药学院药物制剂所张娜

1、药学院药物制剂所 张 娜l一、缓、控释制剂的概念、特点与分类一、缓、控释制剂的概念、特点与分类二、制备缓、控释制剂的药物及最佳条件二、制备缓、控释制剂的药物及最佳条件l三、缓释及控释制剂技术的发展三、缓释及控释制剂技术的发展l四、缓、控释制剂的常用辅料四、缓、控释制剂的常用辅料l口服缓释及控释制剂是国内外医药工业口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的重要方向，由于发展的重要方向，由于开发周期短、需开发周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加要投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高而附加价值显著提高等愈来愈被制药工等愈来愈被制药工业所看重。业所看重。 l随着辅料工业的不断发展，

2、随着辅料工业的不断发展，国内国内缓、控缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。也越来越多。l 90年代以来，药物新剂型与新技术已进年代以来，药物新剂型与新技术已进入了一个新的阶段。入了一个新的阶段。药物剂型的第一代：丸、丹、散、膏等；药物剂型的第一代：丸、丹、散、膏等；药物剂型的第二代：机械化生产的普通制剂；药物剂型的第二代：机械化生产的普通制剂；药物剂型的第三代：缓释制剂、控释制剂；药物剂型的第三代：缓释制剂、控释制剂；药物剂型的第四代：靶向给药系统；药物剂型的第四代：靶向给药系统；药物剂型的第五代：脉冲式给药系统。药物剂型的第五代：脉冲式给药系

3、统。l缓控释制剂缓控释制剂（sustained-release and controlled-release preparation）;l亦称缓控释给药体系（亦称缓控释给药体系（sustained-release and controlled-release drug delivery system），），l是近年来发展较快的新型给药系统。是近年来发展较快的新型给药系统。l缓控释制剂缓控释制剂按给药途径按给药途径可分为多种可分为多种形式，如：形式，如：l 口服缓控释制剂口服缓控释制剂l 注射缓控释制剂注射缓控释制剂l 植入缓控释制剂等。植入缓控释制剂等。l口服缓、控释制剂口服缓、控释制剂又分为

4、：又分为：l口服口服缓释缓释制剂制剂l口服口服控释控释制剂。制剂。l中国药典中国药典2000年版将年版将缓释与控缓释与控释释制剂的定义做了严格区分。制剂的定义做了严格区分。 sustained-release preparations 系指药物在规定释放介质中，按要求系指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地缓慢地非恒速释放非恒速释放，与相应的普通制剂比较，每与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从小时用药次数应从3-4次减少至次减少至1-2次的制剂。次的制剂。缓释制剂缓释制剂controlled- release preparations 系指药物在规定释放介质中，按要求系指药物在规定释放介

5、质中，按要求缓慢缓慢地恒速或接近恒速释放地恒速或接近恒速释放，与相应的普通制，与相应的普通制剂比较，每剂比较，每24小时用药次数应从小时用药次数应从3-4次减次减少至少至1-2次的制剂。次的制剂。控释制剂控释制剂国外国外缓释缓释制剂制剂对缓、控释制剂名称多不严格区分，对缓、控释制剂名称多不严格区分，亦不统一。常用下列术语表示：亦不统一。常用下列术语表示：sustained-release preparationsdelayed -release preparationsprolonged action preparationsextended-release preparationscontr

6、olled -release preparations控释控释制剂制剂长效长效制剂制剂延释延释制剂制剂迟释制剂迟释制剂调释调释制剂制剂modified-release preparationsl美国药典美国药典24版对缓释与控释制剂定义未版对缓释与控释制剂定义未做区分，是将缓释制剂、控释制剂、长效制做区分，是将缓释制剂、控释制剂、长效制剂视同剂视同延释制剂延释制剂；l将将迟释制剂迟释制剂并于延释制剂为并于延释制剂为调释制剂调释制剂。 lextended-release preparationsl系指通过适当方法系指通过适当方法延缓延缓药物在体内药物在体内释放、吸收、代谢及排泄过程，从释放、吸收

7、、代谢及排泄过程，从而而延长药物作用时间或者减轻其毒延长药物作用时间或者减轻其毒副作用副作用的给药系统的给药系统. .延释制剂延释制剂ldelayed-release preparationsdelayed-release preparationsl系指在系指在口腔、胃、小肠或结肠部位口腔、胃、小肠或结肠部位长时间停留长时间停留，并释放一定量的药物，并释放一定量的药物，以达到增加局部治疗作用或增加特以达到增加局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的制剂。殊部位对药物吸收的制剂。迟释制剂迟释制剂modified-release preparations系指采用适当方法，系指采用适当方法，控制药物释

8、放速度控制药物释放速度，使制剂以一定的速率在体内释放药物，使制剂以一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸收速率有一定相关该速率与体内药物吸收速率有一定相关性的制剂性的制剂。 调释制剂调释制剂 缓释制剂缓释制剂是按时间变化先快后慢的是按时间变化先快后慢的非恒非恒速释药速释药，即一级动力学或，即一级动力学或Higuchi方程等方程等规律释放药物；规律释放药物； 控释制剂控释制剂是不受时间影响的是不受时间影响的恒速释药恒速释药，即按零级动力学规律释释放药物。即按零级动力学规律释释放药物。减少给药次数，提高病人的顺应性；减少给药次数，提高病人的顺应性；血药浓度平稳，避免血药浓度平稳，避免“峰谷峰

