在生物反应器中搅拌的珠状胶原媒体上培育的成骨

14、细胞比在平坦的静止盘中培育的成骨细胞形成更多的骨无机物。现在杜克大学的Lawrn ENiklason证实，如果让组织工程小动脉的培养基产生脉动(类似于搏动心脏所产生的血压)，那么这些由内皮细胞(血管衬)和平滑骨细胞构成的管状组织工程小动脉就能展现更接近于自然管的机械特性。另外几个小组(包括我们小组在内)正在开发培养骨骼肌和心肌的方法，这些组织随着物理应力而变得越来越强健。全关节植入材系由一金属像钛合金、不锈钢，钴铬合金和由超高分子量聚乙烯聚合的关节表面所组成。另外，弥补物可藉由骨泥来支撑与固定，其成分为聚甲基乙基酸甲酯（PMMA）。植入失败是由于骨泥松脱和随后发生植入材连接皮质骨相互移动。植入

15、材松脱的原因，包括植入材与邻近的组织之间发生摩擦和微小移动形成磨损粒子，磨损粒子被发现于环绕植入材四周的组织中，此和局部发炎反应相关，将导致纤维组织形成或骨组织吸收和并发弥补物松脱。由全关节置换手术中产生金属离子的迁移释放和巨噬细胞影响附近及远处的淋巴结组织曾被报导。含有钴和铬或钛合金和聚乙烯粒子的巨噬细胞被证实与粒子迁移至淋巴结和并发淋巴结扩散有关。另外，聚甲基丙烯酸甲酯骨泥粒子藉由一慢性发炎反应证实与无菌的松脱有关。松脱的机制应包含粒子促使巨噬细胞活化和可导致骨头的再吸收发炎的介质释放。在观察于失败的全关节成形术的骨泥界面纤维薄膜，它包含有巨噬细胞，其细胞系与细胞内及细胞外的聚甲基丙烯酸甲

16、酯粒子有关，巨噬细胞对微粒的反应藉由不同的可能机构将导致骨头的吸收，活化巨噬细胞将释放发炎介质，如含细胞浆移动及胶原酵素，其过程造成骨破坏。小的粒子(小于12m)可被吞噬对骨的再吸收的关键因素。无论大或小的粒子均不对巨噬细胞产生毒性，这使人联想到延长发炎及纤维变性是与植入材的吞噬作用有关。一研究发现在膝关节比髋关节手术失败中大粒子发现频率较高，这反应了胫骨和膝盖骨聚乙烯植入材的碎裂与剥离比髋臼聚乙烯植入材有较高之比例。 一般来说，氢氧基磷灰石的沈淀会使长骨末端发生矿化软骨，且会在软骨生成的期间，让膜状骨形成细胞时外母体组织直接发生沈淀。这种即视之为矿化作用或钙化作用（因为钙就好比是跟磷酸盐与氢

17、氧根离子会发生沈淀的状况一样）。然而，钙化也发生在多元化的循环系统及非循环系统化医学设备装置上。而且它是导致内瓣膜损坏的主要原因。一般非正常的矿化叫做异位，如心脏瓣膜一般所发生的组织钙化。 在正常钙化期间，骨骼母细胞会从无分别的原始间叶或无分别的软骨细胞产生一个胶状母质之骨骼基质，以及它们会间接透过减少含有磷灰石矿物之母材囊泡来控制其矿化。而我们可在鸟类的肌腱上首先看到磷灰石局限于基质囊泡中，紧接着是在细胞质外基质，然后是在邻近的胶原纤维。有机的骨质矿化，很明显地是以胶原Type的分子组织结构为基础排列方式，进而演变成1/4紧缩排列，这是因为矿物晶体一般在形成时会反映出胶原纤维的周期性排列结构

18、（Arsenault, 1988）。另外，Type胶原所扮演之角色以及软骨的钙化控制，涉及了胶原Type及Type之蛋白质醣和C-为蛋白酵素（Boskey, 1989）。蛋白甘油脂的突破或是改变它们软骨或骨头上的结构，都会增加钙化以及外层细胞的结构（Buckwalter, 1987）。 从先前治疗过患有戊二醛的猪动脉血管中得知，钙化是其临床上人工心脏血管主要损坏的原因，而且它亦是为了治疗患有戊二醛的牛心囊所组成之血管发生病变的重要因素。所以作为猪动脉血管，其在1215年期间，损坏率高达50%的比率；而若损坏率超过75%时，则会导致钙化狭阻或钙化撕裂（Levy et al., 1991）。并且临

