CSCO-索坦肾癌中国IV期临床研究结果

1、解放军八一医院解放军八一医院秦叔逵秦叔逵2012年CSCO年会北京2提纲提纲l 中国肾癌靶向治疗的现状中国肾癌靶向治疗的现状l 索坦治疗国人晚期肾癌索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果期临床研究结果l 总结总结3中国肾癌靶向治疗的现状中国肾癌靶向治疗的现状l靶向治疗药物已经取代细胞因子（靶向治疗药物已经取代细胞因子（ IFN-和和高剂量高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗）成为晚期肾癌的标准治疗l索坦在索坦在ORR、PFS、OS和和QoL 等四个方面等四个方面全面超越全面超越IFN-，成为，成为一线治疗新标准一线治疗新标准1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 200

2、8;26:54228; 2.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 3.Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 4.Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 5.Mulders P. Eur Urol Suppl 2008; 57984; 6.Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总

3、生存期，QoL=生活质量1-56n 全世界每年有200,000 新诊断的RCC病例1w 约2530%的RCC患者确诊时已为mRCC2n 2006年，欧盟有超过63,000的新发RCC病例和26,000例死亡 3 近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; 2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:86575; 3. Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:58192; 4.

4、 Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:57984; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 ; 10.

5、索坦于2007年10月31日在中国批准上市n 以细胞因子为基础的治疗可获得3 5个月的中位PFS46和13个月的中位OS7n 分子靶向药物极大地改善了mRCC患者的治疗结果6,8,9n 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准10mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量45中位中位 PFS (月月)细胞因子时代15靶向药物时代15511（月）（月）35（月）（月）靶向药物治疗靶向药物治疗mRCC改善了改善了PFS024681012PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细

6、胞癌1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:542282.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103113.Escudier B. Cancer 2008;14:32594.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:1253461926（月）（月）13（月）（月）靶向药物治疗靶向药物治疗mRCC改善了改善了OS051015202530靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代25中位中位

7、OS (月月)OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:542282.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103113.Escudier B. Cancer 2008;14:32594.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125347靶向药物治疗靶向药物治疗mRCC提高了提高了 ORR1147%213%0102030405060

8、708090100靶向药物治疗前15靶向药物治疗时代15ORR (%)*ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解* ORR = PR + CR1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:542282.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103113.Escudier B. Cancer 2008;14:32594.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J M

9、ed 2007;356:125348最新最新NCCN肾癌临床实践指南肾癌临床实践指南(2012. V2)推荐推荐复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者索坦一类证据推荐一线使用自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用9目录目录l 中国肾癌靶向治疗的现状中国肾癌靶向治疗的现状l 索坦治疗国人晚期肾癌索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果期临床研究结果l 结语与展望结语与展望10索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的单臂、开放、多中心、单臂、开放、多中心、IV期临床研究结果期临床研究结果11研究背景研究背景l 索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于

10、索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和和 RET等多个靶等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗l 在国外在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于优于a-干扰素的疗效干扰素的疗效 l 基于基于III期临床研究中取得的优良的有效性和安全性，期临床研究中取得的优良的有效性和安全性，SFDA于于2007年年10月月31日批准索坦日批准索坦豁免临床试验豁免临床试验

11、上市上市l 辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌IV期临床研究，了解在中国人群中，期临床研究，了解在中国人群中，索坦的安全性和有效性索坦的安全性和有效性l 截至截至2011年年5月月30日，全球已经有日，全球已经有 133,000 患者使用索坦，中国共有患者使用索坦，中国共有 3,000 肾癌患者接受过索坦治疗肾癌患者接受过索坦治疗11. 辉瑞公司内部数据12索坦索坦2007年年10月批准后需要回答的问题月批准后需要回答的问题l 索坦能否重复国外索坦能否重复国外III期临床研究中期临床研究中优良优良的有效性和的有效性和 安全性？安全性？l 索坦索坦 50 mg / d，口服

12、，4/2方案 是否适合中国患者？l 索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异？中国索坦中国索坦IV期临床研究将回答上述问题期临床研究将回答上述问题13n 50 mg / 天口服，每天一次，共4周，随后停药2周，一个治疗周期共6周（ 4/2方案）索坦：索坦： mRCC的一线标准治疗的一线标准治疗Pfizer Inc. SUTENT (sunitinib) SmPC, June 2009n 不能手术的晚期肾细胞癌（advanced RCC）n 多靶点酪氨酸激酶抑制剂n 通过抑制PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET，