9、谷”现象，有现象，有利于降低药物的毒副作用（尤其是治疗利于降低药物的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）；指数较窄的药物）；增加药物治疗的稳定性增加药物治疗的稳定性；可减少用药的总剂量，得到与普通制剂可减少用药的总剂量，得到与普通制剂同样或更优的治疗效果。（同样或更优的治疗效果。（见图见图1）普通普通控控释释缓释缓释治疗窗治疗窗图图1. 不同制剂释放的药不同制剂释放的药-时曲线时曲线骨架型骨架型缓、控释制剂缓、控释制剂膜控型膜控型缓、控释制剂缓、控释制剂渗透泵型渗透泵型缓、控释制剂缓、控释制剂脉冲式和自调式脉冲式和自调式缓、控释制剂缓、控释制剂植入型植入型缓、控释制剂缓、控释制剂l亲水凝胶骨架

10、片亲水凝胶骨架片l蜡质骨架片蜡质骨架片l不溶性骨架片不溶性骨架片l骨架型小丸骨架型小丸l迭层扩散骨架片迭层扩散骨架片l环形骨架片等。环形骨架片等。主要以水溶性纤维素类高分子材料作为主要以水溶性纤维素类高分子材料作为骨架材料制成。骨架材料制成。常用的有：常用的有：HPMC、HPC、CMC-Na、MC等。等。亲水凝胶亲水凝胶骨架片骨架片l主要以蜡类、脂肪类为骨架材料制成。主要以蜡类、脂肪类为骨架材料制成。l常用的骨架材料有：硬脂酸（十八常用的骨架材料有：硬脂酸（十八酸）、酸）、PEG4000、 PEG6000、十八醇十八醇（硬脂醇）、单硬脂酸甘油酯等。（硬脂醇）、单硬脂酸甘油酯等。蜡质蜡质骨架片骨

11、架片l主要以不溶性高分子材料作为骨架主要以不溶性高分子材料作为骨架材料制成。材料制成。l常用的骨架材料有：如常用的骨架材料有：如EC、聚乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯等无毒塑料等。聚氯乙烯等无毒塑料等。不溶性不溶性骨架片骨架片l将亲水性聚合物将亲水性聚合物、主药及其他辅料主药及其他辅料混合后，选用特殊的环形冲模直接混合后，选用特殊的环形冲模直接压片。压片。环形环形骨架片骨架片主要以主要以MCC、EC等为骨架材料制成。等为骨架材料制成。骨架型小丸骨架型小丸包含三个迭层，上、下层为不含主药屏包含三个迭层，上、下层为不含主药屏障层障层,中间层由主药和疏水性辅料构成，中间层由主药和疏水性辅料构成，其边缘裸露（

12、见图其边缘裸露（见图2） 。迭层扩散迭层扩散骨架片骨架片 不不同同骨骨架架系系统统药药物物扩扩散散示示意意图图 微孔膜包衣片微孔膜包衣片 肠溶膜控释片肠溶膜控释片 膜控释小片膜控释小片 膜控释小丸膜控释小丸 双凹型带孔包衣片（双凹型带孔包衣片（见图见图3）：此片为圆形）：此片为圆形,但但片的厚度从外向内逐渐变薄片的厚度从外向内逐渐变薄,片的上下表面之间片的上下表面之间夹角为夹角为 (=30);片的中央有一圆柱形小孔片的中央有一圆柱形小孔,孔孔径为径为A,高为高为H。l图图3. 双凹型带孔包衣片的三维横切示意图双凹型带孔包衣片的三维横切示意图la-溶出核心；溶出核心；b-不渗透层；不渗透层；c-

13、释药孔；释药孔；d-偏激上下表面夹角的偏激上下表面夹角的1/2；A -孔径；孔径；H -孔高孔高l抗心律失常药抗心律失常药，如乙酰卡尼、安搏律定等；，如乙酰卡尼、安搏律定等；l抗心绞痛药抗心绞痛药，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油等；等；l降压药降压药，如卡托普利、普萘洛尔、洛沙坦等；，如卡托普利、普萘洛尔、洛沙坦等；l抗组胺药抗组胺药，如氯雷他定、美芬铵等；，如氯雷他定、美芬铵等；l支气管扩张药支气管扩张药，如盐酸氨溴索、，如盐酸氨溴索、l抗哮喘药抗哮喘药，如沙丁胺醇、特布他林等；，如沙丁胺醇、特布他林等；l解热镇痛药解热镇痛药，如盐酸曲马多、美沙酮等；，如盐酸曲马多、

14、美沙酮等；l抗精神失常药抗精神失常药，如氯氮平、氟哌丁醇等；，如氯氮平、氟哌丁醇等；l抗溃疡药抗溃疡药、铁盐、氯化钾铁盐、氯化钾等。等。l半衰期适中的药物（如半衰期适中的药物（如t1/2=2-8h）；）；l一次给药剂量一次给药剂量0.5-1.0g的药物；的药物；l油水分配系数适中的药物；油水分配系数适中的药物； l溶解度大于溶解度大于1.0g/L的药物；的药物；l不会引起大的不良反应的药物；不会引起大的不良反应的药物；l最好在整个消化道都有吸收的药物。最好在整个消化道都有吸收的药物。l（1）剂量很大的药物（一般指）剂量很大的药物（一般指1.0g的药物）；的药物）；l（2）t1/2 1h，或或t

