抗生素的神经精神副作用

1、精选文档抗生素的神经精神副作用理论上，所有可穿透血脑屏障的药物均可能导致精神状态改变。针对抗生素诱发精神状态改变这一课题，美国纽约州阿尔巴尼医学中心Adrienne M. Rouiller和Ben M. Lomaestro博士在回顾相关证据后进行了探讨。原文于1月5日发表于Medscape。以下为主要内容：流行病学一旦患者发生精神状态改变，任何情况下均应回顾现有药物，判断是否存在药源性可能。其中，抗生素对精神状态的影响常常被忽视；事实上，此类药物可引发一系列的神经精神症状，包括镇静、睡眠紊乱、意识混乱、谵妄、惊厥、心境改变、精神病发作及幻觉等。精神状态改变的类型及风险因具体药物而异，高危因素包

2、括使用高剂量、患者现患中枢神经系统（CNS）疾病、高龄、肾功能异常等。氟喹诺酮类、头孢菌素类及大环内酯类抗生素诱发精神状态改变的风险可能最高；除一些个案报告外，数据显示使用头孢吡肟的重症监护室（ICU）患者中，有15%出现了此类现象；在使用高剂量克拉霉素的老年患者中，这一比例超过50%。鉴于抗生素的使用频率很高，临床医师应警惕抗生素诱发精神状态改变的风险，并与患者及其家人沟通；有效的识别及管理有助于减少共病，改善整体转归。机制及病理生理学抗生素导致精神状态改变的确切机制仍不明确，包括针对中枢神经系统的直接/间接影响。首先，抗生素可通过改变神经递质传导直接影响神经递质系统，例如氟喹诺酮类、头孢菌

3、素类及青霉素类抗生素可拮抗GABA能，进而造成中枢神经效应。精神状态改变也可能继发于抗生素的其他副作用。例如有报告称，老年患者或免疫功能缺陷患者使用复方新诺明时可发生无菌性脑膜炎，进而间接诱发精神状态改变。另外，抗生素还可与联用药物发生相互作用，进而产生中枢神经效应。例如，利奈唑胺与5-HT能药物联用时可能诱发5-HT综合征；抗生素也可抑制细胞色素P450酶，进而导致其他具有中枢神经效应药物的蓄积。14837952212033.png (273.22 KB, 下载次数: 3)下载附件  保存到相册 前天 08:50 上传 氟喹诺酮类2016年5月，美国食品及药物管理局（FD

4、A）发布安全警报，建议如有其他药物可供选择，则应避免使用氟喹诺酮类药物治疗常见感染；主要原因在于此类药物潜在的副作用，包括中枢神经系统毒性。FDA建议，用药患者应监测意识混乱及幻觉的体征和症状。 -内酰胺类由于侧链不同，-内酰胺类抗生素引发精神状态改变的风险也存在差异：侧链碱性越强，药物与GABA受体的亲和力越强，发生神经毒性反应的风险越高。这也可以解释美罗培南的神经毒性为何轻于亚胺培南。针对神经毒性风险较高的个体，如惊厥障碍患者，神经毒性的差异有助于指导治疗决策。例如，美罗培南和头孢他啶的神经毒性弱于亚胺培南和头孢吡肟。 头孢菌素类一项回顾性研究中，研究者评估了2009-2011年间于ICU

5、内静脉使用头孢吡肟的100名患者发生神经精神副作用的情况。结果显示，15%的患者出现了头孢吡肟相关的神经毒性；出现毒性的患者既往罹患慢性肾病的比例更高，且未根据肾功能情况进行适宜的剂量调整。尽管头孢吡肟的神经毒性较头孢曲松等其他头孢类药物更常见，但这些副作用往往识别不足，诊断也存在延迟。 甲硝唑甲硝唑和双硫仑联用时可引发精神病性发作，机制为两者共同抑制了乙醛脱氢酶。一项研究纳入了58名使用双硫仑戒酒的男性受试者；在同时使用甲硝唑的患者中，20%出现急性精神病发作/混乱状态。甲硝唑的神经毒性似乎与药物蓄积和暴露相关。考虑到重复使用该药的神经毒性风险，建议限制其疗程。 唑烷酮类（利奈唑胺）利奈唑胺

6、可抑制单胺氧化酶（MAO）A和B，与升高5-HT水平的药物联用时可能导致5-HT综合征及其他神经系统副作用。5-HT综合征的神经系统表现从震颤到精神状态改变、昏迷甚至死亡。有25%的感染科医生报告称，曾观察到利奈唑胺与SSRIs/SNRIs联用时发生5-HT综合征。2011年，FDA发布了一项针对利奈唑胺中枢神经系统副作用的警告，此后进一步升级，称“利奈唑胺通常不应用于使用5-HT能药物的患者”。然而在临床实践中，避免联用上述两类药物，或在未充分洗脱的情况下使用，在操作上存在难度。 唑类抗真菌药此类药物中，伏立康唑的神经毒性似乎最为显著。有报告称，当该药的血药浓度> 5.5 g/mL时，

7、20-33%的患者可能出现神经系统副作用。2016年，美国感染疾病协会发布的曲霉病治疗指南建议，为降低神经毒性，伏立康唑的血药浓度应控制在5-6 g/mL以下。另：抗病毒药（奥司他韦）由于证据不足及存在冲突，以及流感本身即可出现精神症状，奥司他韦与精神状态改变的关系尚存在争议，发生率一般较低（5-12%），但在特殊基因型患者中可达到67%。儿童及青少年可能更容易出现此类副作用。美国的产品标签并未强调年龄，而在日本，奥司他韦禁用于这一年龄群体。一项伦敦研究显示，预防性使用奥司他韦的学龄儿童中，18%出现了神经精神副作用；然而，这些副作用的程度往往较轻，停药后即缓解。FDA在一项回顾中指出，这些副

