工艺用水检查要点指南只是分享

1、医疗器械工艺用水检查要点指南工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制 备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着 医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗 器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。本检查要点指南旨在帮助医疗器械监管人员增强对医疗器械工 艺用水相关过程的认知和把握，指导医疗器械监管人员对医疗器械生 产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。 同时，为医疗器械生产企 业在工艺用水环节的管理要求提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重 新讨论以确保本指南持续符合要求。一、适用范围本指南可作为药品监督

2、管理局组织、 实施的医疗器械生产企业 许可证核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、 医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及 工艺用水检查的参考资料。二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两 部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况 与企业的规定、文件、记录的符合性。（一）现场观察企业工艺用水制水设备及制备环境 对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。1. 询问制水设备的生产厂家名称；2. 询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或 /和注射用水或 / 和实验室分析用水等） ；3. 询问制水人员工艺用水

3、的制备方法和流程；4. 现场查看制水设备的材质和结构组成；5. 现场查看制水设备设置的采水监测点， 出水点至少应设置在进 入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、 进入注射用水储罐前 （如涉及）、 各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；6. 现场查看制水设备的状态标识（正常、维护、停用） ；7. 现场查看洁净区（室）内工艺用水输送管道的布局情况，使用 工艺用水的功能间是否均设置了出水点；8. 现场查看制水设备的输送管道的水种和流向标识， 分别使用多 种工艺用水时，输水管道上应明示工艺用水种类以及流向；9. 询问制水人员制水设备管道的清洗消毒要求 （频次、消毒方法、 操作流程）；1

4、0. 询问制水人员工艺用水的使用环节和储存要求；11. 现场查看生化实验室用于工艺用水检验的有关设备、器具、 试剂及储存环境， 试剂如为自行制备， 应至少标识试剂名称、 制备人、 制备日期以及有效期等信息；12. 询问检验人员检验工艺用水指标的试液所用工艺用水的种类 （纯化水或 /和实验室分析用水） ；13. 询问检验人员制水设备管道清洗消毒后的检验、验证要求；14. 询问检验人员工艺用水的监测和检测要求。必要时，要求检 验人员现场操作检验流程；15. 现场查看微生物实验室，应能够满足进行微生物限度或 /和细菌内毒素检测的环境要求，并具有相关器具、试剂。（二）查阅企业工艺用水有关的管理文件、记

5、录对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。1. 查阅制水设备生产厂家的资质 （工商营业执照 等证明文件）；2. 查阅制水设备的有关说明书及技术文件；3. 查阅工艺用水的制备流程图或监控系统；4. 查阅制水设备输送管道的设计图纸；5. 查阅制水人员、检验人员的任命书、上岗证以及培训记录；6. 查企业工艺用水分析报告， 应对制水设备的产水质量和产水数量进行验证， 以证明能够满足产品和产量的需要， 并保存相关验证记 录；7. 查阅工艺用水管理规定中有关工艺用水的种类、使用环节、制 备方法、使用过程以及储存的规定；8. 查阅制水设备管理规定中有关设备操作规程、 管道清洗消毒规 定以及设备日常维护

6、规定等，并抽查记录；9. 工艺用水制水设备管道清洗消毒频次、 消毒方法应经过验证并 予以确认，查阅验证确认报告、记录；10. 查阅制备工艺用水检验试剂配制规定、记录；11. 查阅工艺用水检测用计量器具的检定证书；12. 查阅细菌内毒素项目的检测用试剂的管理要求；13. 查阅制水设备的档案资料；14. 查阅工艺用水有关的法规文件、技术标准，应有明确的工艺 用水的标准，包括水的种类、质量要求；15. 查阅工艺用水的检测作业指导书，工艺用水监测项目和检测 要求应符合药典或分析实验室用水规格和试验方法的要求。 抽查工艺用水的日常监测记录、 检验报告、 以及监测频次经过验证并 确认的报告、记录；16.