19、床上与实验研究提到动力机械应力与应变会促进钙化的发生，尤其是在小叶叶面屈曲的区域面积。于是最早出现矿物沈淀是为了使被移植入的连结细胞以及细胞外的胶原组织可限定在固定的地方。当细胞植入期间增加，则与其有关的细胞大小及数目便会随即增加，而呈现出切割形式的胶原纤维。 有一个理论提及到，辅助型血管发生钙化的最早结论涵盖了经由曝露过的戊二醛所引起的细胞净化，以致细胞对钙化调整的能力丧失。这会导致钙离子反而流入细胞内。尔后，又会引起磷与膜壁器官高度的反应。好比粒腺体会形成磷灰石一样。碱性活性磷酸酯脢，一般来讲就是在磷脂释出磷酸盐溶液中使磷酯接合剂发生水解，是出现于事先治疗过牛的心囊细胞组织中。(Levy

20、et al., 1991 )。而碱性磷酸酯脢的活性闭塞会降低生物修复后所伴随而来的细胞组织钙化。骨科植入材料 组织移植和合成的高分子材料备用来治疗损伤的机件和韧带，而关节置换主要是金属和高分子材料，固定组件包括骨板和螺丝用来强化骨头破裂，这些装置由金属制成，高分子材料尚在实验性地研究阶段。自然的组织和器官能藉由重建(remodel)其微观结构或巨观结构以调整到新的状况。因此，组织的机械疲劳是最小的，除非疾病妨碍自然恢复过程或者超过它们恢复的能力。一般相信，成骨和蚀骨的活性(osteogenic and osteoclastic activity)与骨头在体内的正常活性有关，因此，成骨和蚀骨的活

21、性能根据在体内施加的净力和动力而达到平衡，即如果施加较多荷重时，平衡会倾向较成骨活性以抵抗荷重，反之亦然(Wolffs law)，如所示，当然，植入物施加过多荷重使细胞伤害胜过增强其活性。 从历史的观点来说由铁、金、银、铂等制成的各种金属装置如线材和轴钉都因植入后的感染而无法成功地大量使用。近代植入物的发展大多集中在长骨和关节的修复。在1900年代初期，英国的Lane使用钢设计骨折平板，如，匹兹堡的Sherman将Lane骨板改进，消除尖角来减少应力集中，并且使用韧性和延展性较佳的钒合金钢，钒钢在临床上使用数年，但因在体内的腐蚀问题而被放弃。接着在1924年由Zierold发现Stellite

22、 (Co-Cr基合金)是用作骨骼植入中最惰性的材料。之后18-8 (18 wt% Cr, 8 wt% Ni)和18-8sMo (2-4 wt% Mo)不锈钢以其抗蚀性而受采用，18-8s Mo在生理时盐水溶液中特别具抵抗力。后来，另一种称为Vitallium的不锈钢(19 wt% Cr, 9 wt% Ni)引入医疗中。(Vitallium的名称现在用为Co-基合金。)其它的金属如钽在1939年引入，但因机械性质不佳而在整型外科中未能普及。 线、轴钉和螺丝 (wires, pins, and screws) 固定是以压力或张力的方式达成，骨头应该被坚固地固定使其在恢复过程不会受到不必要的微观和巨

23、观运动妨碍，外科技术通常包含使用金属固定装置，几乎所有的装置是用金属合金制成。 线 最简单但最多用途的植入物是各种金属线，用来将骨头的碎片固定在一起，线也用来固定髋关节置换中的大转子或长骨处长的倾斜或螺旋状骨折。金属的疲劳腐蚀是一般的问题，会使线在体内变弱，线的扭曲和打结会快速地使问题恶化，因为应力集中效应减少25%或更多的强度，变形区由于高应变能而比为变形区容易腐蚀，线的分类如。 轴钉 Steinman轴钉也是多用途的植入物，且当用骨板有困难或当用其它方法无法得到适当的稳定性时，通常用针来做内固定，轴钉的尖端设计在锁到骨头时能容易贯穿骨头，轴钉的凹槽和螺丝的不同处是在其凹槽的角度和螺丝相反，

24、为三种尖端设计。 螺丝 螺丝广泛用于骨头碎片的固定或骨折平板的结合，说明不同设计的头和各部份，基本上分为二类：一是自攻型(self-tapping)和非自攻型(non-self-tapping)。不同的螺丝设计并不影响支撑力(holding power) (或拉出强度(pull-out strength)，可是V-形螺纹其螺纹和骨头间的放射状应力转移稍小于拱壁螺纹(buttress thread)，显示后者较经得起纵向荷重。 切削刀口的倾斜角也是螺丝设计的要素几乎所有的骨螺丝是以正倾斜角制成，虽然需要较高的切削力，但是切削温度较低，负倾斜角则相反，故较硬的金属能承受较大切削负荷时，可以负倾斜角

