PCI术后抗血小板药物治疗进展

1、PCI术后抗血小板药物进展术后抗血小板药物进展口服抗血小板药物治疗口服抗血小板药物治疗COX = 环加氧酶; ADP = 腺苷二磷酸; PAR-1 = 蛋白酶活化受体-1新一代抗血小板药物第一代抗血小板药物阿司匹林抑制剂；口服噻氯匹啶受体拮抗剂；口服，不可逆受体拮抗剂；口服，不可逆受体拮抗剂；口服，可逆受体拮抗剂；口服，IV，可逆受体拮抗剂；口服，IV，可逆药物药物分类；途径，受体结合氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛Elinogrel 抗血小板药物作用机理抗血小板药物作用机理新型新型P2Y12受体拮抗剂出台，为受体拮抗剂出台，为ACS治疗提供新选择治疗提供新选择RRR=16%事件率事件率()C

2、V死亡死亡/MI/卒中卒中CV死亡死亡非致死性非致死性MI非致死性卒中非致死性卒中(P0.001)(P=0.31)(P0.001)(P=0.93)RRR=19%RRR=24%普拉格雷普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%替格瑞洛替格瑞洛：显著降低12个月CV死亡/MI/卒中风险达16%N Engl J Med. 2007;357:2001-15.N Engl J Med. 2009;361:1045-57.氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷：氯吡格雷：凭高质量证据在多个指南保持凭高质量证据在多个指南保持I类推荐类推荐择期择期PCINSTE-ACSSTEMI2012 中国PCI指南IA

3、ICIC2012 中国NSTE-ACS诊断和治疗指南IAIA2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南IAICIA2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南IAIA2011 ESC UA/NSTEMI指南IA 氯吡格雷氯吡格雷: CURE, PCI-CURE, CREDO, ALBION, CURRENT, CURRENT PCI 替格瑞洛替格瑞洛: PLATO, PLATO PCI 普拉格雷普拉格雷: TRITON 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367.中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7. Eur Heart J. 2011;32(23):

4、2999-3054. Circulation. 2011;123(18):e426-579.Circulation. 2011;124(23):e574-651. ALBION研究：研究：103名NSTE-ACS患者随机接受300、600或900mg氯吡格雷治疗600mg负荷剂量在服药2小时，即达到300mg5小时后的血小板抑制率Montalescot G et al. JACC.2006;48(5):931-8.血小板聚集抑制率 (%)5 mmol/L ADP504030201000123456* p0.05 vs 300 mg300 mg600 mg900 mg时间 (小时)*高负荷剂量氯

5、吡格雷提供更快、更强的血小高负荷剂量氯吡格雷提供更快、更强的血小板抑制作用板抑制作用高剂量氯吡格雷实现高剂量氯吡格雷实现PCI患者显著临床获益患者显著临床获益Mehta SR, et al. Lancet. 2010;376:1233-43.RRR=14(P=0.039)氯吡格雷氯吡格雷600mg/150mg显著降低显著降低PCI患者患者30天一级疗效终点天一级疗效终点(心血管心血管死亡、死亡、MI或卒中或卒中)风险达风险达14RRR=46(P=0.0001)临床获益第二天即显现氯吡格雷氯吡格雷600mg/150mg显著显著降低冠脉造影检查确诊的支架降低冠脉造影检查确诊的支架血栓形成风险达血栓

6、形成风险达46(HR=0.49, P=0.018) 最新指南对氯吡格雷的重点推荐更新最新指南对氯吡格雷的重点推荐更新中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 16.I IIa IIb IIIB拟行PCI的UA/NSTEMI患者，在PCI术前或术中应尽早给予氯吡格雷600mg早期行介入治疗的UA/NSTEMI患者，如无高出血风险，可给予氯吡格雷600mg负荷剂量，此后150mg/日持续6天，再以75mg/日长期维持B2012年年ACCF/AHA UA/NSTEMI指南指南I IIa IIb III2012年中国年中国 PCI指

7、南指南择期PCI：PCI术前6h给予氯吡格雷300mg负荷剂量或术前2h给予600mgNSTE-ACS：氯吡格雷(未服用者，尽快600mg负荷剂量)STEMI：氯吡格雷(未服用者，尽快600mg负荷剂量)CCC氯吡格雷抵抗的血小板功能和基因检测氯吡格雷抵抗的血小板功能和基因检测尚无更充分的证据证明有效尚无更充分的证据证明有效如果医生认为结果可以指导治疗，氯吡格雷的血小板功能或者基因检测都被认为是合理的，但是，这些含量测定尚没有足够多的证据支持。2012ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients

8、with UA/NSTEMI (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update) Platelet-function or genotype testing for clopidogrel resistance are both consideredreasonable” if physicians think the results will alter management,but it is acknowledged that “there is not much evidence to support

9、these assays,” says Dr Hani Jneid (Baylor College of Medicine, Houston, TX), .普拉格雷普拉格雷研究设计研究设计双盲双盲ACS (STEMI或或UA/NSTEMI) 并拟行并拟行PCI阿司匹林阿司匹林普拉格雷普拉格雷60 mg负荷剂量负荷剂量/10 mg维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷300 mg负荷剂量负荷剂量/75 mg维持剂量维持剂量一级终点：一级终点： 心血管心血管(CV)死亡、心肌梗死死亡、心肌梗死(MI)、卒中、卒中二级终点：二级终点： CV死亡、死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院、卒中、因再发缺血而再

10、次入院 CV死亡、死亡、MI、急诊靶血管血运重建、急诊靶血管血运重建(UTVR) 支架内血栓形成支架内血栓形成(ARC明确的明确的/极有可能的极有可能的) 安全性终点：安全性终点： TIMI大出血、危及生命的出血大出血、危及生命的出血主要的亚组研究：主要的亚组研究： 药代动力学、基因组学药代动力学、基因组学中位治疗持续时间中位治疗持续时间 - 12个月个月N=13,608Wiviott SD et al AHJ 152: 627,2006TRITON-TIMI38普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高 051015030 60 90180270

11、360450普拉格雷氯吡格雷天天终点事件 (%)普拉格雷 氯吡格雷CV死亡/ MI / StrokeTIMI大出血风险非CABG相关出血 138事件事件 35事件事件 NNT = 46 NNH = 167Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非致命性、非、卒中和非致命性、非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点糖尿病患者服用普拉格雷临床净获益显著糖尿病患者服用普拉格雷临床净获益显著*11. Wiviott SD et al. Circulation 2008;118:16261636.临床净获

12、益：死亡+MI+卒中+非CABG严重出血051015030 6090180270360450随访时间(天)终点事件率 (%)危险比 0.87P=0.00413.912.2 普拉格雷氯吡格雷意向治疗=13,608全因死亡率无差别氯吡格雷组3.2%普拉格雷组3.0%P=0.64普拉格雷组的获益主要由降低非致死性心梗风险带来的Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中发生颅内出血的例数氯吡格雷组0 （ 0%） 普拉格雷组6 （2.3%） (P=0.02)Wiviott SD et al NEJM 2007; 357:

13、2001-15N=13 457事件 率 (%)HR 1.32P=0.03NNH=167 HR 1.52P=0.01P=0.23P=0.74P=0.002氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的出血非致死性出血致死性出血颅内出血RRI32%RRI52%普拉格雷显著增加各型出血风险普拉格雷显著增加各型出血风险从第从第3 3天至随访结束：危及生命的出血比例天至随访结束：危及生命的出血比例 普拉格雷组明显高于氯吡格雷组普拉格雷组明显高于氯吡格雷组1 11. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:

14、20012015.从第从第3天至随访结束：天至随访结束：普拉格雷组危及生命的出血明显过多普拉格雷组危及生命的出血明显过多11. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:20012015.致命性出血%入组时间氯吡格雷普拉格雷HR可信区间P值0-3天0.30.41.380.79-2.410.263-450天0.61.01.601.05-2.440.03普拉格雷：普拉格雷：减少缺血事件的同时增加致命性出血的发生率减少缺血事件的同时增加致命性出血的发生率 Bhatt DL, et al. NEJM 2007致命性出血致命性出血 1 1例例心血管死亡心血管死亡1

15、1例例 - DL Bhatt. Editorial, NEJMTRITON-TIMI38：普拉格雷：普拉格雷 普拉格雷在无负荷量预处理的患者更多获益普拉格雷在无负荷量预处理的患者更多获益Wiviot t SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.TIMI Study Group, Data on FileTRITON研究的药物治疗方案：研究的药物治疗方案：只有只有25%受试者给予了预处受试者给予了预处理，即理，即PCI术前给药术前给药约约74%患者无预处理，只在患者无预处理，只在PCI术中或术后术中或术后1小时之内才小时之内才开设接受负荷剂量治疗开设接受负