7、如企业委托第三方进行工艺用水检测、制水设备维护，查委托协议或合同、记录。（三）特殊情况的检查1. 对于集中制备工艺用水共同使用的情况 （即由某一具备制水设 备的企业集中制水， 通过管道统一输送到使用工艺用水的其他企业） ， 除了针对工艺用水制备过程按照上述要求进行检查外， 应重点关注制 水企业和用水企业之间的供水协议或合同中有关职责分工、质量要 求、设备维护、日常监测、记录保存等内容。2. 对于采购工艺用水的情况 （即企业无制水设备而通过采购的方 式获得），应重点检查供方的资质、工艺用水资质（如有） 、水质检测 报告和 /或验证报告、运送材料的材质、工艺用水的保存时间等内容。 生产企业应对采购

8、用水是否能够满足产品本身、 生产模式和生产规模 的要求进行评价。3. 生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区 （室）， 用量不大时， 企业通过载体传递工艺用水， 应关注工艺用水传递的过 程是否能够有效保证工艺用水的质量， 工艺用水的输送或传递是否能 防止污染。参考资料:第一部分工艺用水基础知识一、工艺用水定义二、工艺用水制备方法三、工艺用水制备流程四、工艺用水的使用要求和储存要求五、工艺用水检验所需器具、试剂和环境六、工艺用水的监测项目和监测周期七、工艺用水的指标作用和检测目的八、工艺用水检验用化学试剂的配制要求九、工艺用水的检测方法和判定依据十、工艺用水的用途第二部分制水设备管理要

9、求、制水设备的材质要求二、制水设备的结构组成三、制水设备组件的作用四、制水设备管道的清洗消毒方法五、制水设备的日常维护要求六、制水设备的安装、调试、运行要求七、制水设备的验证和确认规定第一部分 工艺用水基础知识一、工艺用水定义在医疗器械生产过程中， 根据不同的工序及质量要求， 所用的不 同要求的水的总称。依据中华人民共和国药典规定，工艺用水包 括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。其中：（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，应符合生活饮 用水卫生标准（ GB5749-2006 ）。（二）纯化水（ PW ）是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或 其它适宜方法制备的供药用的水， 不含任何附加

10、剂。 纯化水是以饮用 水（或自来水）为原水，经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物 等后得到的符合标准要求的水。理想的纯化水（不含杂质）在25oC下的电阻率为0.2M Q.cm （电 导率为5.1 ys/cm）,电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。（三）注射用水（WFI）是指纯化水经蒸馏法或超滤法制备的同 等要求的水。（四）灭菌注射用水主要用于药品生产企业， 医疗器械行业不涉 及。纯化水和注射用水的主要区别见表 1。表1纯化水和注射用水的主要区别项目纯化水注射用水微生物100CFU/mL10CFU/100mL热原一80 C保温65 C循环保温4 C无菌状态存放 制备后12小时内使用另外，医

11、疗器械行业使用分析实验室用水时，其管理依据为分析实验室用水用水规格和试验方法（GB/T6682-2008）。体外诊断试剂的配制可使用I级、II级、山级实验室用水。中国国家实验室用水标准见表2表2中国国家实验室用水标准指标名称一级水二级水三级水PH值范围（25 C）-电导率（25 C ）ms/m 0.010.100.50us/cm 1010.2可氧化物以0计mg/L-0.08切.40吸光度（254nm,1cm光程）0.0010.01-可溶性硅（以二氧化硅计）含量（mg/L ）0.010.02-蒸发残渣（mg/L ）-1.00.08MPa 或 SDI 4活性碳过滤器清洗仲 0.08MPa或每3天活

12、性碳过滤器余氯v 0.05 mg/L活性炭消毒更换消毒/3月 更换/年定期补充RO膜2%柠檬酸清洗P 0.4MPa 或每半年RO膜消毒剂浸泡停产期纯化水罐、管道清洗消毒一次/每月紫外灯管定时更换进口 7000h国产2000h注射用水罐、管道清洗火菌一次/每周除菌过滤器在线消毒灭菌更换每月检测每年更换呼吸器在线消毒灭菌更换每两月检测每年更换六、制水设备的安装、调试、运行要求设备安装应由厂家进行，根据企业自身情况确定安装方案。（一）工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点 （不宜由地 面穿出），以避免工艺用水在管道中的滞留； 循环回路不宜安装过低， 进水管路安装也不宜过低，可能造成双向污染的风险；

