美国2007年肝病研究学会慢性乙肝防治指

1、美国2007年肝病研究学会慢性乙肝防治指南2007年美国肝病研究学会(AASLD)又推出新版乙肝防治指南监测高危人群推荐意见1. HBV感染高发地区出生的人，男性同性恋者，吸毒者，透析病人，艾滋病感染者，妊娠女性，HBV感染者直系亲属、家族成员，与乙肝病毒感染者有性接触者，应该接受乙肝病毒感染检测。应检测HBsAg和抗-HBs，血清学阴性者应注射疫苗()。预防乙肝病毒传播的推荐意见2. 告诫HBsAg携带者如何防止乙肝病毒传播(如性交时使用安全套，不共用牙刷、剃须刀，覆盖创面，不捐献器官，但可共用餐具，可参加非接触性体育活动，入学无限制)()。3. HBsAg携带者的性伴侣及其家属如血清学阴性

2、应该注射疫苗()。4. 母亲为HBV感染者的新生儿，在出生时应该注射乙肝高价免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗，并随后按推荐完成乙肝疫苗连续接种()。5. 高危人群如母亲为HBV感染者的婴儿、卫生保健工作者、透析患者、携带者的性伴侣，都应该接受疫苗应答检测()。婴儿应于915个月时接受疫苗应答检测，其他人于最后1次接种后12个月时检测疫苗应答情况()。长期血液透析病人应每年跟踪随访，监测疫苗应答情况()。6. 乙肝病毒携带者应禁酒或限制饮酒()。7. 仅有抗-HBc阳性者和来自HBV低流行地区无HBV危险因素的人，应该接受全程乙肝疫苗注射(-2)。HBV相关性肝病进展的影响因素与肝硬化发生率高有

3、关的宿主和病毒危险因素包括年龄大(长期感染)，HBV基因C型，HBV DNA水平高，饮酒，合并HCV、HDV或HIV感染；与肝硬化或肝癌发生危险高相关的环境因素包括重度酗酒，致癌物质如黄曲霉毒素和吸烟量大。与肝癌相关的宿主和病毒危险因素包括男性，肝癌家族史，老年人，有抗-HBe到HBeAg 回复史，存在肝硬化，HBV基因C型，核心启动子变异，同时感染HCV。尽管肝硬化是肝癌的重要危险因素，但是30%50%与HBV感染有关的肝癌患者没有肝硬化。最近几项前瞻性随访研究表明，HBeAg阳性和HBV DNA水平高是将来发展为肝硬化或肝癌的独立危险因子。在这些研究中大多数携带者可能在围产期感染HBV，而

4、且他们的平均年龄在研究入组时大约40岁，这些资料预示HBV高复制持续超过40年，与肝癌危险增加有关。然而，由于慢性HBV感染自然波动，高载量HBV DNA在某一时间点对携带者预后预测的准确性可能是有限的，HBeAg阳性和高载量HBV DNA的年轻携带者肝癌发生危险明显低于年龄大的携带者。对慢性HBV感染者的初始评估8. 对新近诊断为慢性HBV感染者的初始评估应包括病史，体格检查和实验室检查(血小板计数、各类肝脏指标、凝血酶原时间、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的检测、AFP，必要时超声或肝活检)()。9. 所有慢性HBV感染者而没有对甲肝病毒产生免疫者，应该接种甲肝疫苗2

5、次(-3)。监测HBV感染者的推荐意见10. 符合慢性乙型肝炎诊断标准的HBeAg阳性和HBeAg阴性病人，均应评估其是否需要治疗()。11. HBeAg阳性患者：ALT 水平持续正常的HBeAg阳性患者，应间隔36个月监测1次ALT，当ALT水平升高时，应加大ALT和HBV DNA监测次数。应间隔612个月检测1次HBeAg状态()。HBeAg阳性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高处于12ULN持续36个月，或HBeAg阳性且HBV DNA>20，000 IU/ml ，年龄在40岁以上者，应该考虑肝活检，肝活检显示中/重度炎症或重度纤维化应该考虑治疗()。H