13、具有抗增殖和抗血管生成的活性n 12.5 mg 胶囊mRCC = 转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌；PDGFR = 血小板源性生长因子受体; PDGFR =血小板源性生长因子受体; VEGFR1= 血管内皮生长因子受体1; VEGFR2 = = 血管内皮生长因子受体 2; VEGFR3 = 血管内皮生长因子受体 3; KIT = 干细胞因子受体；FLT3 = Fms-样酪氨酸-3; CSF-1R = 集落刺激因子受体；RET =胶质细胞源性神经营养因子 VEGF PDGF血管通透性细胞生存、增殖和迁移血管形成和成熟 VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管内皮细胞周细胞 / 成纤维细胞

14、/ 血管平滑肌索坦VHL 蛋白质功能丧失Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子；RCC = 肾细胞癌索坦双重抑制作用索坦双重抑制作用1415l 研究单位：全国研究单位：全国11家三甲医院家三甲医院l 研究者启动会议：研究者启动会议：2008年年5月月l 首例受试者首次访视首例受试者首次访视：

15、2008年年7月月l 最后一例受试者末次访视：最后一例受试者末次访视：2011年年8月月l 共入组共入组105例例l 临床研究报告完成：临床研究报告完成：2012年年4月月全国全国1111家研究单位参加家研究单位参加中国索坦中国索坦IVIV期临床研究，期临床研究，共入组共入组105105例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究16索坦中国索坦中国IV期临床研究期临床研究11家参加单位家参加单位研究单位名称研究单位名称负责人负责人科室科室南京八一医院南京八一医院秦叔逵教授（秦叔逵教授（PI）肿瘤内科肿瘤内科北京大学第一医院北京大学第一医院金杰教授（金杰教授（PI）

16、泌尿外科泌尿外科医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院王金万王金万 教授教授肿瘤内科肿瘤内科北京肿瘤医院北京肿瘤医院郭郭 军军 教授教授肿瘤内科肿瘤内科天津肿瘤医院天津肿瘤医院任秀宝任秀宝 教授教授肿瘤内科肿瘤内科上海仁济医院上海仁济医院黄翼然黄翼然 教授教授泌尿外科泌尿外科复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院叶定伟叶定伟 教授教授泌尿外科泌尿外科中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院周芳坚周芳坚 教授教授泌尿外科泌尿外科武汉同济医院武汉同济医院叶章群叶章群 教授教授泌尿外科泌尿外科重庆西南医院重庆西南医院梁后杰梁后杰 教授教授肿瘤内科肿瘤内科西京医院西京医院刘文超刘文超 教授教授肿瘤内科肿瘤内科17开放、单臂、

17、多中心临床研究设计开放、单臂、多中心临床研究设计转移性肾细胞癌转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1索坦索坦 50 mg /天，口服天，口服 连用连用4周，停用周，停用2周周 N = 105主要终点主要终点: 无进展生存期无进展生存期 (PFS)次要终点次要终点：客观缓解率（客观缓解率（ORR），总生存期（），总生存期（OS），）， 一年生一年生存率，安全性指标存率，安全性指标l 开放、单臂、多中心、开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一期临床研究评价索坦一线治疗中国线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性

18、患者的疗效及安全性18入选标准入选标准l 18岁l ECOG 0-1l 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗l 转移性肾癌，一线治疗l 有可测量病灶l 血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常l 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN)l 签署知情同意书19排除标准排除标准l 无透明细胞成分的肾细胞癌l 既往接受针对转移性肾癌的治疗l 既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月l 入组前4周内接受大手术或放疗l 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等l 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病l 既往存在甲状腺功能明显异常20给药方法给药方法

19、l 索坦： - 50mg 口服 每日一次 - 连续服用4周，停药2周，6周为一个周期 (42天，个月) - 直至不能耐受或疾病进展(PD)21剂量调整剂量调整l 毒性反应1/2级：维持原剂量水平l 毒性反应3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平l 毒性反应4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗版22研究步骤研究步骤l 定期复查甲状腺功能、凝血功能l 定期复查心电图、心脏超声(LVEF)l 每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准)l 定期复查血常规、肝肾功能l 定期