15、1/224h的药物；的药物；l（3）不能在小肠下端有效吸收的药物；）不能在小肠下端有效吸收的药物；l（4）药效激烈或剂量要求非常准确的药物；）药效激烈或剂量要求非常准确的药物；l（5）溶解度小（）溶解度小（ 1.0g/L）、吸收无规则或吸收差的药物；）、吸收无规则或吸收差的药物；l（6）有特定吸收部位的药物；）有特定吸收部位的药物；l（7）首过效应很大的药物；）首过效应很大的药物；l（8）抗生素类药物等。）抗生素类药物等。 由于辅料行业的发展、制剂技术的进步，许多由于辅料行业的发展、制剂技术的进步，许多限制条件已被打破，以下情况如：限制条件已被打破，以下情况如：v首过效应大的药物首过效应大的药

16、物；v半衰期不符合条件的药物半衰期不符合条件的药物；v溶解度小的药物溶解度小的药物；v具有耐药性的药物等具有耐药性的药物等。 均可通过技术改造制成合理的缓、控释制剂。均可通过技术改造制成合理的缓、控释制剂。v首过作用强的药物一般可通过增加给药剂量或用首过作用强的药物一般可通过增加给药剂量或用速释部分饱和胃肠道或肝脏中的酶以提高生物利速释部分饱和胃肠道或肝脏中的酶以提高生物利用度。用度。v对于有首过作用药物，设计以一级速率释药或以对于有首过作用药物，设计以一级速率释药或以Higuchi方程（即时间平方根）释药的缓释制剂可方程（即时间平方根）释药的缓释制剂可能对减少肝脏破坏更为有利。能对减少肝脏破

17、坏更为有利。v首过作用强的药物如普萘洛尔、拉贝洛尔、心律首过作用强的药物如普萘洛尔、拉贝洛尔、心律平、维拉帕米等已被研制成缓释及控释制剂。平、维拉帕米等已被研制成缓释及控释制剂。v半衰期很短的药物，一般选择半衰期很短的药物，一般选择制成缓释颗粒剂制成缓释颗粒剂，例如曲尼司特、布洛芬、茶碱、水杨酸钠等药物。例如曲尼司特、布洛芬、茶碱、水杨酸钠等药物。v半衰期长的药物如卡马西平（半衰期长的药物如卡马西平（t1/236h），），非洛地非洛地平（平（t1/222h）等均有缓释制剂，其等均有缓释制剂，其主要目的是减主要目的是减轻副作用，但是否产生蓄积作用则未见报道轻副作用，但是否产生蓄积作用则未见报道。

18、l溶解度很小的药物，选择水溶性辅料（如溶解度很小的药物，选择水溶性辅料（如PEG6000等）作载体材料等）作载体材料制备固体分散体制备固体分散体后，再后，再制成缓、控释制剂。制成缓、控释制剂。l如尼莫地平缓释片等。如尼莫地平缓释片等。v按传统的观点，认为抗生素类药物的缓释容易导按传统的观点，认为抗生素类药物的缓释容易导致细菌耐药性，不主张制备成缓释制剂。致细菌耐药性，不主张制备成缓释制剂。v但目前国内已批准了但目前国内已批准了庆大霉素缓释片庆大霉素缓释片用于治疗因用于治疗因幽门杆菌引起的胃炎，国内外均有研制幽门杆菌引起的胃炎，国内外均有研制头孢类抗头孢类抗生素缓释制剂生素缓释制剂的专利或报道，

19、个别品种已经上市，的专利或报道，个别品种已经上市，但对产生耐药性的问题尚未见讨论。但对产生耐药性的问题尚未见讨论。v抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度， 故故宜制成脉冲式给药系统。定速释放技术定速释放技术定位释放技术定位释放技术定时释放技术定时释放技术 v恒速释放恒速释放：是指制剂以一定的速度（零级速率）在：是指制剂以一定的速度（零级速率）在体内释放药物可大大减少血药浓度波动情况，增加体内释放药物可大大减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性；病人服药的顺应性；v定位释放定位释放：可增加局部治疗作用或增加特定吸收部：可增加局部治疗作用或增加特定

20、吸收部位对药物的吸收；位对药物的吸收；v定时释放定时释放：可根据生物时间节律特点释放需要量药：可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。物，使药物发挥最佳治疗效果。l辅料是调节药物释放速率的重要物质。辅料是调节药物释放速率的重要物质。l缓释和控释制剂中主要起缓控释作用的辅料多为缓释和控释制剂中主要起缓控释作用的辅料多为高分子化合物高分子化合物，除赋形剂、附加剂外，主要有：，除赋形剂、附加剂外，主要有：l阻滞剂阻滞剂、骨架材料骨架材料、包衣材料包衣材料、增稠剂增稠剂等。等。v是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有：动物脂肪、蜂蜡、

21、巴西棕榈蜡、氢化植的有：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇（即十八醇）、单硬脂酸甘油酯物油、硬脂醇（即十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。等。l肠溶包衣阻滞材料有肠溶包衣阻滞材料有：CAP、Eudragit L、R、 HPMCP 、HPMCAS（羟丙甲纤维素琥珀酸酯）羟丙甲纤维素琥珀酸酯）等。等。v蜡类骨架材料蜡类骨架材料：即疏水性强的脂肪类或蜡类，如动：即疏水性强的脂肪类或蜡类，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。单硬脂酸甘油酯等。v亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料：常用的有：常用的有MC、CMC-Na 、HP

22、MC、PVP、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）等。（壳聚糖）等。v不不溶性骨架材料溶性骨架材料：常用的有：常用的有EC、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等橡胶等。l胃溶型胃溶型: HPMC（2%3%水溶液或水溶液或30% 70%乙乙醇溶液）醇溶液） 、HPC （2%水溶液）水溶液）、丙烯酸树脂丙烯酸树脂号、号、PVP水溶液或乙醇溶液水溶液或乙醇溶液l肠溶型肠溶型: CAP（醋酸醋酸纤维素酞酸酯纤维素酞酸酯）、HPMCP（羟丙甲基纤维素酞酸酯）羟丙甲基纤维素酞酸酯）