6、BeAg阳性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高>2ULN持续36个月后，应考虑治疗()。12. HBeAg阴性患者：ALT正常和HBV DNA<2000 IU/ml的HBeAg阴性患者，第1年内应每隔3个月监测1次ALT，以确定其是否真正处于非活动性携带状态，然后每隔612个月检测1次()。如果ALT或AST高于正常上限，应检测HBV DNA和加大ALT、AST检测次数()。肝癌监测推荐意见13.40岁以上亚洲男性及50岁以上亚洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20岁以上非洲HBV感染者、40岁以上ALT持续或间断升高和(或)HBV

7、DNA>2000IU/ml的患者，应接受HCC监测，每612个月接受1次超声检查(-2)。14. 如果因条件所限无法行超声检查，可定期检测AFP(-2)。慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制HBV 复制，延缓肝病进展。最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。疗效评价指标包括：ALT复常、HBV DNA水平降低、HBeAg消失伴或不伴HBeAb阳性，肝脏组织学改善。目前在美国，有6种药物被批准用于治疗成人慢性乙肝。干扰素治疗有明确疗程，核苷类似物治疗通常持续至达到一些治疗终点，之所以存在这种差异是由于干扰素具有免疫调节作用。对于HBeAg阳性患者，如果采用目前治疗方法达

8、到HBeAg血清转换后停止治疗，50%90%的患者能获得持续病毒抑制；对于HBeAg阴性患者，即使HBV DNA被抑制至检测水平以下(PCR法)1年以上，仍易复发，因此停止治疗的终点尚不清楚。关于联合治疗，指南认为，目前没有一种联合治疗方案取得的持续应答率高于单药治疗。尽管同拉米夫定单药治疗相比，有几种联合方案能降低拉米夫定耐药率，但尚无数据证实，耐药发生危险低的药物联合应用能使耐药率降低。15. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者a.ALT升高两倍以上或者肝活检中重度肝炎，且HBV DNA>20000 IU/ml，应该接受治疗。()对代偿性肝硬化患者的治疗应延迟36个月，以观察其间患者是否

9、发生HBeAg血清转换。(-2)伴有黄疸、ALT突然升高应立刻接受治疗。()初始治疗可以采用目前已被批准的6种抗病毒药物，但优先推荐聚乙二醇(peg)IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦。()b.ALT持续正常或轻微增高(<2倍正常值)的病人通常不采取治疗。()对ALT上下波动或者轻微升高的病人应该考虑肝活检，尤其是年龄大于40岁者。(-3)如果肝活检有中重度坏死性炎症，或重度肝纤维化就应开始治疗。()c.ALT升高超过正常两倍以上的儿童，如果ALT持续升高超过6个月，应考虑治疗。()可采用IFN-或拉米夫定。()16.HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA>20000 IU/

10、ml，并且ALT>2倍正常值者，应考虑治疗。()HBeAg阴性伴HBV DNA处于200020000 IU/ml水平，且ALT在正常边界或者轻微升高的患者，应该考虑肝活检。(-2)如果肝活检有中度或者重度炎症，或重度肝纤维化应开始治疗。()初始治疗可以采用已被批准的6种抗病毒药物，但是由于长期治疗的需要，最好用聚乙二醇IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦(pegIFN-、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定类推荐， IFN-和拉米夫定-1类推荐)。17.既往对干扰素(IFN或pegIFN-)治疗无应答患者，如符合以上条件，可采用核苷类似物治疗。()18.核苷类药物治疗至少6个月后，血清HBV DNA下