16、荷剂量治疗当推荐进行预处理，或至少当推荐进行预处理，或至少在受试者在受试者PCI术中给予负荷术中给予负荷剂量时，普拉格雷的优势不剂量时，普拉格雷的优势不明显了明显了出导管室后出导管室后1小时之内小时之内 (N=3552)导管室内导管室内PCI术后术后(N=3833)PCI术中给药术中给药(N=2380)PCI术前给药术前给药(N=3370)0.512普拉格雷更优普拉格雷更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优危险比危险比0.75 (0.600.93)0.76 (0.620.93)0.93 (0.731.19)0.87 (0.711.07)Pint = 0.40氯吡格雷在卒中史患者获益优于普拉格雷氯吡格雷在

17、卒中史患者获益优于普拉格雷普拉格雷在高龄，低体重患者中获益与氯吡格雷相当普拉格雷在高龄，低体重患者中获益与氯吡格雷相当合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险 (%)+ 54-16-1-16+3-14-13危险比危险比Pint = 0.006Pint = 0.18Pint = 0.36普拉格雷更优普拉格雷更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15FDA批准普拉格雷上市时，给予了出血风险的黑框

18、警告批准普拉格雷上市时，给予了出血风险的黑框警告不建议在特殊人群中使用普拉格雷不建议在特殊人群中使用普拉格雷 既往卒中/TIA病史的患者； 75岁患者； 活动性病理性出血； 特别出血高风险警示： 低体重24 h 接受接受PCI治疗者再给治疗者再给90 mg LDACS患者患者 UA/NSTEMI/STEMI PCI, 药物治疗药物治疗, 或或CABG治疗治疗 一经确诊立即给予治疗药物 ( 24 h) ，所有患者均给予所有患者均给予ASA 75-100 mg/d，除非不能耐受 一级疗效终点: 血管源性死亡/MI/stroke二级疗效终点: PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke; 全因死亡

19、/MI/stroke, 血管源性死亡/MI/stroke/严重再发缺血性事件/TIA/动脉源性血栓栓塞事件; 支架血栓形成; 全因死亡率首要安全性终点: PLATO定义的大出血ASA：阿司匹林； LD：负荷剂量；PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial患者基线特征特征特征替格瑞洛替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷(n=9,291)中位数年龄（年）62.062.0女性, %28.428.3心血管风险因素, % 习惯性吸烟 高血压 血脂异常 糖尿病36.065.846.624.935.765.146.725.1既往史, %

20、 心梗 经皮冠脉介入 冠脉旁路手术20.413.65.720.713.16.2入院ECG, % 持续的ST段抬高 ST段压低37.550.737.851.2 肌钙蛋白阳性, %85.386.0Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361K-M分析：主要疗效终点分析：主要疗效终点 (CV死亡死亡, 心梗或卒中）心梗或卒中）RRR 16%Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;36130天和随访1年的主要疗效终点CV死亡, 心梗或卒中Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361K-

21、M分析：次要疗效终点Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361次要疗效终点: 支架血栓形成(分析研究中患者使用任何种类支架)替格瑞洛替格瑞洛(N=5,640)氯吡格雷氯吡格雷(n=5,649)HR(95% CI)p value支架血栓形成, n (%) 确诊 可疑或确诊 可能, 疑似, 确诊71 (1.3)118 (2.2)155 (2.9)106 (1.9)158 (2.9)202 (3.8)0.67 (0.500.91)0.75 (0.590.95)0.77 (0.620.95)0.0090.020.01*Time-at-risk is calcu

22、lated from first stent insertion in the study or date of randomizationWallentin L et al. New Engl J Med.2009;361大出血 主要安全性终点Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361总体大出血风险：替格瑞洛 vs. 氯吡格雷*Proportion of patients (%); NS = not significantWallentin L et al. New Engl J Med.2009;361非CABG相关的大出血风险：替格瑞洛明显升高W

23、allentin L et al. New Engl J Med.2009;361安全性终点：替格瑞洛 vs. 氯吡格雷Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361FDA批准替格瑞洛上市同时给予出血风险的黑框警告批准替格瑞洛上市同时给予出血风险的黑框警告警告：出血风险警告：出血风险替格瑞洛和其他抗血小板药物一样有时会导致明显，甚至是致命出血勿用在有活动性病理性出血或者颅内出血史患者警告：阿司匹林剂量和替警告：阿司匹林剂量和替 格瑞洛疗效格瑞洛疗效阿司匹林剂量大于100mg降低替格瑞洛疗效，除了起始剂量，阿司匹林应该每天75-100mg。出血之外的不良反应

