医学专题—杜娟-止吐药6.17课件

1、肿瘤患者止吐药物的合理应用肿瘤患者止吐药物的合理应用 临床临床(ln chun)(ln chun)药师药师 杜杜 娟娟第一页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择引发呕吐的机制引发呕吐的机制第二页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17呕吐呕吐(u t)(u t)的定义的定义 呕吐是因位于呕吐是因位于(wiy)(wiy)延髓背外侧网状体的延髓背外侧网状体的呕吐呕吐中枢中枢受到各种刺激，发出命令使胃幽门收受到各种刺激，发出命令使胃幽门收缩，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆缩

2、，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆蠕动，同时腹直肌和膈肌的收缩所形成蠕动，同时腹直肌和膈肌的收缩所形成胃胃内容物的逆流内容物的逆流，形成呕吐。，形成呕吐。第三页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17化疗导致的恶心( xn)呕吐的病理生理学中枢机制中枢机制l化疗化疗(hu lio)(hu lio)药物直接刺激化学感受器药物直接刺激化学感受器触发区触发区 (CTZ(CTZ：位于血脑屏障之外：位于血脑屏障之外) ) l激活的激活的CTZCTZ引发多种神经递质释放，进而刺引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢激呕吐中枢外周机制外周机制l化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导

3、致多种神经递质的释放多种神经递质的释放l受体激活后经迷走神经受体激活后经迷走神经(mzu- shng jng)(mzu- shng jng)向呕吐中枢传递信号向呕吐中枢传递信号第四页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择引发呕吐的机制引发呕吐的机制第五页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17预预期期性呕吐性呕吐(u t)Anticipatory急性急性(jxng)呕吐呕吐Acute 延迟延迟(ynch)性性呕吐呕吐 Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起的具有中高度

4、催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型类型化疗化疗24小时小时爆发性呕吐爆发性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类u前一次化疗中出现恶心前一次化疗中出现恶心/ /呕吐的病人，经历过多个疗程的化疗呕吐的病人，经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐者。，尤其有过严重呕吐者。u多由条件反射引起。多由条件反射引起。u年轻人发生率高于老年人年轻人发生率高于老年人u主要由精神、心理因素引起。主要由精神、心理因素引起。u可能有长期存在的现象可能有长期存在的现象(2(2年后仍可有年后仍可有50%

5、50%病人持续病人持续) )。u发生率发生率1818 5757% % 急性呕吐：用药后数分钟到急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般数小时内出现，一般24小时内小时内缓解，一般用药后缓解，一般用药后5-6小时最高小时最高峰峰 迟发性呕吐：化疗后迟发性呕吐：化疗后24小时以后发生，往往持小时以后发生，往往持续续24天高峰期大约在天高峰期大约在4872小时，可能小时，可能2093%出现。出现。 最常出现迟发性呕吐的药物：最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含最明显，含有有IFO、CTX的方案亦常见到。的方案亦常见到。DDP引起的迟引起的迟发性呕吐常于给药后发性呕吐常于给药后48-72小时达

6、最高峰，可持续小时达最高峰，可持续6-7天。天。 指在给予预防性止吐治疗后仍指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐出现的且需解救治疗的呕吐指预防性或解救性止指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人吐治疗均失败的病人第六页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择引发呕吐的机制引发呕吐的机制第七页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17神经递质与受体神经递质与受体5-HT大麻素大麻素P物质物质GABA乙酰胆碱乙酰胆碱内啡肽内啡肽组胺组胺呕吐(u t)中枢多巴胺多巴胺第八

7、页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17止吐药根据作用止吐药根据作用(zuyng)(zuyng)部位的分类部位的分类Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.大脑皮质大脑皮质(d no (d no p zh)p zh)层：层：大麻大麻苯二氮类药物苯二氮类药物化学感受区：化学感受区：吩噻嗪类吩噻嗪类丁酰苯类丁酰苯类胃复安胃复安5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂呕吐中心：呕吐中心：抗组胺抗组胺(z n)(z n)类类抗胆碱类抗胆碱类内脏传入