13、管道的设计和 安装应避免死角、盲管；水平安装的管路应设置成倾斜角度；管路上有一定的倾斜度，便于排放存水；使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的 3倍；终端出水口一般采用 循环管路。（二）选用质量可靠的隔膜阀以及选用内表面抛光的管路， 并钝 化处理。保证储水管道的管内流动速度应大于 2m/s ；（三）工艺用水的贮槽、管件、管道应选用无毒、耐腐蚀材料 , 不得采用聚氯乙烯制作；采用卫生级管路、连接方式；管路和储罐第 一次使用前应进行钝化处理；储罐、管路应采用304 、316L 不锈钢材质。前处理阶段管材选用 ABS 工程塑料等耐压，应耐腐蚀材料， 在反渗透高压泵后，应选用不锈钢材。管线上主管、

14、支管上的阀门宜 采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒， 常为聚丙氟乙烯材质。 纯化水 及注射用水管线常用材料是 PVC 、304L 、316L 、321 、PVDF ，主要 是考虑其化学惰性好，清洁容易，适用于各种温度条件，注射用水（WFI）系统管线几乎仅采用不锈钢材料，并要求管口熔接焊接或特 殊处理。（四）管路采用热熔或氩弧焊接连接， 或者采用卫生夹水分段连 接。管道安装必须保证所有管内的水都能排净； 坡度一般规定为管长 的 1% ，对注射用水和纯化水管道均适用；管内如有积水，必须设 置排水点或阀门；排水点数量应尽量做到最少。设备运行按照制水设备使用说明书进行操作。七、制水设备的验证和确认规定

15、纯化水的验证分为初期验证和后期验证两个部分或阶段。（一）纯化水的初期验证纯化水系统按设计要求安装、调试、运转正常后即可进行验证。 验证需 3 周，包括 3 个验证周期，每个验证周期为 5 天 （5 个工作 日，也可定为 7 天 ）。1取样频率 每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立起采样规程，以后使用 时亦按此办理。（ 1）纯化水贮水罐，在 3 个验证周期内天天取样， 并记录水温。（ 2）总送水口，在 3 个验证周期内天天取样，并记录水温。（ 3）总回水口，在 3 个验证周期内天天取样，并记录水温。（ 4）各使用点，每个验证周期取水 1 次，共 3 次（重新取样除 外） 记录使用点水温。2纯化水

16、合格标准 纯化水水质分析主要有化学指标、温度、电阻率及微生物指标。 合格标准及分析方法应按照 中华人民共和国药典 或各企业的标准。 全部取样点每次取样均需做微生物测试； 每个使用点每个验证周期测 一次化学指标，全部验证共测 3 次化学指标。参考合格标准为：pH 5.0 7.0微生物 v 100CFU /ml电导率v 1.1必/ cm细菌数 无总固物 v0.001 %（1mg/ 100g）其余化学指标 符合规定3重新取样由于取样、化验等的因素， 有时会出现个别取样点水质不合格的 现象，这时必须考虑重新取样化验。（ 1 ）在不合格的使用点再取一次样。（2）重新化验不合格的指标。（3）重测这个指标必

17、须合格。（二）纯化水的后期验证纯化水的后期验证应根据日常监控程序 （见表）完成取样和测试。 该阶段将持续年的时间， 而且是紧接着初期验证进行。 积累所有数据 后加入到初期验证的报告中。1 取样频率 （见表 ）2测试指标和合格标准（ 1 ）化学指标：符合中华人民共和国药典或各厂自定的标准。（2）微生物指标：不大于 100CFUml。（3）细菌学指标：符合中华人民共和国药典或各厂自定的标准。(4) TOC 指标：应小于 50 X10 -12。3重新取样 同纯化水的初期验证。4、纯化水系统验证的周期( 1 )纯化水系统新建或改建后 (包括关键设备和使用点的改动 ) 必须作验证。( 2 )纯化水正常运

18、行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时 间停用，在正式生产 3 个星期前开启纯水处理系统并做 3 个周期的 监控。( 3 )纯化水管道一般每周用清洁蒸汽消毒一次。( 4)纯化水的日常监控见表的说明。附件 1：工艺用水的指标作用和检测目的工艺用水监测项目 pH 值 氯化物作用判定水中酸碱度判定水中氯化物含量检测目的硫酸盐判定水中硫酸盐含量钙盐判定水中钙含量硝酸盐判定水中硝酸盐含量这些指标直接影响终端产亚硝酸盐判定水中亚硝酸盐含量品的化学性能， 如不有效控制将氨判定水中氨含量导致产品达不到标准要求。二氧化碳判定水中二氧化碳含量易氧化物判定水中易氧化物含量不挥发物判定水中不挥发物含量重金属判定水中重