24、替格瑞洛呼吸困难发生率明显升高出血之外的不良反应心室率长间歇出血之外的不良反应血清肌酐和尿酸水平明显升高PLATO总体受试人群：预防卒中无明显获益All patients替格瑞洛替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷(n=9,291)HR for(95% CI)P值值主要终点, n (%) CV死亡 + 心梗 + 卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001次要终点, n (%) 全因死亡 + 心梗 + 卒中 CV 死亡 + 心梗 + 卒中 + 缺血事件 + TIA +动脉血栓事件 心梗 CV死亡 卒中缺血性出血性 不明原因901 (10.2)1,

25、290 (14.6)504 (5.8)353 (4.0)125 (1.5)96 (1.1)23 (0.2)10 (0.1)1,065 (12.3)1,456 (16.7)595 (6.9)442 (5.1)106 (1.3)91 (1.1) 13 (0.1)2 (0.02)0.84 (0.770.92)0.88 (0.810.95)0.84 (0.750.95)0.79 (0.690.91)1.17 (0.911.52)0.0010.0010.0050.0010.220.740.10.04全部死亡399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0.690.89)0.001Wallentin L

26、 et al. New Engl J Med.2009;361ACS疾病谱的亚组分析：疾病谱的亚组分析：UA患者获益不明显患者获益不明显Source: FDAs board advisory meeting documents UM220193 p9Source: FDAs board advisory meeting documents UM220193 p9药物治疗的药物治疗的ACS患者患者：7天之内替格瑞洛治疗获益不显著天之内替格瑞洛治疗获益不显著药理学特性：氯吡格雷 vs. 替格瑞洛氯吡格雷替格瑞洛药代动力学（Pharmacokinetics, PK） 吸收口服吸收迅速，50口服吸收迅

27、速 达峰时间（Tmax）1h1.3-2h 血药峰浓度（Cmax）3mg/L0.5mg/L 消除半衰期（T1/2)8h（生物效应可至11天）7-12h 代谢肝脏代谢酶CYP2C19、CYP3A4肝脏代谢酶CYP3A4 排泄尿50，粪46大多经粪排泄，尿排泄1%药效学（Pharmacodynamics, PD） 起效时间负荷量300mg后3小时达最大血小板抑制（80）负荷量180mg后2小时达70以上的血小板抑制 多次给药后达稳态时间3-7天2-3天 停药后血小板功能恢复时间5天最早4小时，停药72h后的IPA与停药5天的氯吡格雷相当其他抗血小板药物其他抗血小板药物联用联用GPIIb/IIIa受体

28、拮抗剂的疗效与安全性受体拮抗剂的疗效与安全性9877例择期或急诊例择期或急诊PCI患者，分别接受双联患者，分别接受双联(氯吡格雷氯吡格雷+ASA)和三联抗血小板治疗和三联抗血小板治疗三联用药降低三联用药降低PCI患者院内、患者院内、30天和长期天和长期死亡死亡风险，但显著增高风险，但显著增高出血出血风险风险Gumina RJ, Yang EH, Sandhu GS, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):995-1001.GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用情况(n=5196)：阿昔单抗治疗1969例，依替巴肽治疗3085例，替罗非班治疗180例变量GPIIb/II

29、Ia受体拮抗剂P值未给予（n=4681）治疗组（n=5196）出血并发症5%7%0.001大量血液丢失4%4%0.04股动脉出血0.8%0.8%0.91血肿1.9%2.9%0.001胃肠道出血0.4%0.9%0.003接受接受DAPT的的NSTEACS介入治疗患者不支持介入治疗患者不支持早期常规应用早期常规应用GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂 双联抗血小板双联抗血小板+肝素治疗的肝素治疗的NSTE ACS患者，上游使用患者，上游使用GP IIb/IIIa拮抗剂并不拮抗剂并不比比PCI前即刻用获益，且增加出血风险前即刻用获益，且增加出血风险Giugliano RP, White JA, Bode