20、评估ECOG、生命体征23男男女女合计合计患者数 (%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年龄(岁) 平均数(SD)55.8 (12.2)51.0 (14.4)54.6 (12.9) 范围17-7719-7317-77Body Mass Index (kg/m2) 平均数 (SD)24.1 (3.8)23.1 (3.1)23.9 (3.7) 范围17.2-39.717.6-31.917.2-39.7体重(kg) 平均数 (SD)69.7 (13.0)59.9 (9.0)67.3 (12.8) 范围47.0-130.045.0-88.045.0-130.0患者基线特征，

21、患者基线特征，105例均为中国例均为中国RCC患者患者24105例患者平均年龄例患者平均年龄岁岁,肺转移占肺转移占76.2%基线基线性别男性: 79例 (75%); 女性: 26例 (25%)平均年龄（范围）54.6 岁（1777岁）入组时的疾病分期TX- 40.0% T0- 16.2%T1- 14.3%T2- 5.7%T3- 15.2% T4- 8.6%NX-16.2 % N0- 57.1 % N1- 6.7 % N2-19.0 % N3-1.0 % M0-1.9%M1-98.1%转移性疾病的部位肺肺 80 (76.2%) 淋巴结 61 (58.1%) 肝 16 (15.2%) 骨 23 (

22、21.9%) 等转移性病灶的个数1个- 35 (33.3%) 3个- 18 (17.1%) 2个- 33 (31.4%) 4个- 19 (18.1%) 25治疗周期治疗周期N=105治疗阶段(天数) 平均值; 天(标准差)269 (215) 中位值; 天(范围)224 (5 - 756)开始的周期数 平均值 (标准差)9.8 (7.79) 中位值 (范围)8 (1 - 27)完成的周期数 平均值 (标准差)9.6 (7.64)* 中位值 (范围)8 (0 - 27)* 受试者可以按照50mg 4/2 方案 完成平均 个周期26治疗效果治疗效果 无进展生存期（PFS）：个月个月（周） 总体生存期

23、（OS）：个月个月（周） 客观缓解率（ORR）： % 疾病控制率（DCR）：76.7% 受试者1年生存概率 ：72.0%27中位中位 PFS ：个月（个月（周）周） - 优于优于III期研究期研究 *（个月）个月）* Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 28中位中位 OS ：个月（个月（周）周） - 优于优于III期研究期研究 * （个个月）月） * Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.29最佳疗效最佳疗效评效结果评效结果比例比例(%)CR 1.0%PR30.1%SD45.

24、6 %（29.1% 24 周）PD17.5 %ORR31.1 % DCR*76.7 %* DCR(疾病控制率）定义为疾病控制率）定义为CR+PR+SD103例符合方案分析集30治疗后任何原因引起的不良事件治疗后任何原因引起的不良事件不良事件不良事件n (%)至少出现1次 AE (所有级别)103 (98.1)至少出现1次 SAE13 (11.4)至少出现1次3级或4级 AE84 (80.0)至少出现1次5级 AE6 (5.7)因AEs导致的提前退出研究9 (8.6)安全性安全性N=10531安全性安全性不良事件N=1051级级2级级3级级4级级 5级级总计总计手足综合症7 (6.7)35 (3

25、3.3)25 (23.8)0 (0.0)0 (0.0)67 (63.8)白细胞计数减少13 (12.4)33 (31.4)9 (8.6)0 (0.0)0 (0.0)55 (52.4)疲乏31 (29.5)16 (15.2)7 (6.7)0 (0.0)0 (0.0)54 (51.4)血小板计数减少15 (14.3)16 (15.2)16 (15.2)7 (6.7)0 (0.0)54 (51.4)腹泻28 (26.7)16 (15.2)7 (6.7)0 (0.0)0 (0.0)51 (48.6)食欲减退26 (24.8)14 (13.3)5 (4.8)0 (0.0)0 (0.0)45 (42.9)

26、中性粒细胞计数减少9 (8.6)17 (16.2)14 (13.3)1 (1.0)0 (0.0)41 (39.0)高血压11 (10.5)20 (19.0)8 (7.6)0 (0.0)0 (0.0)39 (37.1)血红蛋白减少18 (17.1)10 (9.5)8 (7.6)3 (2.9)0 (0.0)39 (37.1)口腔溃疡15 (14.3)13 (12.4)2 (1.9)0 (0.0)0 (0.0)30 (28.6)味觉障碍23 (21.9)6 (5.7)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)29 (27.6)白细胞减少症2 (1.9)25 (23.8)2 (1.9)0 (0.0)0 (0.0)29 (27.6)皮疹7 (6.7)16 (15.2)5 (4.8)0 (0.0)0 (0.0)28 (26.7)3