11、降<2log，证明病人初始治疗失败，应采用其他治疗选择。()附表抗病毒治疗人群和抗病毒药物推荐意见HBeAgHBV DNA(PCR)ALT治疗策略+>20000 IU/ml2ULN18采用当前治疗疗效不19佳20观察；当ALT出现进一步升高考虑治疗21如果患者>40岁，22ALT持续处于12ULN或有HCC家族史，23考虑肝活检24如果HBV DNA>20000 IU/ml并且肝活检显示中重度炎症或严重纤维化，25考虑治疗+>20000 IU/ml>2ULN26观察36个月，27如果无HBeAg自发转阴，28给予治疗29如果处于代偿期，30考虑治疗前行肝活检

12、31如果出现黄疸或临床失代偿表现，32立即治疗33初始治疗可供选择的药物有：IFN-、pegIFN-、 LAM、ADV、ETV或LdT，3435LAM和LdT由于病毒耐药发生率高不36做优先推荐37治疗终点：HBeAg血清转换38疗程IFN-：16周；pegIFN-：48周；LAM/ADV/ETV /LdT：>1年39对IFN-无应答或有IFN-应用禁忌证者可应用ADV或ETV>20000 IU/ml>2ULN18治疗终点：不19确定20疗程：IFN-/pegIFN-：1年；LAM/ADV/ETV /LdT：>1年21对IFN-无应答或有IFN-应用禁忌证者可应用ADV

13、或ETV->2000 IU/ml12ULN22考虑肝活检，23如果肝活检结果显示中重度坏死炎症或严重纤维化，24给予治疗-2000 IU/mlULN25观察，26如果HBV DNA或ALT开始升高给予治疗+/-可检测到肝硬化27肝脏代偿： HBV DNA>2000 IU/ml给予治疗，28LAM/ADV/ ETV/LdT可用于初始治疗，29LAM和LdT由于病毒耐药发生率高不30做优先推荐；HBV DNA<2000 IU/ml，31如果ALT升高考虑治疗32肝脏失代偿： 与移植33中心配合治疗，34优先推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV行肝脏移植35+/-未检测到肝硬化3

14、6肝脏代偿：观察37肝脏失代偿：肝脏移植38ALT：丙氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限；IFN-：干扰素；pegIFN-：聚乙二醇干扰素；LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定19.正接受核苷类药物治疗的病人，如出现反跳了解病人的依从性，已长期停止药物治疗的病人应重新开始治疗。()如果为了鉴别是初始无应答还是反弹以及明确是否有多药耐药证据(对于曾经应用一种以上核苷类药物的患者)，应进行抗病毒耐药突变检测。()所有发生病毒学反弹的患者都应该考虑补救治疗。(-2)对于没有明确乙肝治疗适应证的患者和代偿性肝病患者，可以考虑停药，但是对这些患者必须严密监测，如果他们有严

15、重肝炎反弹，立刻重新开始治疗。()20.对拉米夫定(或替比夫定)耐药患者的治疗a. 如果采用阿德福韦，可以无限期地继续服用拉米夫定(或替比夫定)，以降低过渡期肝炎复发危险以及以后阿德福韦耐药的危险性(对拉米夫定耐药的乙肝病毒-3类推荐，对替比夫定耐药的乙肝病毒类推荐)。b. 如果采用恩替卡韦，就应该停止服用拉米夫定或替比夫定，因为拉米夫定(或者替比夫定)耐药变异会增加恩替卡韦耐药的危险性 (对拉米夫定耐药的乙肝病毒-3类推荐，对替比夫定耐药的乙肝病毒类推荐) 。21.对阿德福韦耐药患者的治疗a. 以前没有用过其他核苷类药物治疗的病人，可以加用拉米夫定或恩替卡韦。()b. 以前因拉米夫定耐药已停

16、止使用拉米夫定而改用阿德福韦治疗的患者，可以再加用拉米夫定，但是其应答的持久性不明确，已有报告治疗后再次出现拉米夫定耐药变异株。(-2)22.对恩替卡韦耐药患者的治疗a. 体外研究已显示，阿德福韦对恩替卡韦耐药的乙肝病毒仍有抗病毒活性，故可采用阿德福韦，但缺乏临床资料。(-3)23.代偿性肝硬化病人，如果ALT>2倍正常值应该考虑治疗，如果血清HBV DNA升高(>2000IU/ml)伴ALT正常或轻微升高，也考虑治疗。(-2)a. 代偿性肝硬化病人最好采用核苷类药物治疗，因为肝脏失代偿的发生与干扰素-引起的肝炎复发相关。由于长期治疗的需要，最好用阿德福韦或恩替卡韦。(-3)24.