25、制造。 拉出强度或支撑强度是在特定螺丝的选择上重要的因素，可是尽管设计上的差异，拉出强度只跟螺丝的尺寸(直径)有关，如所示，较大的螺丝有较高的拉出强度。 直接毗邻螺丝的组织最初通常会坏死并且再吸收，但假如螺丝确定固定后，死的组织会被活的组织取代，当微观或巨观运动存在时，胶质的纤维组织会形成被膜包覆住螺丝，这就是为什么病人恢复的骨头的负载需延缓直到螺丝和骨头确定固定。 骨板 皮质骨板 各种形式和尺寸的骨板示于 。因为肢体中肌肉产生的力量很大，形成大的弯曲动量(bending moment)，所以骨板必须要坚固，特别是股骨和胫骨平板，各种装置弯曲动量对弯曲角(旋转)示于，骨板无法承受最大的弯曲动量

26、，因此在治疗早期需限制病人的活动。骨头和骨板用螺丝适当固定是重要的，太紧可能造成骨头坏死和螺丝变形，使变形区因为腐蚀而失败。为使用骨板装置将折骨的两端压在一起，使用自压缩式(self-compresion)的骨板和螺丝系统亦能有相同的效果。 海绵骨板 固定海绵骨时必须小心，因为其密度低且其刚性(stiffness)和强度远低于皮质骨，长骨末端固定的范例如所示，折骨以螺丝、骨板、螺栓和螺帽固定，但是大量使用反而增加感染的机会。 有时海绵骨可以用简单的骨钉固定，如。因此固定方式的选择主要由外科医生决定，且选择性很大。 骨髓内装置 骨髓内装置是用来固定长骨的骨折，且紧紧地插入骨髓腔中，这种植入物内有

27、弹簧能在骨头腔内产生弹力(elastic force)以避免装置旋转和牢固地固定骨折。 关节置换 人体之关节皆包括两个对立之平滑、软骨构造的关节面，其间以黏性的关节液填充润滑，可减少承受负荷时之摩擦力，而关节运动系由其附近之韧带、腱及肌肉之交互作用造成。有些关节如膝关节，其滑动平面间尚有纤维状、梁形之半月软骨，主要功能为使传递力量于较大的面积，减少关节所承受之应力。在各种程度的活动中关节的受力，由于肌肉和人体活动的杠杆几何使最大的受力可以达到体重的8倍，因此生物机械分析需要应用到植入物的设计上，考虑会施加到植入物的荷重，才能设计具有足够强度和刚性的植入物。 导致关节置换的主要因素是长骨间的关节

28、表面退化，并且在行动中经常造成疼痛，临床上称之为退化性关节疾病，在其末期可以由X-光中关节内的距离缩小和关节部位在移动和转动时发生剧烈疼痛来加以诊断。 关节置换，又称为关节成形术(arthroplasty)，包含了人工支撑材料的置换，维持与骨头的相对位置，并且在病人的生活中不会被磨掉，置换包含对关节运动的运动学、一般关节支撑的荷重、构成人工关节可使用的材料和自然材料与人工材料的交互作用等的了解。 关节置换的广泛使用起源于Charnley在1960年代初期使用PMMA (polymethylmethacrylate)在植入物与骨头的固定上，到了1987年估计每年约有287,000的髋部和膝部产品

29、，而每年约有5%的植入物会失败。 造成植入物失败的主要问题包括：组成部分从骨头松脱造成疼痛和无法动弹；脱臼或其它机械性的不稳定；感染；和由于组成部分的撞击或韧带限制造成的运动范围受限制。因此植入物和骨头间的界面接触破坏式临床失败的主因。 大部分的全关节置换是由金属(Ti-Al-V或Co-Cr合金)和高分子(超高分子量聚乙烯UHMWPE和PMMA)所组成，各种置换的确实设计是依据各种关节的构造决定。 髋关节置换 早期治疗髋关节障碍只包含髋臼杯(acetabular cup)或股骨头(femoral head)，现在多使全髋关节置换(total hip replacement, THR)，髋臼和股

30、骨头的表面都加以置换，如图4-3所示，髋关节置换是由股骨部分和髋臼部分所组成，股骨部分为一球头嵌在骨干上，髋臼部分具有一骨臼能让球头置于其中，Co-Cr和Ti-Al-V被用来制造股骨部分，UHMWPE则覆盖骨臼，每一制造商都有各种骨干长度和设计类型。 THR的外科植入过程如下：切除患病的股骨头，将股骨的骨髓管钻孔并钻大使植入物的骨干得以插入，骨臼的软骨也需要钻孔，将准备好的PMMA骨水泥填入股骨的骨髓管中再插入骨干，髋臼部分也是以骨水泥黏合后，将人工球窝关节(ball-and-socket joint)接合便完成,为各种类型的髋关节植入物。 髋关节置换最困难的问题是植入物的固定，因为植入物位于