23、 、HPMCAS（羟丙甲羟丙甲基纤维素琥珀酸酯）基纤维素琥珀酸酯） 、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂Eudragit L、R型（相当于国产肠溶型（相当于国产肠溶、号丙烯酸树脂）号丙烯酸树脂） 等等。l不溶型不溶型: EC 、CA等。等。 lCAP包衣包衣35m厚时厚时，可抵抗胃酸，可抵抗胃酸6小时，但高小时，但高温储存可降低包衣性质，使在肠液溶解缓慢。温储存可降低包衣性质，使在肠液溶解缓慢。 lCAS包衣包衣35m厚时厚时，可抵抗胃酸，可抵抗胃酸3.5小时，但在小时，但在肠液中溶解比肠液中溶解比CAP快。快。l虫胶是天然的高分子材料，包衣厚度为虫胶是天然的高分子材料，包衣厚度为3035m时时，在胃酸中

24、至少可保持，在胃酸中至少可保持6.5小时不溶，小时不溶，而在十二指肠中只需而在十二指肠中只需1418min即可溶解。即可溶解。l是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增大。主要用于延长口服液黏度随浓度增大而增大。主要用于延长口服液制剂的疗效。制剂的疗效。l常用的有明胶、常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷右旋糖苷等。等。l缓释、控释制剂的释药原理有：缓释、控释制剂的释药原理有： 溶出原理；溶出原理； 扩散原理；扩散原理； 溶蚀与扩散相结合的原理；溶蚀与扩散相结合的原理； 渗透压原理；渗透压原理； 离子交换作用离子交换作用l药物

25、的溶出可用药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：方程表示：l其中：其中： : dC/dt:溶出速度；溶出速度；S: 固体的表面积；固体的表面积；D：药药物的扩散系数；物的扩散系数；V：溶出介质的体积；溶出介质的体积；h：扩散层厚扩散层厚度；度；CS:药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C：t时间药物浓度。时间药物浓度。 )(CCVhSDdtdCsl简化式为：简化式为：skSCdtdC)(CCVhSDdtdCsl以以Noyse-whitney方程为原理方程为原理,制备缓、控释制制备缓、控释制剂的方法有三种剂的方法有三种skSCdtdC将药物制成溶将药物制成

26、溶解度小的盐类解度小的盐类或酯类或酯类与高分子化与高分子化合物生成难合物生成难溶性盐类溶性盐类控制颗控制颗粒大小粒大小 例如：抗菌药红霉素，例如：抗菌药红霉素， 普通红霉素制剂：普通红霉素制剂：4 4次次/ /天，天，0.20.20.50.5g/g/次次， 红霉素乳糖酸盐注射液，红霉素乳糖酸盐注射液，2 2次次/ /天，天，0.10.10.0.2 2g /g /次次。 青霉素钾盐青霉素钾盐 + + 普鲁卡因普鲁卡因青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐 作用时间由作用时间由5 5h h延长到延长到1212h h。 青霉素钾盐青霉素钾盐 + + 二苄基乙二胺二苄基乙二胺青霉素二苄基乙二胺青霉素二苄基乙

27、二胺盐盐 作用时间由作用时间由5 5小时延长到小时延长到4 4周。周。l胰岛素胰岛素+ +鱼精蛋白鱼精蛋白+ +锌锌形成的复盐等等形成的复盐等等均可延效。均可延效。l鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9 9minmin）药效从药效从6 6h h延长到延长到18-2418-24h h。l例如例如：超慢性胰岛素锌晶粒大约：超慢性胰岛素锌晶粒大约1010mm，在体内在体内作用时间为作用时间为3030h h；l半慢性胰岛素锌晶粒不超过半慢性胰岛素锌晶粒不超过2 2mm，在体内作用时在体内作用时间为间为12-1412-14h h。l再如再如：口服微粉化的阿司匹林：口服微

28、粉化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水后排泄到尿中水杨酸的量为杨酸的量为203.4203.4mgmg；l而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8 8h h后排泄后排泄到尿中水杨酸的量仅为到尿中水杨酸的量仅为149.9149.9mgmg。l主要理论依据是主要理论依据是FicksFicks第一扩散定律：第一扩散定律： l其中：其中：dM/dtdM/dt：释放速度；释放速度； A A：表面积；表面积；D D：扩散扩散系数；系数；K K： 药物在膜与囊心之间的分配系数；药物在膜与囊心之间的分配系数；L L： 包衣层厚度；包衣层厚度；C C： 膜内外药物浓度之差。膜内外药

29、物浓度之差。LCADKdtdMl以扩散作用为主，释放药物有三以扩散作用为主，释放药物有三个过程：个过程： 1.通过水通过水不溶性膜不溶性膜扩散扩散3.通过聚通过聚合物骨架合物骨架扩散扩散2.通过含水性孔道通过含水性孔道的膜扩散的膜扩散l如以如以CAP、EC等为膜材料包衣的片剂或小丸装等为膜材料包衣的片剂或小丸装的胶囊剂，或微囊制成的片剂、胶囊剂等，其的胶囊剂，或微囊制成的片剂、胶囊剂等，其释释药速率可用药速率可用Ficks 定律定律为基础导出的下式表达：为基础导出的下式表达： 式中：式中：J-释放速率，即单位时间内的释放量；释放速率，即单位时间内的释放量；Cm-药物在药物在膜内溶解度；膜内溶解