8、系统：内脏传入系统：胃复安（高剂量）胃复安（高剂量）5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂第九页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17常用常用(chn yn)(chn yn)止吐药物止吐药物 高治疗高治疗(zhlio)(zhlio)指数止吐药指数止吐药 低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药 止吐辅助药止吐辅助药第十页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17高治疗高治疗(zhlio)(zhlio)指数止吐药指数止吐药第十一页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17 不不减少减少5-HT5-HT的产生和释放，选择性阻止的产生和释放，选择性阻止5-HT5-HT与与5-HT35-HT3受体结合受

9、体结合(jih)(jih)，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT35-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（作用于中枢神经系统（APAP）和孤束核（）和孤束核（NTSNTS）的）的5-HT35-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它传入冲动。对其它5-HT5-HT受体无影响，肾上腺素能受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对及组胺受体作用小，对MM受体亦无作用，几乎无锥受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。体外系反应。5-HT5-HT3 3受体拮抗

10、剂受体拮抗剂 （serotonin receptor antagonistsserotonin receptor antagonists）第十二页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.175-HT3受体拮抗剂上市受体拮抗剂上市(shng sh)历史历史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼 (

11、凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美

12、国美国2008第十三页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼 多拉司琼多拉司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼第一代第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点： 与与5-HT5-HT3 3受体亲和力相似受体亲和力相似, ,半衰期均半衰期均9托烷司琼托烷司琼=昂丹司琼昂丹司琼p=0.018第十五页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17第二代第二代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点： 5-HT5-HT3 3受体亲和力是第一代的受体亲和力是第一代的30-10030-100倍倍

13、药物血浆药物血浆(xujing)(xujing)半衰期长达半衰期长达4040小时小时临床疗效临床疗效: : 对急性恶心对急性恶心/ /呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代一代 副作用与第一代副作用与第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂相似或较轻受体拮抗剂相似或较轻FDAFDA批准的适应症批准的适应症(2003.7.25):(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐中致吐性化疗药物

14、引起的迟发性呕吐第十六页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17帕洛诺司琼临床帕洛诺司琼临床(ln chun)优势汇总优势汇总半衰期长达40小时，一次注射有效维持3-5天，是目前唯一的长效止吐药；帕洛诺司琼治疗急性、迟发性CINV效果显著优于其他同类止吐药；帕洛诺司琼是美国FDA批准(p zhn)的第一个也是唯一一个可以预防迟发性CINV的止吐药；帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多个国际顶级学术组织列入止吐标准治疗方案；帕洛诺司琼被2009年美国NCCN止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药。第十七页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17药物药物受体亲和受体亲和

15、力力量效反应曲量效反应曲线线代谢代谢肝肾功能影肝肾功能影响响半衰期半衰期达峰达峰时间时间注意事项注意事项昂丹司琼昂丹司琼主主3,13,1、2 2超一定剂量超一定剂量后，剂量与后，剂量与疗效无统计学疗效无统计学意义意义肝肝CYP3ACYP3A4 4中重度肝损伤中重度肝损伤8mg 8mgmg 8mg 迟发性呕吐迟发性呕吐: :控制率控制率4545左右左右 地塞米松地塞米松 8 8mg, pomg, po, , bid bid 副作用副作用 体液潴留体液潴留, , 情绪改变情绪改变, , 失眠失眠, , 胃溃疡胃溃疡, , 血糖升高血糖升高第二十四页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17地塞米地

16、塞米松松剂量及方案剂量及方案高风险高风险急性急性12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qd(qd(联合联合NK1RANK1RA，6mg6mg，po/ivgtt,qd)po/ivgtt,qd)延迟延迟性性8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，3-4d3-4d（联合（联合NK1RANK1RA，3.75mg3.75mg，po/ivgttpo/ivgtt，bidbid，3-4d3-4d）中风险中风险急性急性 12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd延迟延迟性性8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd，或，或4mg4mg，bidbid，2-3d

