生物胺对中枢神经系统功能的调节

1、弥散性调节系统(diffusemodulatorysystems)这一部分知识比较陌生，一般生理心理学里很少讲到。但是了解这部分脑功能，对于理解各种精神疾病，以及治疗药物的起效途径，都非常重要！对于脑内的弥散性调节系统，一个很形象的比喻是：他们就像收音机的音量开关，不会改变歌曲的内容，只是整体性地调节声量的大小。这一系统受到很多精神药物的影响。考虑你熟睡时发生了什么。内部指令“你困了”、“你想睡了”必须被脑的广泛区域所接受。扩布这些信息需要神经元具有广泛分布的轴突。脑内有这种类型的神经元，它们有各自特殊的神经递质，并形成广泛分布的、扩散的、错综复杂的连接。这些神经元不是传递详细的感觉信息，而是

2、实行调节功能，调节突触后神经元，如大脑皮层、丘脑和脊髓，使它们产生不同程度的兴奋、不同程度的同步活动等等。总之，这些神经元的调节功能有点像收音机的音量、高音和低音的控制，它们不会改变歌曲的歌词和音调，但显著调节这两方面的效果。止匕外,有不同的系统调节运动控制、记忆、情绪、动机和代谢状况。很多精神药物影响这些弥散性调节系统(diffusemodulatorysystems),在目前关于某些精神紊乱的生物学基础的理论中，这些调节系统表现出重要作用。1、各个弥散性调节系统在结构和功能上都有差别，但也有一些共同的特点：(即与点对点调节系统的主要区别)：1)以一小群神经元为核心2)位于脑的中央核心部位，

3、大多位于脑干3)一对多，每个神经元能影响很多其他神经元，每个神经元有一个轴突与100000个以上的广泛分布在脑的各个部位的突触后神经元接触4）释放的神经递质分子不仅局限于突触间隙，还扩散以作用于其他神经元2、有关神经递质：NE5-HT、DAACh3、种类：1）去甲肾上腺素能-蓝斑：增强脑对感觉信息的反应性2） 5-HT能-中缝核：调节睡眠和节律、与情绪有关3） DA能黑质、腹侧被盖区：帕金森，奖赏和精神紊乱4） 胆碱能-基底前脑复合体、脑干复合体4、药物作用：致幻剂、兴奋剂兴奋剂对儿茶酚胺轴突末梢的作用：使NE和多巴胺保留在突触间隙内的时间延长，即突触后神经元的兴奋时间延长。例如过量吸食可卡因

4、，有可能导致猝死，而其死亡原因都伴有心脏衰竭。可卡因阻断了NE的再摄取，延长了突触间隙NE作用时间，使突触后神经元持续兴奋。而交感神经的节后神经元是NE能的，NE水平的升高，引起交感神经兴奋,促使心率加快。这一作用过程如果过度，心脏将有可能超负荷而导致衰竭。PS:交感节前和副交感，是胆碱能；交感节后是去甲肾上腺素能我们将主要讨论以去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）或乙酰胆碱作为神经递质的脑内调节系统。我们已知道这些递质都能激活特异的促代谢型（G蛋白耦联）受体，它们介导了这些递质的大多数效应。例如，脑内毒蕈碱型乙酰胆碱受体的数目要比促离子型的烟碱型乙酰胆碱受体多10-100倍。

5、由于神经科学家仍在努力工作，以确定这些神经系统在行为方面的确切功能，因此我们在这里所作的一些解释可能是模糊的。去甲肾上腺素能的蓝斑去甲肾上腺素除了是外周自主神经系统的递质外，也是脑桥内小小蓝斑（locuscoeruleus）神经元的递质（蓝斑来自于拉丁语的“蓝点”，由于它细胞内的色素而得名）。人每个蓝斑约有12000个神经元，共有2个蓝斑，每侧一个。这方面研究的重要突破是在20世纪60年代中期，当时瑞典Karolinska研究院的KjellFuxe和他的同事们发明了一种新技术，该技术能选择性地显示脑组织切片上的儿茶酚胺能（去甲肾上腺素能和多巴胺能）神经元。这一研究发现，蓝斑的神经轴突以几种路径

6、离开蓝斑，然后成扇形散开，支配脑的每个部位：全部大脑皮层、丘脑、下丘脑、嗅球、小脑、中脑和脊髓（图5-A蓝斑的去甲肾上腺素能系统）。蓝斑在脑内肯定形成了一些最弥散的连接，如果蓝斑的一个神经元能形成250000个突触，那么有可能它的一个轴突分支在大脑皮层，另一个轴突分支在小脑皮层！蓝斑细胞似乎牵涉到调节注意力、意识、睡眠一觉醒周期、学习和记忆、焦虑和疼痛、情绪和脑代谢。听起来蓝斑就像能操纵所有功能。这里用的关键词是“牵涉”，它意味着几乎一切都包括在内。例如，我们的心脏、肝脏、肺和肾脏也牵涉到脑的每个功能，因为没有这些脏器，所有行为都不能完成。由于蓝斑与脑的广泛联系，所以事实上它能影响脑的所有部位