19、金属含量细菌内毒素判定水中细菌内毒素限量水中细菌内毒素超标将导致产注射用水适用）品细菌内毒素超标。微生物限度判定水受微生物污染的程度降低产品的初始污染菌。附件 2：工艺用水的检测方法和判定依据1.纯化水的检测(1)性状：无色、无味、无臭澄明液体。(2)酸碱度：取本品 10mL 加甲基红指示液 2 滴，不得显红色； 另取 10mL ，加溴麝香草酚兰指示液 5 滴，不得显兰色。溶液制备：甲 基 红 指 示 液 ： 取 甲 基 红 0.1g 加 NaOH 溶 液 C(NaOH)=0.05mol/L7.4mL 溶解 ,再加水稀释至 200mL 即得。变色 范围：pH4.26.3 (红-黄)溴麝香草酚兰

20、指示液：取溴麝香草酚兰0.1g,加 NaOH 溶液C(NaOH)=0.05mol/L3.2mL 溶解,再加水稀释至 200mL既得。变色范围：pH6.07.6 (黄兰)( 3 )氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品分置三个试管中，每管50mL，第一管加硝酸5滴与硝酸银溶液1mL，第二管加氯化钡试液 2mL,第三管加草酸铵试液2mL ,均不得发生浑浊。试液制备：硝酸银溶液 C(AgNO3) =0.1mol/L ，取硝酸银约 17.5g, 加水适 量溶解后定容至1000mL摇匀,(AgNO3M: 169.87)标定：取在110 C干燥且恒重的基准 NaCI约0.2g,精密称量，加水50mL溶解,再加糊精溶

21、液(1VO)5mL,CaCO 30.1g与荧光黄指示液8 滴,用本液滴定至浑浊液由黄绿色变为微红色 ,每毫升的 AgNO3 溶 液C (AgN03) =0.1mol/L相当于5.844mg的NaCI。根据本液的消 耗量与氯化钠的取用量。算出本液的浓度即得，如需用硝酸银液 C( AgNO 3)=0.1mol/L 时，可取硝酸银液 C(AgNO 3 =0.1mol/L 在临 用前加水稀释成。贮存，在具塞玻璃棕色瓶内，密闭保存。氯化钡试液：氯化钡粉末 5g 加水使溶解成 100mL 即得。 草酸铵试液：取草酸铵3.5g，加水使溶解成100mL即得。 注： 2010 年版药典对氯化物、硫酸盐与钙盐规定

22、进行了删除。( 4)硝酸盐：取本品 5mL 置试管中，于冰浴中冷却，加 10% 氯化钾溶液 0.4mL 与 0.1%二苯胺硫酸溶液 0.1mL ，摇匀，缓缓滴加 硫酸5mL，摇匀，将试管于50 C水浴中放置15分钟，溶液产生的 蓝色与标准硝酸盐溶液 取硝酸钾 0.163g ，加水溶解并稀释至 100mL ， 摇匀，精密量取1mL，加水稀释成100mL，再精密量取10mL，加 水稀释成100mL，摇匀，即得(每1mL相当于1NO3) 0.3mL , 加无硝酸盐的水 4.7mL ，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深( 0.000 006% )。10%氯化钾溶液：取氯化钾10g，加水使溶解成100

23、mL即得。二苯胺硫酸溶液：取二苯胺 0.1g ，加浓硫酸使溶解成 100mL 即 得。无硝酸盐的水：取无氨水或去离子水，即得。 检查：取本品照 纯化水项下硝酸盐检查，不得显色。 （ 5）亚硝酸盐 取本品 10mL ，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1T00）1mL与盐酸萘乙二胺溶液（0.1 TOO）1mL, 产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液取亚硝酸钠0.750g （按干燥品 计算），加水溶解，稀释至1OOmL，精密量取1mL，加水稀释成100mL， 摇匀，再精密量取1mL，加水稀释成50mL，摇匀，即得（每1mL 相当于1血NO2） 0.2mL，加无亚硝酸盐的水9.8mL，用同一方法