31、海绵骨上，海绵骨的强度远弱于密质骨，也没有足够的小梁支撑所增加的荷重，另外植入物造成距骨区和股骨干(侧面)末端应力集中使得已经变弱的骨头再吸收，使用骨水泥能够提供所需的固定效果。 骨水泥不只提供植入物和骨头早期的贴附，同时能分散荷重，减少植入物在骨头上的应力集中，可是在邻近区域的骨头应力由于植入物存在而减小，如所示，在此区中减小应力所形成的应力遮蔽效应会造成近端区域的骨头再吸收而导致骨干的松脱或骨折，一般全髋关节植入在年长的病人中能维持10年。 有时骨水泥本身也会产生问题，单体蒸气会阻碍身体机能降低血压，高放热的聚合反应会提高局部温度造成细胞坏死，准备骨水泥填入空间造成的大量骨髓内腔会妨碍骨头

32、的正弦曲线，使组织坏死和脂肪栓塞。 髋关节的球头和臼杯之间的摩擦也会产生问题，特别是在大荷重时，摩擦力矩对Co-Cr合金髋关节就显得很重要，不锈钢-PE和Co-Cr合金-PE的组合比全金属系统能减少摩擦力矩和磨耗。 虽然早期的髋关节置换感染机率高，但是手术过程的改善和术后使用抗生素有效的减少感染率 膝关节置换 膝关节置换的发展和接受度比髋关节慢，因为膝关节的几何形状和运动的生物力学较复杂，而且稳定性较低，膝关节退化的发生率高于其它关节。膝关节植入物可分为绞链式和非绞链式，自然的膝盖截面，典型的人工膝关节，植入物的选择需依据膝盖的健康情况、疾病类型和范围、与病人的活动范围。如同髋关节置换，膝关节

33、置换的主要问题是松脱和感染，金属的背衬是以UHMWPE制成来减少磨耗问题，多孔被覆的植入物能够避免骨水泥带来的问题，多孔的表面允许骨组织内长(ingrowth)达到较佳的固定效果。在膝关节植入物中胫骨高丘表面的磨耗情形极为重要，亦是造成松脱的主因。 人工关节的问题 人工关节的主要问题是磨耗、腐蚀、和感染，磨耗和腐蚀所造成的松脱与金属离子释出问题在第四章已有介绍，被覆陶瓷涂层是公认能有效减轻影响的表面改质方法，如Al2O3与ZrO2之被覆已证实可减少磨耗及腐蚀；自Charnley提出无菌技术(clean-room techniques)的手术后，将原本10%的术后感染率降至2%以下，现代外科技术

34、蓬勃发展，能够有效降低术后感染的发生。 在全髋关节置换中，除了人工球头与髋臼部位因磨耗导致松脱外，人工骨干与骨头的固定不良亦会造成松脱，使用PMMA骨水泥是主要的固定方式，但是PMMA所产生的问题,同时受到许多注意，因此无骨水泥(cementless)的固定方式备受瞩目。 Smith在1963年提出骨头能长入多孔陶瓷中，一些研究者发现如果多孔材料的孔洞尺寸为200 mm或更大时，骨组织能渗入约2000 mm，骨头内长到孔洞中可以分散机械荷重和减少因为应力集中的骨头坏死，增加固定效果，这些材料包括烧结的Ti和Ti-6Al-4V合金粉末、在Co-Cr棒上烧结Co-Cr合金粉末等。 控制表面活性的玻

35、璃、玻璃陶瓷、和陶瓷材料是无骨水泥固定的另一选择，在此方法中植入物和骨头间藉直接化学键结固定，达到最佳的生物式固定，因此Hench依生物兼容性将生医材料分为四类：(1)近惰性(nearly inert)；(2)多孔性(porous)；(3)生物活性(bioactive)；(4)可吸收性(resorbable)，磷酸钙陶瓷具有极佳的生物活性，其中又以氢氧基磷灰石的性质最受瞩目，目前本实验室正积极地开发其电化学沈积制程，希望能改善电浆喷涂所产生的高温相分解和附着不佳等缺点，刮痕试验显示可抵抗12-30 N之荷重，大幅改善附着力。齿科材料（Dental Materials） 随着科技医疗的进步，现在