7、。但为了理解蓝斑的真正功能，我们开始研究什么因素可激活蓝斑神经元。从对清醒、活动的大鼠和猴的记录中说明，动物环境中新的、非预期的、非疼痛的感觉刺激最容易引起蓝斑神经元兴奋。当动物不处于警觉状态、安静地坐着、或在消化食物时，蓝斑神经元最不易兴奋。蓝斑可能参与脑的觉醒。由于去甲肾上腺素可使大脑皮层对重要的感觉刺激更易发生反应，因此蓝斑可以增强脑的反应性，加快感觉和运动系统对信息的处理，并提高其效率。5-羟色胺能的中缝核5-羟色胺神经元主要聚集于9个中缝核（raphenuclei）内。raphe在希腊语中是“脊背”或“接缝”的意思，确实中缝核位于脑干中线。每个核团发出纤维投射到脑的不同区域（图5-B

8、中缝核和5羟色胺能系统）。那些位于延髓内的中缝核尾部的纤维投射到脊髓，它们调节与疼痛有关的感觉信号。那些位于脑桥和中脑内的中缝核头侧部的纤维投射到脑的大部分区域，弥散路径与蓝斑神经元很相似。中缝核细胞与蓝斑神经元相似，在动物清醒和活动时，放电频率最快睡眠时，放电频率最低。蓝斑和中缝核都是“上行网状激活系统”这个古老概念的组成部分。上行网状激活系统的含意是前脑觉醒和清醒过程中脑干的网状“核心”。这一简单观点自从20世纪50年代提出后，被精炼和重新定义了无数次，但其基本观点仍然保留着。中缝神经元似乎与睡眠一觉醒周期及睡眠不同阶段的调控密切相关。其他几种递质系统也涉及到这些功能的调节。5-羟色胺能中

9、缝神经元还可调节情绪和某些类型的情感行为。我们在讨论临床抑郁症时再论述5-羟色胺与情绪的关系。多巴胺能的黑质和腹侧被盖区尽管多巴胺神经元分散在整个中枢神经系统，包括视网膜、嗅球和下丘脑，但两组密切相关的多巴胺能细胞群具有弥散性调节系统的特征（图5-C黑质和多巴胺能系统）。其中一组细胞群是中脑黑质。黑质神经元发出的轴突投射到纹状体（即尾状核和壳核），促进随意运动的发起。黑质多巴胺神经元的退变是发生帕金森病进行性的、可怕的运动紊乱的主要病因。这并不是说我们完全理解了多巴胺在运动调控中的作用，但一般说来，多巴胺促进由环境刺激引起的运动反应的皿工另一组细胞群位于中脑的腹侧被盖区，与黑质紧密相邻。这些神

10、经元的轴突支配端脑的某些部位，包括额叶和部分边缘系统。有时将这中脑的多巴胺能投射称之为中脑边缘多巴胺系统。这一复杂的投射系统有很多功能，例如，有证据表明该投射系统与“奖赏”系统有关，它奖励或加强某些适宜的行为。止匕外，该投胆碱能的基底前脑复合体和脑干复合体乙酰胆碱是一种熟悉的神经递质，存在于神经肌接头、自主神经节和副交感神经节后突触。胆碱能中间神经元也存在于脑内，如纹状体和皮层。止匕外，脑内有两个主要的胆碱能弥散性调节系统，一个称之为基底前脑复合体(basalforebraincomplex)。称为“复合体”是因为胆碱能神经元分散在几个相关的核团中，如端脑的中心l区、基底神经节的内侧和腹侧区。

11、其中，较清楚的是内侧隔核，它发出胆碱能纤维投射至海马；还有迈内特(Meynert)基底核，它发出胆碱能纤维投射至新皮层。基底前脑复合体细胞的大部分功能仍然是不清楚的。但对该区的研究兴趣已增加，因为发现在阿尔茨海默病的病程中，基底前脑复合体的细胞死亡，阿尔茨海默病是一种进行性的、严重丧失认知功能的疾病(然而，阿尔茨海默病有大量的神经元死亡，但没有发现胆碱能神经元与该疾病之间有特殊的联系)。胆碱能系统像去甲肾上腺素能和5羟色胺能系统那样，也能在意识和睡眠一觉醒周期中调节脑的兴奋性。基底前脑复合体在学习和记忆的形成中也起特殊作用。另一个弥散性胆碱能系统称为脑桥中脑被盖复合体，它们是脑桥和中脑被盖释放

12、乙酰胆碱的细胞。这一系统主要作用于背侧丘脑，在背侧丘脑，它与去甲肾上腺素能和5羟色胺能系统共同调节感觉接替核的兴奋性。这些细胞也发出纤维向上投射到端脑，形成脑干与基底前脑复合体之间的胆碱能联系。图5-D显示了这一胆碱能系统。结节乳头体核的组胺在20世纪20年代组胺首先被鉴定为肝脏和肺的天然成分，并在全身的组织中都有存在149。在外周组织，组织胺贮存和释放的主要部位是肥大细胞。组织胺影响多种外周组织，且参与不同的生理反应，包括过敏反应，对损伤的反应，和胃分泌的调节。组织胺在脑内也作为神经递质150'151。有三种药理学上不同的受体结合组织胺，其中两种（H1和H2）已被克隆152-53。它