17、2-3d低风险低风险 急性急性 4-8mg4-8mg，po/ivgtt/po/ivgtt/，qdqd第二十五页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17低治疗低治疗(zhlio)(zhlio)指数止吐指数止吐药药v 甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯 v 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选(shu (shu xun)xun)药物。药物。 v 作用于多巴胺受体作用于多巴胺受体v 引起锥体外系不良反应引起锥体外系不良反应第二十六页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17多巴胺受体阻滞剂

18、多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制多巴胺受体阻断药，通过抑制(yzh)(yzh)延髓催吐化学感受区（延髓催吐化学感受区（CTZCTZ）的）的多巴胺受体二提高多巴胺受体二提高CTZCTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有有5-HT5-HT3 3RARA特性。具有拟副交感神经药的活性。特性。具有拟副交感神经药的活性。推荐推荐(tujin)(tujin)：10-40mg10-40mg，po/ivpo/iv或必要时每或必要时每4-64-6小时小时1 1次，次，3-4d3-4d第二十七页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17锥体

19、外系症状急救处理：锥体外系症状急救处理：1 1、立即停药；、立即停药；2 2、急性肌张力、急性肌张力(zhngl)(zhngl)障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；海拉明或地西泮；3 3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。 急性肌张力障碍急性肌张力障碍: :儿童儿童(r tng)(r tng)、青年、青年女性女性, ,多多4848小时内小时内发作发作 静坐静坐不宁腿综合征：用药后即刻不宁腿综合征：用药后即刻ParkinsonParkinson综

20、合征：用药数天后综合征：用药数天后出现出现迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者锥体锥体(zhu (zhu t)t)外系外系反应反应甲氧氯普胺主要不良反应：甲氧氯普胺主要不良反应： v其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见第二十八页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17精神类药物精神类药物氟哌啶醇：氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作作用用(zuyng)(zuyng)奥氮平：奥氮平：多受体亲和力：多受体亲和力：5-H

21、T25-HT2受体、受体、5-HT35-HT3受体、受体、5- 5-HT6HT6受体、多巴胺受体、多巴胺D1D1、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5、D6D6受体，受体，肾上腺素肾上腺素 和组胺和组胺H1H1受体受体。劳拉西泮、阿普唑劳拉西泮、阿普唑仑仑: :第二十九页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17吩噻嗪类吩噻嗪类氯丙嗪：氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐(u t)(u t)中枢，兼有镇静作用。中枢，兼有镇静作用。苯苯海拉明：海拉明：

22、抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用用，兼有，兼有镇静作用。镇静作用。异丙嗪异丙嗪：抗组胺药，通过抗组胺药，通过抑制延髓的抑制延髓的催吐化学感受体出催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。第三十页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类引发呕吐的机制引发呕吐的机制肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择第三十一页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17第三十二页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17肿瘤治疗肿瘤治疗(

23、zhlio)(zhlio)相关呕吐防治指南相关呕吐防治指南(2014(2014版版) )第三十三页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17第三十四页，共四十二页。医学专题杜娟-止吐药6.17肿瘤治疗相关呕吐肿瘤治疗相关呕吐(u t)(u t)防治指南防治指南(2014(2014版版) )第三十五页，共四十二页。肿瘤治疗相关肿瘤治疗相关(xinggun)(xinggun)呕吐防治指南呕吐防治指南(2014(2014版版) )第三十六页，共四十二页。NCCNNCCN止吐指南止吐指南(zhnn)(zhnn)(2016)(2016)第三十七页，共四十二页。NCCNNCCN止吐指南止吐指南(zhnn)(zhnn)(2016)(2016)第三十八页，共四十二页。NCCNNCCN止吐指南止吐指南(zhnn)(zhnn)(2016)(2016)第三十九页，共四十二页。CINV整体整体(zhngt)(zhngt)防治原则防治原则 预防为主：止吐药应在化疗前给予，对中高致吐性化疗预防为主：止吐药应在化疗前给予