17、失代偿性肝硬化病人，应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物。(-1)a. 可以使用拉米夫定或阿德福韦，因为联合治疗可以更好地降低耐药性和迅速达到抑制病毒复制的作用。(-2)，替比夫定可以替代拉米夫定，但是缺乏其用于失代偿性肝硬化病人的安全性和有效性临床资料。b. 这种情况下适合用恩替卡韦治疗，但是缺乏其用于失代偿性肝硬化病人的安全性和有效性临床资料。()c. 联合肝移植中心治疗。()d. 失代偿性肝硬化病人不应该使用干扰素-/聚乙二醇干扰素-(PegIFN-)。(-3)25、非活动性HBsAg携带者，不应该接受抗病毒治疗，但是这些病人应该接受监测(见推荐意见12)。(-2

18、)药物剂量原则26.皮下注射干扰素-和聚乙二醇干扰素-：a. 成人应用普通IFN-的推荐剂量为5 MU/d或10 MU 3次/周。聚乙二醇IFN-2a推荐剂量为180 mcg/w。()b. 儿童应用IFN-的推荐剂量为6MU/m2 ，3次/周，最大剂量为10MU。()PegIFN-尚未被批准用于治疗慢性乙型肝炎儿童。c. 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-的推荐治疗时间为16周，聚乙二醇IFN-为48周。()d. 治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-和聚乙二醇IFN-的推荐治疗时间均为48周。(-3)27.口服拉米夫定a. 对肾功能正常的且无HIV协同感染的成人患者，

19、拉米夫定的口服推荐剂量为100 mg/d()。对肾小球滤过率<50 ml/min的病人需要调整剂量。()b. 对于儿童，拉米夫定口服推荐剂量为3mg/(kg.d)，最大剂量为100 mg/d。()c. 对于协同感染HIV的患者，拉米夫定口服推荐剂量为150 mg，2次/天。拉米夫定必须与其他抗逆转录病毒药物联合应用。()28.口服阿德福韦a. 对于肾功能正常的成人患者，阿德福韦推荐剂量为10 mg/d。()对于肾小球滤过率<50 ml/min的病人需要调整剂量。29.口服恩替卡韦a. 对于无拉米夫定治疗史且肾功能正常的成人患者，恩替卡韦推荐剂量为0.5 mg/d，对于难治性/拉米夫

20、定耐药的患者，推荐口服剂量为1.0 mg/d。()肾小球滤过率<50 ml/min的患者需要调整剂量。30.口服替比夫定a. 对于肾功能正常的成人患者，替比夫定推荐剂量为600 mg/d。()肾小球滤过率<50 ml/min的患者需要调整剂量。31.核苷类药物治疗期限a. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：治疗应该持续至HBeAg发生血清转换，并且出现抗-HBe后再至少持续治疗6个月。()停止治疗后需要密切监视是否复发。()b. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：治疗应该持续至HBsAg表面抗原消失。()c. 代偿性肝硬化病人：患者应接受长期治疗，HBeAg阳性患者如果发生HBeAg血

21、清转换后，再巩固治疗至少6个月后可以停止治疗；HBeAg阴性患者如果HBsAg确实被清除可以停止治疗。(-3)停止治疗后必须严密监测病毒复发和肝衰竭。(-3)d. 失代偿性肝硬化和肝移植后肝炎复发患者：推荐进行终生治疗。(-3)附表已被批准治疗乙肝的几类药物比较 IFN-拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定适应证     HBeAg阳性，ALT正常无无无无无HBeAg阳性，慢性乙肝有有$有有有$HBeAg阴性，慢性乙肝有有$有有有$疗程     HBeAg阳性，慢性乙肝412个月#1年*1