36、的社会日益趋向高龄化。人类的希望是虽然年纪不断增长，身体的各个器官能够避免随之衰退老化。但是，有时候人会因一时不小心跌倒而骨折，或因为蛀牙而必须拔牙，因此免不了需要一些替代性的材料。 近年，生命科学(life science)的概念愈来愈普遍，生命现象相关使用之材料，亦即生医材料(biomaterials)的研究也愈形广泛 。包括人工器官和牙科修复补缀物，当然也包括医药用材料和遗传工程使用之材料。 牙科材料(dental materials)包括间接材料和直接材料，制作牙科修复补缀物过程中使用的补助材料，因为与身体没有接触，称为间接材料。换言之，口腔内长期间使用的材料称为直接材料。直接材料所需

37、性质包括：身体安全性、耐久性、机能性、适合性、审美性、操作性（成形性）、材料的安全性、经济性。 为了发挥修复补缀物适合性的最大限度和高的材料的尺寸精度，特别是作为间接材料，为了确保尺寸精度，必须膨胀、收缩等的变化要少。此外，也应考虑操作性和经济性。 为了牙齿的欠损和异常的回复和正常化，制作各式各样的修复补缀物，牙科材料的用途和分类。 生物用金属材料现况 作为医疗用材料包括：钛、不锈钢、钴合金、形状记忆合金、无机材料和高分子等各式各样之材料被使用。因为生医材料是使用于生物体，会与体液或其它组织接触，受力情形也比较复杂，因此，对材料的要求也非常严格，以下是生医材料必须具备的性质： (1) 良好的耐

38、蚀性 (2) 生化稳定性 (3) 适当的机械强度 (4) 容易加工制造 (5) 容易操作 (6) 价格合理 其中一般作为生物植入用金属材料包括：不锈钢、钴铬合金、钛及钛合金。其机械性质。 从1920年后就开始使用不锈钢作为生物材料，最初是所谓18-8不锈钢，后来又有所谓SUS316和SUS316L被开发使用。现在所使用的不锈钢规格，其中F1314及F1586是经过氮化处理改良力学的性质。不锈钢因为比较便宜，且容易取得，因此被广泛使用，但是作为生物材料其耐蚀性并非非常良好，长时间埋入体内会造成腐蚀现象，又因为含有镍元素会引起过敏。 钴铬合金比不锈钢耐蚀性优良，所以在生医使用也比较广泛， ASTM

39、生医用钴铬合金的规格，钴铬合金因为硬度高、耐磨耗性优良，所以被使用于人工关节用材料，但是也由于硬度高，增加了加工的困难度。人工关节是复杂的形状，在初期是采用脱蜡法(lostwax)，精密铸造制作。F75即是为此用途的铸造合金。F75是最初的时候，为了改良铸造性而添加镍，但是镍会有引起过敏的疑虑，现在的已减量在1wt%以下。另外铸造的组织中容易产生缺陷，为了可以锻造制作而设计F799，之后对于与F75相同组成的合金，以加工及热处理的方法，改良组织并增加强度，进而开发设计了F1537。 商业纯钛 (commercial pure titanium, cpTi) 的耐蚀性优良，亦是生物亲合性良好的生

40、医材料，根据不纯物的含量而分为4级，从1级至4级不纯物的含量增加，降伏强度亦随之增加，但伸长率随之减少。为了纯钛强度的不足，于是有了Ti-6Al-4V合金的开发，被作为生医用。ASTM钛与钛合金规格。 牙科用铸造合金 经过铸造以及机械加工之嵌体(inlay)、牙冠牙桥(crown-bridge)、牙钩(clasp)、金属床(metal denture)、矫正装置等，因为是在口腔内长期使用之金属，必须符合一些性质的要求，诸如：对患者和医生无害、具有符合在口腔使用目的之机械强度和硬度、在口腔内不腐蚀变色和机械性质不劣化、铸造与加工之操作性佳等。满足以上条件的合金是以金为主要成分，即所谓金合金，牙科

41、铸造用金合金根据硬度分为4类。 金的含量(Carat)为主体贩卖之铸造用金合金，金的含量必须在50at%以上，以保证足够的耐蚀性。还有所谓白金加金，添加白金的做作用不仅不造成耐蚀性的降低，又可增加金合金的机械强度。在陶瓷烧付用金合金方面，应具备下列之性质：合金的固相点比陶瓷的烧成温度高、合金的热膨胀系数比陶瓷稍大、合金具有高的弹性系数、合金中不含对陶瓷烧付色调不良影响的元素。 随着贵金属价格的上升，由于经济成本和为了改善合金的性质，于是有以Ni-Cr和Co-Cr的基底合金(base metal)被开发应用作为牙科修复材。 牙科金属对人体的影响 牙科与一般治疗不同的是不仅将疼痛除去，医疗就结束了