30、度；C-膜外介质中药物浓度，膜外介质中药物浓度，-膜厚度；膜厚度；Pm-膜膜的穿透系数。的穿透系数。)(CCPJmml在在CAP或或CA 、EC中，加入一定量的中，加入一定量的MC、PEG、PVP等水溶性高分子材料组成的膜材料，在与体液等水溶性高分子材料组成的膜材料，在与体液接触时，水溶性部分溶于水，在膜上形成无数的孔接触时，水溶性部分溶于水，在膜上形成无数的孔道，溶解的药物可以通过这些水性孔道扩散。其道，溶解的药物可以通过这些水性孔道扩散。其释释药速率方程仍可用药速率方程仍可用Ficks定律定律为基础导出的下式表为基础导出的下式表达：达：)(CCPJmml骨架型缓释、控释制剂的释药规律可用骨

31、架型缓释、控释制剂的释药规律可用Higuchi方方程表示：程表示：l式中：式中：q-单位面积时间单位面积时间t的累积释放量；的累积释放量；D药物在介质中药物在介质中的扩散系数；的扩散系数；骨架的空隙率；骨架的空隙率；Cf药物在骨架中的药量；药物在骨架中的药量；C药物在介质中的药量；药物在介质中的药量；骨架空隙的弯曲率骨架空隙的弯曲率2/1/)2(tCCDqfl如果要达到缓释或控释作用，必须从处方和如果要达到缓释或控释作用，必须从处方和工艺方面减小工艺方面减小D、Cf或增大或增大，以降低在，以降低在t时间时间内单位面积的积累释放量内单位面积的积累释放量q。如果其他参数都。如果其他参数都是常数，则

32、释放量与时间的平方根成正比，是常数，则释放量与时间的平方根成正比，Higuchi方程可简化为：方程可简化为：l q-单位面积时间单位面积时间t的累积释放量；的累积释放量；k0-为常数。为常数。2/10tkq v包衣包衣 v制成微囊制成微囊v制成不溶性骨架片制成不溶性骨架片v增加粘度以降低扩散速率增加粘度以降低扩散速率 v制成乳剂制成乳剂 v制成植入剂制成植入剂 包衣包衣l 不同包衣小丸血药浓度不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图时间曲线示意图l微囊的释药原理：微囊的释药原理：l微囊的囊膜是半透膜，微囊的囊膜是半透膜，在胃肠道中，水份可进在胃肠道中，水份可进入囊内，溶解囊内药物入囊内，溶解囊内药

33、物形成饱和溶液，然而扩形成饱和溶液，然而扩散于囊外的消化液中而散于囊外的消化液中而被机体吸收。释药速度被机体吸收。释药速度由囊膜的厚度、孔径及由囊膜的厚度、孔径及弯曲程度所决定。弯曲程度所决定。制成微囊制成微囊囊心物囊心物囊材囊材适合的药物：适合的药物：水溶性药物水溶性药物制备工艺：制备工艺： 将药物与塑料混合；将药物与塑料混合； 将药物与塑料将药物与塑料混合后，用有机溶媒制软材，制颗粒；混合后，用有机溶媒制软材，制颗粒； 将药物将药物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸发即成为药物在塑料的溶于塑料的溶液中，溶媒蒸发即成为药物在塑料的固体溶液，制粒后压片。固体溶液，制粒后压片。骨架材料：骨架材料：乙基纤维

34、素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙基纤维素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡胶等不溶性的无毒塑料。乙酸脂、硅橡胶等不溶性的无毒塑料。制成不溶性骨架片制成不溶性骨架片 释药情况与生理状态（释药情况与生理状态（如胃肠蠕如胃肠蠕动、动、pHpH差异、消化液中的电解质差异、消化液中的电解质及酶的含量等及酶的含量等）关系较小，故释）关系较小，故释药比较稳定，个体差异较小；药比较稳定，个体差异较小； 在骨架片中存在着在骨架片中存在着孔径极细的孔径极细的错综复杂的孔道，药物粒子通过错综复杂的孔道，药物粒子通过孔道向体液中扩散；孔道向体液中扩散； 通过胃肠道将所含的药物释出，通过胃肠道将所含的药物释出，而片剂

35、骨架无变化地随粪便排出而片剂骨架无变化地随粪便排出。 不不溶溶性性骨骨架架片片的的释释药药特特点点影响影响释药释药速度速度的的主要主要因素因素骨架的骨架的孔率孔率药物药物溶解度溶解度孔的孔的弯曲弯曲程度程度孔径孔径大小大小l主要用于注射剂或其他液体制剂，理论依据是主要用于注射剂或其他液体制剂，理论依据是Ficks第一扩散定律：第一扩散定律：LCADKdtdMfNRTD0 rf6D为扩散系数为扩散系数 ，R为气体常数，为气体常数，T为绝对温度，为绝对温度，N为阿佛加德罗常数，为阿佛加德罗常数，f为摩擦系数为摩擦系数 ，为介质的粘度为介质的粘度例如例如： 3%3%CMCCMC（羧甲基纤维素）用于普