30、 C, et al.N Engl J Med. 2009;360(21):2176-90.主要复合终点主要复合终点*次要复合终点次要复合终点* 主要复合终点：96小时时全因死亡、MI、再发缺血需行紧急血运重建或急性血栓形成 次要复合终点：30天时全因死亡、MI或再发缺血需行紧急血运重建OR=0.92(0.80-1.06)OR=0.89(0.79-1.01)早期早期应用应用延迟延迟应用应用危险危险(%)P值值TIMI大出血2.6%1.8%42%0.015GUSTO中/重度出血7.6%5.1%52%0.001CABG相关TIMI大出血1.6%0.8%102%0.001CABG相关GUSTO中/重度

31、出血5.1%2.7%93%0.001（N=4722）（N=4684）急诊急诊PCI前注射前注射阿昔单抗可减少梗死面积，阿昔单抗可减少梗死面积，但不能减少临床事件但不能减少临床事件Stone GW,2012 ACC presented30天时临床天时临床事件事件阿昔单抗阿昔单抗(n=229)无阿昔单抗无阿昔单抗(n=223)P值值死亡3.5%2.3%0.42再梗0.5%0.9%0.56新发严重HF3.1%4.5%0.44因HF再入院00.9%0.15卒中0.4%00.32TVR0.9%1.4%0.65ST0.9%0.9%0.99MACCE4.8%3.2%0.36MACE7%6.8%0.91MAC

32、E：死亡、再梗、新发严重HF或因HF再入院MACCE：死亡、再梗、卒中或TVR INFUSE-AMI研究：双联抗血小板治疗研究：双联抗血小板治疗(氯吡格雷氯吡格雷/普拉格雷普拉格雷+ASA)预处理的预处理的STEMI患者，患者，PCI术前注射阿昔单抗可减少梗死面积，但不能减少临床事件术前注射阿昔单抗可减少梗死面积，但不能减少临床事件梗死面积%INFUSE-AMI研究：两治疗组间研究：两治疗组间30天安全性无天安全性无显著差异显著差异阿昔单抗组阿昔单抗组（n=229）无阿昔单抗组无阿昔单抗组（n=223）P值值HORIZONS-AMI大出血4.9%3.6%0.50TIMI大或小出血 -TIMI大

33、出血 -TIMI小出血2.2%2.2%01.8%0.5%1.4%0.750.110.08GUSTO出血 -GUSTO重度出血 -GUSTO中度出血 -GUSTO轻度出血6.7%4.4%1.3%0.9%5.5%4.1%01.4%0.580.840.090.64输注任一血制品1.8%0.5%0.18血小板减少症（院内）1%1.1%0.99启示：启示：INFUSE-AMI研究中临床事件未达到足够效能，需大型RCT研究来明确 注射阿昔单抗改善梗死大小的幅度能否转化为改善临床结局，且不增加额外出血Stone GW,2012 ACC presented2011年新年新PCI指南对于指南对于GPIIb/II

34、Ia拮抗剂临床拮抗剂临床应用给出明确推荐应用给出明确推荐Circulation. 2011;124(23):e574-651. I IIa IIb III无氯吡格雷预处理无氯吡格雷预处理接受接受UFH治疗的直接治疗的直接PCI患者使用患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的拮抗剂是合理的未予比伐卢定治疗且接受未予比伐卢定治疗且接受UFH治疗的高危治疗的高危UA/NSTEMI患者患者PCI时可给予时可给予GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂接受接受UFH治疗的择期治疗的择期PCI患者使用患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的拮抗剂是合理的A AB B氯吡格雷处理：氯吡格雷处理：接受接受U

35、FH治疗的直接治疗的直接PCI患者使用患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的拮抗剂是合理的接受接受UFH治疗的高危治疗的高危UA/NSTEMI患者患者PCI时给予时给予GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂是合理的是合理的接受接受UFH治疗的择期治疗的择期PCI患者使用患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂可能是合理的拮抗剂可能是合理的2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南C CA AB BB B行行PCI的的STEMI患者导管室前常规给予患者导管室前常规给予GP IIb/IIIa拮抗剂作拮抗剂作为上游治疗不能获益为上游治疗不能获益B B抗血小板治疗的选择抗血小板治疗的选择ACS抗血小板领域进展迅速，推动指南治疗抗血小板领域进展迅速，推动指南治疗策略不断更新策略不断更新UA/NSTEMI指南PCI指南 2011-2012 ACS指南更新指南更新ACCF/AHAUA/NSTEMI指南ESCUA/NSTEMI指南PCI指南中国中国中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367.中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 16.2011年年2012年年UA/NSTEMI指南ACCF/AHAEur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. Circul