42、。许多的情形，例如龉齿和拔牙伴随的是身体的一部份损失，必须加以修复使其复原，此时会使用有机、无机等许多材料。这其中有的会装置在口腔使用10年以上或更久的时间，例如一些补缀装置物(牙冠、牙桥、假牙等)，包含制作过程有20种以上的金属被使用。口腔内对于使用的金属而言，是相当严苛的腐蚀环境，即使是由贵金属作成的牙冠等，也会有极微量的金属释出。释出的金属对人体的影响到底如何，在许多的释出极微量情形是身体可以接受，但是一些情形即使是微量的金属也会发生过敏，产生局部或全身的伤害。 金属与牙科医疗 现在在牙科约有20种金属被使用，若包含半金属有30多种。这其中介绍如下： (1) 印模材： 包含Zn、Pb、S

43、i等元素，印模材是在病人的口腔中使用，除了对病人有影响之外，与印模材接触机会大的操作者或助理人员也有影响。 (2) 牙冠牙桥等： 牙冠牙桥等的补缀修复物，除了使用金合金之外，还使用包括：Au-Ag-Pd合金、银合金、Co-Cr合金、Ni-Cr合金、钛等。充填用的汞齐合金而言，包括Hg、Ag、Sn、Cu、Zn、In、Pd等元素，近来Ga亦被添加使用。 矫正装置物而言，使用Co-Cr、Ni-Ti等合金，在外科或植入用主要是使用纯钛或钛合金。 (3) 黏接材： 对粉末的主成分，Zn被使用最多。其它添加元素包含Mg、Bi、Ba、Al、Cu等。 (4) 器具： 研磨器具中，Diamond point 含

44、有Ni、Cr元素，Tungsten-carbide bar 含有W、Co、Mo等元素，Steel bar含有Fe、Co、Cr等元素。其它器具如钳子类，或Hand instrument等含有Fe、Co、Ni、Cr等，其它亦有Ti被使用。 8.4.2 在口腔内牙科用金属 (1) 口腔环境： 在过去认为口腔内唾液中的蛋白于金属表面覆盖，具有保护模的作用，可视为不容易腐蚀的环境。但是，口腔内被认为是相当严酷的腐蚀环境。其原因如下： a. 唾液是保持在36 左右的电解质。 b. 存在微生物会产生硫化氢和氧。 c. 相邻牙齿的隙缝和复杂的咬合面形态会产生间隙腐蚀现象。亦会产生氧的浓度电池和氧化还原电池现象

45、。 d. 边缘牙肉存在发炎症状会伴随组织液的酸性化。 e. 咬合力会造成应力腐蚀。 f. 咬耗、磨耗破坏金属表面的钝化膜，经常露出新鲜面。 g. 体液和食品中的氯离子会破坏氧化膜。 h. 口腔内有多种的合金存在，造成异种金属存在。 (2) 关于由口腔内牙科用金属的金属释出： 虽然口腔内是像以上所叙述的腐蚀环境，在口腔内金属的腐蚀量是相当微量，因此要测量并不容易。 释出金属离子对人体的影响 口腔内离子化的金属，对局部身体或全身有各种的影响 。在局部方面，产生齿肉、口腔粘膜的发炎和变色。口腔内的发炎，多与齿垢和外伤等有关，如果仅把金属的影响除去是不可能的。不过，动物的皮下等合金埋入的许多实验中 ，

46、根据合金的种类，周围组织变化有差异来看，在口腔内发生的炎症，无法否定金属的影响。 离子化的金属，吞下后大部分从消化管被排泄，但是极少的一部份被吸收，分布于局部或全身组织中。另一方面，在高温熔解金属，或在切削金属时，所产生的蒸气和粉末，从呼吸器官被吸进体内。在此情况下，可以推论，进入体内的金属与造成身体炎症、过敏或变异原性，变色等的伤害有关。 仍待解决之问题 由过去的研究报告了解，金属材料被广泛应用作为牙科材料，但也发现许多问题。如钛铸造包埋材的问题，金属离子在溶液中释出的问题，纯钛在含氟离子溶液中腐蚀的问题。 精密铸造用包埋材之性质探讨，有见于纯钛铸造逐渐备被重视应用于牙科，但是铸造用的包埋材

47、尚存在一些问题，例如高温反应快，金属铸造收缩等问题。传统的高温铸造用磷酸盐系包埋材含有氧化硅，因为使用磷酸盐系包埋材会造成钛铸造体表面有显著的氧化层生成，所以有氧化硅之外的耐化材被开发研究。包括有MgO、CaO、ZrO2、Al2O3等，使用这些氧化物作为耐火材主要是考虑与融熔的钛反应性低。 牙科用的金属材料在口腔中存在有腐蚀与离子释出问题，有些离子已经被证实对人体有害，可利用电解沉积的方法，将氧化锆陶瓷镀在钴铬合金表面上，减少金属离子释出与增加抗蚀性。 纯钛具有优良的抗蚀性，但是在含氟溶液中抗蚀性将变差，因此也可同样利用电解沉积的方法，将氧化锆或氧化铝陶瓷镀在纯钛表面上，增加其抗蚀性。wgcu