36、鲁卡因注射羧甲基纤维素）用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至液，使止痛时间延长至2424小时。小时。 PVA PVA（1.4%1.4%）用于毛果芸香碱（）用于毛果芸香碱（2%2%）滴眼剂）滴眼剂中，作用由中，作用由2828minmin延长至延长至5050minmin等。等。l对水溶性药物，可对水溶性药物，可将其溶液制成水将其溶液制成水/ /油（油（W/OW/O）型乳剂。型乳剂。在体内水相中的药在体内水相中的药物向油相扩散，再物向油相扩散，再由油相分配到体液，由油相分配到体液，因此有长效作用。因此有长效作用。l不溶性药物熔融后倒入模不溶性药物熔融后倒入模型中或用重压法制成小柱型中或用重压法制成小

37、柱形。一般不加任何辅料，形。一般不加任何辅料，用外科手术埋藏于皮下，用外科手术埋藏于皮下，吸收十分缓慢。药效可长吸收十分缓慢。药效可长达数月之久或达数月之久或12年。如睾年。如睾丸素、乙酸去氧皮质激素、丸素、乙酸去氧皮质激素、孕激素等均制成了植入剂。孕激素等均制成了植入剂。某些骨架型制剂，某些骨架型制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，胶骨架系统，不仅药物可从骨架中不仅药物可从骨架中扩散扩散出来，而且出来，而且骨架本身也处于骨架本身也处于溶蚀溶蚀的过程。当聚合物溶解时，药的过程。当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界物扩散的路径长度改

38、变，这一复杂性则形成移动界面扩散系统。面扩散系统。 优点优点：材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架， 缺点：缺点：由于影响因素多，其释药动力学较难控制由于影响因素多，其释药动力学较难控制。 片芯片芯：由水溶性药物、水溶性聚合物：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成；（包括渗透活性物质）或其他辅料组成； 半透膜壳半透膜壳：由水不溶性高分子材料组成：由水不溶性高分子材料组成（具有半透膜特性）；（具有半透膜特性）； 释药小孔释药小孔：用激光开或其他方法开。：用激光开或其他方法开。 见下图见下图半透膜半透膜释药孔释药孔片芯片芯(包括药物和渗

39、透剂包括药物和渗透剂)Oros的结构示意图（单室）的结构示意图（单室） 药物储库药物储库：是储存药物的部分：是储存药物的部分 控速部分控速部分：即半透膜，由聚烯烃、聚酯、纤维：即半透膜，由聚烯烃、聚酯、纤维素酯、素酯、EudragitEudragit等构成等构成 能源能源：即能产生渗透压的渗透剂，如低分子糖：即能产生渗透压的渗透剂，如低分子糖类、无机盐或有渗透活性的药物类、无机盐或有渗透活性的药物 传递孔道传递孔道：激光打孔或在半透膜中加入水溶性：激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔剂溶解后形成微孔致孔剂溶解后形成微孔 当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，当片剂与水接触时，水即通过半透膜进

40、入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，渗透压约使药物溶解成为饱和溶液，渗透压约40535066Kpa（体液渗透压体液渗透压760Kpa）, ,以膜内以膜内外的渗透压为动力（渗透压之差外的渗透压为动力（渗透压之差) )，药物的饱和，药物的饱和溶液由释药小孔持续流出，其量与渗透进来的溶液由释药小孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药物溶解殆尽为止。水量相等，直到片心内的药物溶解殆尽为止。v当片心中药物未完全溶解时，释药速率按零级当片心中药物未完全溶解时，释药速率按零级速度恒速释放；速度恒速释放；v当片芯中药物浓度低于饱和溶液时，释药速率当片芯中药物浓度低于饱和溶液时，释药速率按抛物线下降。

41、按抛物线下降。v从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等。从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等。v释药速率不受为肠道释药速率不受为肠道pH、胃肠蠕动的影响。胃肠蠕动的影响。v半透膜的厚度、孔径和孔率；半透膜的厚度、孔径和孔率；v片心的处方组成；片心的处方组成； v释药小孔的直径大小。释药小孔的直径大小。v构造构造：在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室为药室，另一室为渗透室( (见图见图) )v片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片片芯为

42、难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片v特点特点：渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出由于在释药过程中，药室的使药物从释药孔释出由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，其释药速率有其独特的规律体积将发生变化，其释药速率有其独特的规律. . l双室渗透泵控释制剂释药双室渗透泵控释制剂释药原理：原理：l利用下层或下室中聚合物作推动剂，它利用下层或下室中聚合物作推动剂，它溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压，溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压，使上层药物混悬液在

43、压力作用下而挤出。使上层药物混悬液在压力作用下而挤出。l通过树脂进行离子交换。通过树脂进行离子交换。树脂：树脂：由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。机理：机理：当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。通过交换将药物游离释放出来。 树脂树脂+药物药物- + X- 树脂树脂+X- + 药物药物- 树脂树脂-药物药物+ + Y+ 树脂树脂-X- + 药物药物+式中：式中：X-、 Y+为消化道中的离子为消化道中的

44、离子, ,交换后，游离的药交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。物从树脂中扩散出来。影响因素影响因素 扩散面积扩散面积 扩散路径长度扩散路径长度 树脂的刚性（树脂制备过程中交联剂树脂的刚性（树脂制备过程中交联剂用量的函数）用量的函数） 注意事项注意事项 只有解离型的药物才适用于制成药树脂只有解离型的药物才适用于制成药树脂 离子交换树脂的交换容量甚少，剂量大离子交换树脂的交换容量甚少，剂量大的药物不适于制成药树脂的药物不适于制成药树脂 The design of sustained-release and controlled-release preparations1. 影响口服缓、控释制剂设计