13、们是G-蛋白耦联受体，与其他介导生物胺作用的受体类似。组织胺经H1受体起作用，通过阻断“静息”钾电导和激活非河豚毒素-敏感型钠电导，使基底核的胆碱能神经元去极化154。在结节神经节细胞中（迷走传入），H1的激活阻断静息钾电导和产生慢锋后的后超极化电位钾通道呻，这两种作用都能提高兴奋性。组胺能神经元的细胞体集中在下丘脑的一个小区域一一结节乳头核，它们发出的轴突投射到CNS勺几乎所有区域呻（图14.11）。组胺各神经元有轴突侧枝支配几个不同的脑区157o象释放其他生物胺的神经元一样，组织胺能神经元弥散分支，仅偶尔形成具有突触前和突触后特化结构的经典突触。组胺能轴突不仅支配神经元，还支配胶质细胞、小

14、血管和毛细血管。基于这种形态学结果以及影响组胺传递的药物效应，组胺能神经元似乎通过为神经元、星形胶质细胞和血管*285上的受体所介导的非直接机制，调制大脑的总体活动，如觉醒状态和能量代谢。黑质中的多巴胺在脑干中有四个富含多巴胺的核团（图14.12）。一个是弓形核，它将突起伸至下丘脑的正中隆起，这一区域富含肽类释放激素。其他三个多巴胺神经元的聚集部位在中脑；它们主要投射到位于脑的中央、对运动控制起重要作用的基底神经节（第22章）。如同其它释放生物胺的神经元一样，有一些具有广泛分层投射的细胞参与。例如，在大鼠，有约7,000个多巴胺神经元存在于中脑神经元集群聚集体之一黑质；但是，其中每一个神经元约

15、可形成250,000个曲张体，其靶位散布于整个基底神经节158o五种G蛋白耦联多巴胺受体已被克隆，按其对腺甘酸环化酶的作用分成两个功能群：D1和D5增强酶的活性；D2、D3和D4降低酶的活性159。D1受体由具有单个外显子的基因编码网161,而D2基因的选择性剪接产生几种不同的亚型162o帕金森病的最显著特征是，离散的一群多巴胺能神经元的进行性变性。黑质致密带神经元发生变性的病人，其基底神经节的神经元失去突触前多巴胺能输入。随着轴突终末消失，基底神经节的多巴胺水平降低，并出现特有的运动异常:运动始发困难、肌肉僵硬和静止性震颤。替代疗法用于治疗帕金森病是神经药理学的一曲凯歌。其意图是通过恢复基底

16、神经节中的多巴胺水平而减轻疾病的症状。已知多巴胺本身不能通过血脑屏障，所以应用多巴胺的前体L-DOPA引人注目白是，口服L-DOPA勺病人通常有症状改善，在接受L-DOPA台疗时由于其他原因而死亡的病人，在尸检时发现他们基底神经节的多巴胺浓度已接近正常。或许，只要给予额外的前体，帕金森病患者体内残存的多巴胺能神经元，能合成和释放足够的递质。在神经肌接头传递中递质释放的精确时序和释放部位均极重要，那么难以想象，从远处存活的终末产生的多余递质如何可以代替因终末变性而导致的递质释放缺如。这就象要通过弥散性应用乙酰胆碱来恢复骨骼肌在协调运动中适宜的收缩一样。非直接耦联受体介导的神经调制具有固有的慢时程

17、，其特异性由受体的本质和分布所决定，如果以此来考虑，那么就能理解多巴胺的全身性升高如何能恢复正常的运动。但是，从黑质到基底神经节的纤维投射并不是中枢神经系统内唯一的多巴胺能通路。于是，可以想象，通过给予L-DOPA减轻帕金森病症状会带来一种复杂情况，即破坏了对其他部位的输入平衡。控制情绪和情感的脑区神经元也释放多巴胺；于是，接受L-DOPA台疗的病人会产生精神障碍。相反地，给精神病人应用的许多阻滞多巴胺和受体相互作用的药物，产生类似帕金森病的运动性副作用163。以特异的突触为作用靶对CN联病全身性治疗的新药物的开发的挑战是，对一个特异的突触，不仅要鉴定其释放何种递质，而且要确定该突触区别于其他释放同样递质的突触的那些特征。下一步是利用这种差异设计一种特异的药物。突触后递质的多样性为找到具有高度选择性的药物提供了途径。递质转运体、突触前受体及介导递质合成、贮存和释放的蛋白质，均提供了更多的潜在的作用靶。一种仍处于实验阶段的替代全身用药的方法是，通过移植合适的胚胎神经元来代替变性或缺损的细胞1640移植到成人CNS内的神经元，已证明可存活，并且可形成突触联系；但是，它们的轴突很少能伸展超过几