24、处 理后的颜色比较，不得更深（ O.OOO OO2% ）。对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液：取对氨基苯磺酰胺1g,加稀盐酸 1OOmL 溶解，即得。稀盐酸：取 234mL 盐酸，加水稀释成 1OOOmL。盐酸萘乙二胺溶液：取盐酸萘乙二胺0.1g，加水使溶解成100mL 即得。无亚硝酸盐的水：取无氨水或去离子水，即得。检查：取本品照纯化水项下亚硝酸盐检查，不得显色。 （6）氨：取本品50mL加碱性碘化汞钾试液2mL ,放置15分 钟，如显色，与氯化铵溶液1.5mL ,加无氨蒸镏水48mL与碱性碘化 汞钾试液 2mL 制成的对照液比较，不得更深（ 0.000 03% ）。碱性碘化汞钾试液：取碘化钾10g

25、、加水10mL。溶解后缓慢加 入二氯化汞的饱和水溶液。随加随搅拌至生成的红色沉淀不再溶解， 加氢氧化钾30g。溶解后再加入二氯化汞的饱和水溶液 1mL或1mL 以上，并用适量的水稀释成 200mL，静置。使沉淀即得，用时可倾 取上层的澄明液。氯化铵标准液：取氯化铵 31.5mg ，加无氨蒸馏水适量，使其溶 解，倒入 1000mL 容量瓶中并稀释至刻度即得。无氨蒸馏水：取纯化水 1000mL, 加稀硫酸 1mL 与高锰酸钾试液 1mL,蒸馏,即得。检查：取本品50mL，加碱性碘化汞钾试液1mL， 不得显色。 （ 7）二氧化碳：取本品 25mL ，置 50mL 具塞量筒中，加氢氧 化钙试液25mL

26、，密塞振摇、放置，1小时内不得发生混浊。注： 2010 年版药典对二氧化碳规定进行了删除。氢氧化钙试液：取氢氧化钙 3g ，置玻璃瓶中，加水 1000mL 密 塞，时时猛力振摇，放置一小时即得。用时倾取上层的清液。（8）易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加 高锰酸钾滴定液0.02mol/L O.IOmL，再煮沸10分钟，粉红色不得 完全消失。注： 2010 年版药典对易氧化物规定进行了修订：易氧化物和总 有机碳两项可选做一项。 (总有机碳，不得过 0.50mg/L )(9) 不挥发物：取本品100mL，置105 C恒重的蒸发皿中，在 水浴上蒸干，并在105 C干燥至恒重，遗

27、留残渣不得超过 1mg。(10) 重金属：取本品50mL，加水18.5mL,蒸发至20mL，放 冷，加醋酸盐缓冲液 (pH3.5)2 mL 与水适量使成 25mL ，加硫代乙酰 胺试液2mL。摇匀，放置2分钟。与标准铅溶液1.5mL加水18.5mL 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深( 0.000 03% )。注： 2010 年版药典对重金属规定进行了修订：取本品 100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与 水适量使成 25ml ，加硫代乙酰胺试液 2ml, 摇匀，放置 2 分钟，与标 准铅溶液 1.0ml 加水 19ml 用同一方法处理后的颜色比较

28、，不得更深(0.000 01% )。 醋酸盐缓冲液(pH3.5):取醋酸铵25g，加水2 5mL溶解后，加 盐酸液C( HCl)=7mol/L 38mL，用盐酸液C( HCl)=2mol/L或氨 溶液 5mol/L 准确调节 pH 值至 3.5(电位法指示)，用水稀释至 100mL， 即得。硫代乙酰胺试液：取硫代乙酰胺 4g,加水使溶解成100mL置 冰箱中保存，临用前取混合液 由氢氧化钠液 C(NaOH)=1mol/L15mL ，水 5.0mL 及甘油 2 0mL 组成 5.0mL ，加上述硫代乙酰胺溶 液 1.0mL ，置水浴上加热 20 秒钟，冷却，立即使用。（ 11 ）微生物限度：取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录XI J ），细菌、霉菌和酵母菌总数每1mL不得过100个。注：2010 年版药典对电导率、铝盐规定进行了增订：（ 1 ）电导率应符合规定；（ 2 ）铝盐（供透析液生产用水需检查）取本品 400ml ，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（ pH 6.0） 10ml 和水100ml，用0.