45、的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素2. 缓、控释制剂设计的内缓、控释制剂设计的内容容 3. 释放度及体内外相关性释放度及体内外相关性l l 药物的解离度和水溶性药物的解离度和水溶性 l 药物的分配系数药物的分配系数 l 药物理化性质药物理化性质 药物的稳定性药物的稳定性 l 药物的剂量药物的剂量 影响设计的因素影响设计的因素 l 药物的生物半衰期药物的生物半衰期 l 动力学性质动力学性质 药物的吸收特性药物的吸收特性 l 药物的代谢药物的代谢 l 昼夜节律昼夜节律 l 药物的运行状态药物的运行状态 l 药物剂量l 药理学性质l 治疗指数l 昼夜节律l生理因素 药物的运行状态l 食物的影响 解

46、离度为药物本身的酸碱性，非解离解离度为药物本身的酸碱性，非解离型药物容易通过脂质生物膜，有利于药型药物容易通过脂质生物膜，有利于药物的吸收。物的吸收。 例如：市场销售的红霉素，均为肠溶例如：市场销售的红霉素，均为肠溶衣片，目的是防止在胃酸作用下被破坏。衣片，目的是防止在胃酸作用下被破坏。 红霉素红霉素：Pka=8.6，呈弱碱性药物。呈弱碱性药物。l在胃液中在胃液中，形成盐，解离度大，故，形成盐，解离度大，故难以通过生物膜，不利于吸收；难以通过生物膜，不利于吸收；l在肠液中在肠液中，以分子状态存在，解离，以分子状态存在，解离度小，因此是吸收有利的环境。度小，因此是吸收有利的环境。l直观地看，似乎

47、非解离型药物易透直观地看，似乎非解离型药物易透过生物膜，吸收好。但其过生物膜，吸收好。但其水溶性低水溶性低，而而由扩散机制控制的给药系统由扩散机制控制的给药系统，其，其药物的释放可能取决于药物在水性药物的释放可能取决于药物在水性介质中的介质中的溶解度溶解度。l例如，文献报道阿斯匹林片例如，文献报道阿斯匹林片在小肠中吸收比在在小肠中吸收比在胃液中吸收的好胃液中吸收的好。l因为药物是以固体形式服用，意味着药物在被因为药物是以固体形式服用，意味着药物在被吸收之前，要经历吸收之前，要经历释放、溶解过程，在释放过释放、溶解过程，在释放过程中，其溶解度可能发生几个数量级的变化程中，其溶解度可能发生几个数量

48、级的变化。阿斯匹林在胃中溶解小阿斯匹林在胃中溶解小，在小肠偏碱性环境中在小肠偏碱性环境中溶解度很大。溶解度很大。l油水分配系数是指药物在油、水中溶解度的比值。油水分配系数是指药物在油、水中溶解度的比值。v油水分配系数高的药物，脂溶性大，水溶性小，油水分配系数高的药物，脂溶性大，水溶性小，易通过生物膜。此类药物能局限于细胞的脂质膜易通过生物膜。此类药物能局限于细胞的脂质膜中，通常能在肌体内滞留较长时间。中，通常能在肌体内滞留较长时间。v油水分配系数很低的药物，透过生物膜较困难，油水分配系数很低的药物，透过生物膜较困难，从而造成生物利用度低。因此，聚合物膜的选择，从而造成生物利用度低。因此，聚合物

49、膜的选择，很大程度上取决于药物的分配特性。很大程度上取决于药物的分配特性。 口服给药的药物，在到达体循环的过程中，要同时口服给药的药物，在到达体循环的过程中，要同时经受经受酸、碱的水解酸、碱的水解和和酶的降解酶的降解作用。因此要保证药作用。因此要保证药物的稳定性，必须采取一定的制剂手段。如：物的稳定性，必须采取一定的制剂手段。如：v对酸不稳定的药物，可包肠衣膜，如红霉素制成肠对酸不稳定的药物，可包肠衣膜，如红霉素制成肠溶包衣片；溶包衣片；v在小肠中不稳定的药物，不易制成缓、控释制剂，在小肠中不稳定的药物，不易制成缓、控释制剂，其生物利用度降低。因为小肠也是药物吸收的最佳其生物利用度降低。因为小

50、肠也是药物吸收的最佳场所。场所。 缓、控释制剂的剂量应在缓、控释制剂的剂量应在0.51.0g ，如果超，如果超限，为了方便服用，可压成限，为了方便服用，可压成异型片异型片，但其大但其大小不能无限增大，否则服用不便。小不能无限增大，否则服用不便。 另外，另外， 可可采用二次服多片的方法采用二次服多片的方法，降低每，降低每片的含量，或制成缓释颗粒剂应用。片的含量，或制成缓释颗粒剂应用。 还可以选择其他剂型如还可以选择其他剂型如颗粒剂、微丸剂颗粒剂、微丸剂等。等。l一般而言，半衰期短的药物（一般而言，半衰期短的药物（t1/21h）或半或半衰期很长的药物（衰期很长的药物（t1/224h）不适于制备缓、

51、不适于制备缓、控释制剂。控释制剂。 l半衰期（半衰期（t1/2）为为2 28h的药物最适合制备缓、的药物最适合制备缓、控释制剂。控释制剂。 v吸收速度常数低的药物，不适合制成缓释制剂；吸收速度常数低的药物，不适合制成缓释制剂； v在小肠局部有吸收的药物，不适合制成缓释制剂；在小肠局部有吸收的药物，不适合制成缓释制剂；v通过主动转运吸收的药物，不适合制成缓释制剂；通过主动转运吸收的药物，不适合制成缓释制剂；v吸收差的药物，不适合制成缓释制剂。吸收差的药物，不适合制成缓释制剂。l在吸收前有代谢作用的药物在吸收前有代谢作用的药物( (即具有首过作用的药即具有首过作用的药物）物），生物利用度低。生物利