8、作用的高发生率可能与以下因素有关：对流感相关脑病认识程度的提高；这一人群使用奥司他韦的机会更多；以及偶然“赶上”不良反应监测的重点时段。预防及管理住院期间持续存在谵妄可延长住院时间、升高死亡率及增加医疗成本。抗生素相关神经精神副作用的预防主要包括：谨慎选用抗生素；适宜的个体化剂量及监测；合理限制用药时长。患者宣教、临床医师重视潜在副作用、监测相关体征及症状有助于早期识别。若怀疑患者的精神状态改变与抗生素有关，则应考虑减量，或选用另一种抗生素，或停用相关治疗。大部分情况下，在停用罪犯药物后，症状可在48小时内消失；对于部分严重案例，可考虑包括药物在内的支持性治疗。警惕头孢类抗生素脑病案例某男，5

9、8岁。查血清肌酐为541 mol/L，医嘱予以头孢克肟2g静脉输入一日两次，4日后患者突然出现，烦躁不安、胡言乱语、行为异常，完善神经系统检查，请神经内科医师会诊，排除脑血管意外，考虑头孢类抗生素脑病。更换抗生素并给予血液净化治疗，2天后神志转清，无神经系统遗留症。一、头孢类抗生素脑病定义头孢类抗生素脑病（Cephalosporin encephalopathy，CE）是头孢类抗生素的一种并不少见的中枢神经系统毒性反应，在慢性肾功能不全病人，用量过大，静滴速度过快，疗程过长时，药物迅速进入脑组织，即脑脊液中药物的浓度快速升高，干扰正常的神经细胞功能，致严重的中枢神经系统症状，如欣快、幻觉、知觉

10、障碍、反射亢进，甚至抽搐、昏睡、昏迷等一系列神经系统症状。二、病因及发病机理1、头孢类抗生素用量过大，疗程过长。2、老年人：随着年龄的增长，肝、肾机能逐渐减退，头孢类抗生素半衰期延长。且因动脉硬化等老年疾病的影响，保护中枢神经系统免受毒物侵害的血恼屏障功能减退，使头孢类抗生素较易进入脑脊液和脑组织。3、肾功能不全：头孢类抗生素主要是经过肾脏排泄，在肾功能不全、少尿甚或无尿情况下，头孢类抗生素在机体内的半衰期就会大大延长。4、癫痫患者：据文献报道，对癫痫患者使用头孢类抗生素，常易诱发癫痫发作，或使发作更加频繁。头孢菌素类药物进入中枢神经系统后，在一定程度上抑制了中枢递质氨基酸的合成和运输，同时抑

11、制中枢神经细胞Na-K-ATP酶，使静息膜电位降低，神经系统兴奋性增高，导致精神异常、惊厥、昏迷等中枢毒性反应。三、临床表现1、起病时间：使用抗生素310d 后出现中枢神经系统症状。2、有使用头孢菌素类抗生素用药史：这些药物主要或全部经肾脏排泄，虽已减量但用药时间长，可能存在相对过量史。3、神经精神症状：多表现为认知能力差、兴奋不安、思维混乱、语无伦次。少部分表现为谵妄、躁狂、胡言乱语、烦躁不安，腱反射亢进、肌肉震颤。严重者出现抽搐、癫痫大发作、意识障碍等。4、不同头孢菌素表现不同 ：第1、2、3代头孢菌素脑病临床表现有所不同。第1代头孢菌素脑病多发生于用药剂量未作适当调整且未规则血透病人，发

12、病后血透效果好；第3代头孢菌素脑病在血透病人也会发生，发生后血透疗效差，但停药后可自行缓解；第2代头孢菌素引起脑病，血透效果差，且不能自行缓解，预后最差；四、诊断及鉴别诊断依据头孢菌素类药物用药病史，以及随之出现的脑病症状，不难做出诊断。若脑病症状与原发病病情不符，或停用头孢菌素类药物后神经症状逐渐消失，均有助于本病的诊断。    头孢类抗生素脑病由于并发尿毒症，患者肌酐水平的升高，部分病人会出现中枢神经系统病变的相关症状，临床易误诊为尿毒症脑病，需加以鉴别。五、治疗1、停用头孢类抗生素；头孢类抗生素脑病一经确诊或疑诊，应立即停用各种剂型头孢类抗生素药物，增加尿量，促进头孢类抗生素排泄，尽可能缩短其半衰期。2、根据患者情况使用抗惊厥、抗癫痫药物。3、脑细胞代谢激活剂。4、脱水剂  20%甘露醇125ml，每46小时一次，静脉滴注，以防脑疝。同时还可加用快速利尿剂以增强脱水剂的作用。5、加强透析及配合血液灌流、血液净化等。6、立即吸氧  对昏迷病人按照昏迷病人护理常规进行护理，及时给氧，必要时应进行气管切开和人工呼吸。7、其他处理  对高热、脱水、及血生化学改变（如低血糖、低钠血症、酸血症）以及呼吸衰竭等，进行正确处理。六、预防对慢性肾衰竭病人，除了考虑肾功能情况外，用头孢菌