48、i (站内联系TA)软组织置换 （Soft Tissue Replacement） 生医材料是指人工合成的物质，可用来替换生命系统的一部份，且当其接触活组织时，会有生物功能。所以研究生医材料的最终目的是：（1）替换因疾病或外伤而造成功能损失的身体部份，（2）协助伤口痊愈，例如缝线、骨板等，（3）改进器官与组织的功能，例如心律调整器或眼内晶体（4）校正有缺陷、不正常的组织与器官，例如胰导素唧筒。从以上的应用项目可了解生医材料应用于器官或系统上的研究不仅止于研究材料本身之结构、原理及性质（如简单的化学或电力的功能）且为能达到人体内肝脏复杂的生化生理功能、脑部及感觉器官等复杂之电波及电化学、以及内分

49、泌腺体特异因子的作用等，生医材料之相关研究是永无止境的。wgcui (站内联系TA)生物医用复合人工骨修复材料的应用研究（钟 宁 李玉宝）生物医用材料是用于和生物系统结合，治疗或替换生物机体中的组织、器官或增进其功能的材料 1 。长期研究与应用发现，传统医用金属材料、高分子材料和一些生物陶瓷材料在体内表现为生物惰性，植入体内不与组织发生键合，与组织结合不牢固，容易松动而导致失败 2 。而生物活性无机生物材料虽然具有良好的生物相容性和生物活性，能够和自然骨组织形成牢固的生物性键合，且有高的强度和耐磨、耐蚀性、化学稳定性等，但材料的抗弯强度低、脆性大，在生理环境中的抗疲劳与抗破坏强度不高，它只能应

50、用于不承受负荷或仅承受小的纯压应力负荷的情况 3 。因此，单一材料不能很好地满足临床应用的要求。利用不同性质的材料复合而形成的复合生物材料，不仅可兼具组分材料的性质，而且可以得到单组分材料不具备的新性能。复合生物材料由此引起了人们极大的兴趣和广泛的关注。生物医用复合材料是由两种或两种以上的不同材料复合而成的生物医用材料，它主要用于人体组织的修复、替换和人工器官的制造。特别是模仿了自然骨的组成和结构的生物活性无机材料和有机高分子材料所形成的复合材料 4 。这种复合材料的出现和发展，为获得结构和性质类似于人体组织的生物医学材料开辟了一条广阔的途径，为人工器官和人工修复材料的开发与应用带来了新的希望

51、。1 临床对人工骨修复材料的要求1.1 生物医用材料必须满足的要求 植入体内的材料在人体复杂的生理环境中，长期受物理、化学、生物电等因素的影响，同时各组织以及器官间普遍存在着许多动态的相互作用，因此，生物医用组分材料必须满足下面几项要求:（1）具有良好的生物相容性和物理相容性，保证材料复合后不出现有损生物学性能的现象;（2）具有良好的生物稳定性，材料的结构不因体液作用而有变化，同时材料组分不引起生物体的生物反应;（3）具有足够的强度和韧性，能够承受人体的机械作用力，所用材料与组织的弹性模量、硬度、耐磨性能相适应，增强体材料还必须具有高的刚度、弹性模量和抗冲击性能;（4）具有良好的灭菌性能，保证

52、生物材料在临床上的顺利应用。此外，生物材料要有良好的成型、加工性能，不因成型加工困难而使其应用受到限制 5 。1.2 自然骨的生物力学特点 在人的运动系统中骨与关节是受力载体，骨与关节承受各种外力，在骨内产生应力，并经骨进行传导。由于应力性质不同，骨骼发生一系列的生物力学适应性改变，如应力应变，应力塑形，应力改建等。骨只有在不断地适应承受外力产生应力刺激的力学环境中，才能不断地进行骨结构自身的塑形和改建，也只有不断进行骨结构塑形和改建，骨才能适应外部环境的变化。功能活动不但直接决定着骨的形态、尺寸大小和结构方式，而且还使骨的强度、刚度、稳定性始终适应于功能活动的需要 6 。骨的生物力学研究结果