22、年*1年*1年*HBeAg阴性，慢性乙肝1年>1年>1年>1年>1年给药途径皮下口服口服口服口服副作用较多可忽略潜在肾毒性可忽略可忽略耐药1年：20%5年：70%1年：无5年：29%2年：<12年：25%费用*高低中等高中等* 以治疗1年计算# pegIFN被批准应用12个月*至少治疗12个月，达到HBeAg血清转换后再继续6个月 在以往接受过拉米夫定治疗的患者中1年内有报告发生恩替卡韦耐药$ 由于耐药发生率高不优先推荐慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略是指南2007的核心部分，许多内容得到了更新，因而更具灵活性和实用性。以下对指南2007与指南2004进行比对，供我国

23、临床医师在充分结合我国实际情况的前提下进行参考。请注意新版指南病毒定量单位采用IU/ml(1 IU/ml5 copies/ml)。关于慢性乙型肝炎治疗指征和用药原则一、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗1. ALT升高>2ULN或肝活检显示中/重度肝炎，且HBV DNA>20000 IU/ml的患者应当考虑抗病毒治疗()。此与指南2004相同。指南2004推荐使用当时已有的干扰素、拉米夫定或阿德福韦酯中的任何一种，认为三者具有相似的抗病毒效果。鉴于抗病毒治疗的长期性，指南2007推荐优先选用聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦()。2. ALT持续正常或轻微升高(<2UL

24、N)的患者，一般不实施抗病毒治疗()。但对于一过性或轻微ALT升高患者，应考虑进行肝活检。指南2007特别强调，对40岁以上患者更应该重视肝活检(-3)。2004指南中，肝活检证实有中或重度炎症坏死者可实施抗病毒治疗。在此基础上，2007指南指出，肝活检证实有显著肝纤维化者，也应实施抗病毒治疗()。3. ALT>2ULN的儿童患者，若ALT持续升高6个月以上，应当考虑抗病毒治疗()，可以选用普通干扰素或拉米夫定()。这一点与指南2004一致。二、HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗1. HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2ULN者应当考虑抗病毒治疗()。与指南2

25、004相比，指南2007强调，对于HBV DNA水平较低(200020000 IU/ml)、且ALT处于正常临界或轻微升高的患者可考虑进行肝活检(-2)。2. 指南2004中，肝活检证实有中或重度炎症坏死者，可以实施抗病毒治疗，指南2007同样增加了肝活检证实有显著肝纤维化者，也需抗病毒治疗的内容()。3. 治疗药物的选择方面，鉴于治疗的长期性，指南2004推荐使用干扰素或阿德福韦酯。指南2007认为，可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素(-1)、聚乙二醇化干扰素()、拉米夫定(-1)、阿德福韦酯()、恩替卡韦()或替比夫定()，应优先选用聚乙二醇化干扰素、阿德福

26、韦酯或恩替卡韦。三、代偿期肝硬化患者的治疗指南2004中推荐使用拉米夫定或阿德福韦酯治疗代偿期肝硬化患者。指南2007中指出，无论患者ALT>2ULN还是ALT正常或轻微升高，若血清HBV DNA水平>2000 IU/ml，都应当考虑抗病毒治疗(-2)。治疗药最好选用核苷(酸)类似物治疗，因为干扰素治疗导致的肝炎发作(flares)可能增加肝功能失代偿的风险。考虑到这些患者需要长期治疗，应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦(-3)。四、失代偿性肝硬化患者的治疗指南2004推荐拉米夫定、阿德福韦酯可做为第二选择，如果选用阿德福韦酯治疗要严密监测肾功能。指南2007建议立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷(酸)类似物治疗(-1)。1. 初始治疗可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但优先考虑两者联合应用以快速抑制病毒并减少耐药风险(-2)。2. 也可选替比夫定或恩替卡韦治疗，但目前此二药治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资