52、用度低。l缓释制剂的生物利用度缓释制剂的生物利用度F缓缓F普普。因为体内的酶有。因为体内的酶有饱和性，缓慢释药，被酶破坏的量多。饱和性，缓慢释药，被酶破坏的量多。l例如：肠壁存在的多巴脱羧酶浓度高例如：肠壁存在的多巴脱羧酶浓度高l左旋多巴左旋多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺l治疗有治疗有“明显昼夜节律明显昼夜节律”疾病的药物不易制疾病的药物不易制成缓控释制剂。成缓控释制剂。l如：哮喘病人晚间病情较重；如：哮喘病人晚间病情较重；l胃酸分泌量一昼夜中通常以夜间（胃酸分泌量一昼夜中通常以夜间（20-2220-22h h）最大；最大；l心绞痛病人凌晨心绞痛病人凌晨2-32-3点发病率较高等。点

53、发病率较高等。l口服的药物（或同食物一起）经过消化道，其滞留口服的药物（或同食物一起）经过消化道，其滞留时间取决于胃肠道的生理状态。时间取决于胃肠道的生理状态。 v在消化期内给药，药物可以在胃内停留在消化期内给药，药物可以在胃内停留3h或更长时或更长时间，具体时间与食物的质量有关；间，具体时间与食物的质量有关；v在消化间歇期给药，药物则可能迅速送入小肠。在消化间歇期给药，药物则可能迅速送入小肠。v小于小于2.5mm的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、微球、纳米囊、纳米粒等），口服后不受食物的影微球、纳米囊、纳米粒等），口服后不受食物的影响。在设计口服缓、控释

54、制剂时必须考虑。响。在设计口服缓、控释制剂时必须考虑。药物药物的的选择选择设计要求设计要求剂量剂量计算计算从疾病类型、从疾病类型、要物自身的要物自身的性质考虑，性质考虑，该书中已讲该书中已讲过过生物利用度生物利用度波动度波动度t t1/21/2l生物利用度（生物利用度（bioavialability）： 缓、控释制剂缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的的相对生物利用度一般应在普通制剂的80120%范围内。范围内。l若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计1212h h给药给药一次一次的缓的缓 、控释制剂；、控释制剂；l若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则

55、可考若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计虑设计2424h h给药一次给药一次的缓的缓 、控释制剂。、控释制剂。 波动度：波动度： 稳态时峰浓度与谷浓度之比。稳态时峰浓度与谷浓度之比。 缓释制剂缓释制剂 普通制剂普通制剂 一般一般t1/2短，治疗指数窄的药物，短，治疗指数窄的药物， 可设计可设计12h服药一次服药一次的缓的缓 、控释制剂、控释制剂； 一般一般t1/2长，治疗指数宽的药物，长，治疗指数宽的药物， 可设计可设计24h给药一次给药一次的缓的缓 、控释制剂、控释制剂。 一般是根据普通制剂的用法和用量，确定缓、控一般是根据普通制剂的用法和用量，确定缓、控释制剂的用药剂量。释制剂

56、的用药剂量。 经验方法经验方法：普通制剂每天用药两次，每次：普通制剂每天用药两次，每次 20mg，改为缓、控释制剂一天用药一次，剂量为改为缓、控释制剂一天用药一次，剂量为40mg。 通过动力学方法计算通过动力学方法计算： 缓、控释制剂按其释药行为可分为以下几类：缓、控释制剂按其释药行为可分为以下几类： 1. 仅含缓释或控释部分，不含速释部分：仅含缓释或控释部分，不含速释部分： 2. 既含缓释部分，又含速释部分既含缓释部分，又含速释部分l例题：某普通制剂每次给药剂量为例题：某普通制剂每次给药剂量为15mg，日服日服4次临床疗效很好，现拟设计日服次临床疗效很好，现拟设计日服2次的缓释制次的缓释制剂

57、，求缓释制剂的总剂量和速释部分、缓释部剂，求缓释制剂的总剂量和速释部分、缓释部分的剂量各为多少？分的剂量各为多少？(已知：已知：ka=2.0h-1, V=10L , ke=0.346h-1, F=1) l结果：缓释制剂的总剂量为：缓释制剂的总剂量为：32.432.4mgmg 速释部分的剂量为：速释部分的剂量为：12.412.4mgmg 缓释部分的剂量为：缓释部分的剂量为：3030mgmgl控释制剂速、缓部分同时释药控释制剂速、缓部分同时释药l血药浓度血药浓度- -时间曲线示意图时间曲线示意图 l控释制剂速、缓部分间隔释药控释制剂速、缓部分间隔释药 l血药浓度血药浓度-时间曲线示意图时间曲线示意图 l1. 1. 体外释放度测定的仪器设备体外释放度测定的仪器设备l2 2释放试验的介质释放试验的介质l3. 3. 取样点的设计与释放标准取样点的设计与释放标准l4 4药物释放曲线的拟合药物释放曲线的拟合l5. 5. 体内外相关性体内外相关性 2005年版药典二部规定年版药典二部规定缓、控释制剂体外释放度试验可可用溶出度测定第一法与第二法的装置，此外还有转瓶法、流用溶出度测定第一法与第二法的装置，此外还有转瓶法、流室法等。室法等。v溶出度测定第一法溶出度测定第一法装置装置即转蓝法，转速即转蓝法