53、表明，充足的血供和完整的受力骨结构的生物学基础和不断地承受外力，产生应力，传导应力的力学环境是活骨存在和改建的主要条件。如果骨的血运和骨的完整性被破坏，或者骨的正常力学环境被部分替代，就会发生骨折延迟愈合或骨质疏松 7 。1.3 临床对人工骨的要求 生物相容性好，无毒副作用;有良好的韧性、强度、刚度、抗疲劳性;长期稳定或与骨折愈合同步降解吸收;便于消毒而不变形、不变性、不变质;轻便、价廉、易于加工、可塑形 8 。1.4 骨折内固定系统对人工骨的要求 人工骨进行小的骨块填充和修补，其要求并不高，更为重要的作用在于大块骨缺损、整段骨缺损的替换和重建，这对人工骨的要求就非常高。由于生物医用材料的特殊

54、性，参与大块骨缺损、整段骨缺损的替换和重建，涉及到的不仅是材料本身的特性，更大程度上应注意到人工骨仅是骨折内固定系统中的一部分，骨折内固定系统对人工骨提出了更高的要求。骨折复位后固定是骨折维持稳定的关键，内固定必须具备两个基本功能:一是维持骨折复位后正常几何形态，而不移位即稳定性;二是对轴向传导的应力不发生遮挡效应 910 。刚度即对抗变形的能力，要维持骨折复位后正常几何形态，就要求内固定装置的刚度大于骨骼的刚度。固定的目的是维持骨折复位、重建后的稳定，在愈合早期内固定系统要能对抗外力而不发生变形，必须具有足够的刚度。如何不借助其它材料就能做到愈合早期的坚强固定，这对人工骨的研究开发是一个重点

55、和难点。随着骨折愈合过程的进展，骨骼的刚度逐渐提高恢复到骨折前刚度，装置也就失去固定作用。目前广泛使用的不锈钢内固定系统的弹性模量（7200GPa）远远大于股骨弹性模量（20GPa）。大多数人工骨的弹性模量远远超过股骨的弹性模量 11 。骨的替换和重建，其牢固的固定是极其关键的，但牢固固定与应力遮挡是一对矛盾。生物医用复合材料人工骨其弹性模量已可做到与人骨相当，有望解决应力遮挡这一传统医用金属材料无法克服的问题，为骨折愈合的研究展现了良好的前景。可吸收人工骨的应用具有重要的意义，但由于降解吸收与强度又是一对矛盾，故在临床使用上仍十分有限。同时，与骨折愈合同步降解的人工骨，因人体的部位、个体差异

56、以及诸多不可预期的原因，尚难达到理想状态 12 。2 生物无机与有机高分子复合骨修复材料自20世纪70年代末，羟基磷灰石作为新型生物材料问世以来，已越来越引起医学界及相关学科浓厚兴趣。由于羟基磷灰石是由与人体硬组织无机质相近的物质组成的，因此羟基磷灰石是骨和牙齿种植中很具潜力的生物材料。由于纯羟基磷灰石脆性较大，强度较低，所以人们都在通过各种途径对它进行改性制成复合材料，生物有机高分子基复合材料，尤其生物无机与高分子复合材料的出现和发展，为人工器官和人工修复材料、骨填充材料开发与应用奠定了坚实的基础 13，14 。自然骨是由磷灰石和高分子胶原纤维构成的无机/有机复合材料，具有良好的力学性能。基

57、于仿生的概念，人们期望能研制出一种机械强度和韧性好，弹性模量接近自然骨的生物活性材料，一些聚合物具有较好的韧性和接近人骨的弹性模量，但缺乏生物活性。磷酸钙无机材料是构成人骨无机质的主要成分，因而与自然骨组织有天然的亲和性，磷酸钙无机材料生物相容性好，能与周围骨组织形成牢固的键合，但该种材料的脆性大、抗折强度低和成型困难 15 。磷酸钙无机材料与高聚物复合，可以将二者性能充分结合起来，可望得到力学性能好（强度、韧性好），弹性模量与人骨相近且具有良好生物相容性和生物活性的骨修复和重建生物材料。目前常见的生物无机与有机高分子复合材料主要有:羟基磷灰石（HA）、磷酸三钙（TCP）、A-W玻璃陶瓷（BGC）和生物玻璃（BG）与增强高密度聚乙烯（HDPE）、聚酰胺（PA）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物（PLGA）等高分子化合物的复合材料 16，17 。HDPE-HA复合材料随HA掺量的增加，其密度也增加，弹性模量可从1GPa提高到9MPa，由于该复合材料的弹性模量处于自然骨杨氏模量范围之内，具有极好的力学相容性，并且具有引导新骨形成的功能。AW玻璃陶瓷和生物玻璃增强HDPE复合材料具有与HA增强HDPE复合材料相似的力学性能和生物学性能，复合材料在37的SBF溶液中体外实验研究表明，