医学专题—第32讲-胰岛素口服降糖药课件

1、医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第三十二章第三十二章胰岛素及口服胰岛素及口服(kuf)降糖药降糖药糖尿病糖尿病：胰岛素分泌绝对或胰岛素分泌绝对或相对不足相对不足, 引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱(wnlun)的的疾病。疾病。糖尿病诊断标准被确定为糖尿病诊断标准被确定为任何时候血糖任何时候血糖11.1毫摩尔毫摩尔/升升(200毫克毫克/分升分升)，和和(或或)空腹血糖空腹血糖7.0毫摩尔毫摩尔/升升(126毫克毫克/分升分升)，则可以诊断为糖尿病则可以诊断为糖尿病第一页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药胰腺胰腺(yxin) pancreas第二页，共五十

2、一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药糖尿病糖尿病 分类分类 型型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对细胞功能低下，胰岛素相对(xingdu)缺乏、缺乏、胰岛素抵抗胰岛素抵抗(INR)第三页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药Type I or insulin-dependent diabetes mellitus is the

3、result of a frank deficiency of insulin. The onset of this disease typically is in childhood. It is due to destruction pancreatic B cells, most likely the result of autoimmunity to one or more components of those cells. Many of the acute effects of this disease can be controlled by insulin replaceme

4、nt therapy. Maintaining tight control of blood glucose concentrations by monitoring, treatment with insulin and dietary management will minimize the long-term adverse effects of this disorder on blood vessels, nerves and other organ s y s t e m s , a l l o w i n g a h e a l t h y l i f e .第四页，共五十一页。

5、医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药Type II or non-insulin-dependent diabetes mellitus begins as a syndrome of insulin resistance. That is, target tissues fail to respond appropriately to insulin. Typically, the onset of this disease is in adulthood. Despite monumental research efforts, the nature of the defect has be

6、en difficult to ascertain - in some patients, the insulin receptor is abnormal, in others, one or more aspects of insulin signalling is defective, and in others, no defect has been identified. Because there is not, at least initially, an inability to secrete adequate amounts of insulin, insulin inje

7、ctions are not useful for therapy. Rather the disease is controlled through dietary therapy and hypoglycemic agents. 第五页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第六页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药糖尿病治疗糖尿病治疗(zhlio)方法及展望方法及展望 型糖尿病型糖尿病普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法( 猪、牛胰岛素注射猪、牛胰岛素注射 ) 普通胰岛素结构改造普通胰岛素结构改造( 猪胰岛素猪胰岛素 链第链第 30 位的位的丙氨酸用苏氨酸代替丙氨酸用

8、苏氨酸代替)重组重组 DNA 技术利用大肠杆菌技术利用大肠杆菌(d chn n jn)合成胰岛合成胰岛素素第七页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第八页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第九页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药型糖尿病型糖尿病 控制饮食控制饮食 药物药物(yow)治疗治疗 常用药物种类常用药物种类 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 - 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗胰岛素治疗第十页，共五十一页。医学专题

9、第32讲-胰岛素口服降糖药第一节第一节 胰岛素胰岛素第十一页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 胰岛素的结构胰岛素的结构n分子量为分子量为 58kD 的酸性蛋白质的酸性蛋白质n由两条多肽链以二硫键共价由两条多肽链以二硫键共价(n ji)相连相连nA 链有链有21个氨基酸残基个氨基酸残基nB 链有链有30个氨基酸残基。个氨基酸残基。第十二页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第十三页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第十四页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药（1）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄(p

10、to) 糖的摄取和利用，减少血糖的来源。糖的摄取和利用，减少血糖的来源。1. 加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。）转运葡萄糖进入细胞内。2. 促进促进(cjn)肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。3. 促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。4. 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。5. 抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶作用作用(zuyng) 第十五页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药Insulin-med

11、iated glucose uptake - Insulin binding to the insulin receptor induces a signal transduction cascade which allows the glucose transporter (GLUT4) to transport glucose into the cell.第十六页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 糖酵解糖酵解 糖异生糖异生丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶 磷酸磷酸(ln sun)烯醇式丙酮烯醇式丙酮酸酸 羧激酶羧激酶 1,6-二磷酸果糖二磷酸果糖(gutng)磷酸酶磷酸酶葡萄糖葡萄

12、糖-6-磷酸酶磷酸酶 丙酮酸激酶丙酮酸激酶(jmi) 6-磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1 己糖激酶己糖激酶 第十七页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药血血糖糖(xutng)食食 物物 糖糖 消化，消化，吸收吸收 肝糖原肝糖原 分解分解 非糖物质非糖物质 糖异生糖异生 氧化氧化分解分解 CO2 + H2O 糖原合成糖原合成 肝（肌）糖原肝（肌）糖原 磷酸戊糖途径等磷酸戊糖途径等 其它糖其它糖 脂类、氨基酸合成代谢脂类、氨基酸合成代谢 脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸 血糖来源血糖来源(liyun)(liyun)和去和去路路血液血液(xuy)中的葡萄糖浓度中的葡萄糖浓度 ：3.8-6.1mmo

13、l/L 第十八页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第十九页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药（2）脂肪代谢）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。脂肪合成增加，分解减少。（3）蛋白质代谢：）蛋白质代谢： 蛋白质合成增加，分解减少。蛋白质合成增加，分解减少。（4）钾离子转运：）钾离子转运： 促进促进(cjn)K+进入细胞，有降血进入细胞，有降血K+作用。作用。（5）长时间作用）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。第二十页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药作用作用(zuyng)机制机制n 胰岛素受体为一糖蛋白、大

14、分子复合物胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物n两个两个(lin ) -亚单位亚单位n两个两个 -亚单位亚单位n -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位亚单位在胞外，含胰岛素结合部位n -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。酸蛋白激酶。第二十一页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第二十二页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药SSSSSS PPPP亚单位(dnwi)TPK激活IRSSH2域蛋白(dnbi)对激酶对激酶(jmi)和磷酸酶的作用和磷酸酶的作用改变关键酶的磷酸化方式改变关键酶的磷酸化方式补充葡萄糖补充葡萄糖 转运蛋白转运蛋白

15、RasG摄取摄取+G利用利用+G生成生成-作用于作用于 DNA及及RNA作用于关键作用于关键 酶的合成酶的合成生长和基生长和基 因表达因表达G血糖下降血糖下降第二十三页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 体内体内(t ni)过程过程 n 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药n 静注作用出现快，血浆静注作用出现快，血浆 t 仅为仅为 5-6 分钟。分钟。n主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原原(hun yun)二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解成二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。短肽或

16、氨基酸。第二十四页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 临床临床(ln chun)应用应用 1. 糖尿病糖尿病n重症糖尿病重症糖尿病 (IDDM, 型）型）（1）经饮食及口服降糖药未能控制的）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。（2）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸性昏迷或乳酸(r sun)酸中毒）的糖尿病酸中毒）的糖尿病（3）经饮食及口服降糖药无效的糖尿病）经饮食及口服降糖药无效的糖尿病（4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖 尿病尿病第二十五页，共五十一页。医学专题第32

17、讲-胰岛素口服降糖药第二十六页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药代谢代谢(dixi)定位：定位：生成：生成：肝细胞线粒体肝细胞线粒体利用：利用：肝外组织细胞线粒体肝外组织细胞线粒体酮体的生成酮体的生成(shn chn)和利用和利用CH3-C-CH2-COOHOCH3-C-CH2-COOHOHCH3-C-CH3O乙酰乙酸-羟丁酸丙酮30%70%微量第二十七页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药CO2 CoASH CoASH NAD+ NADH+H+ -羟丁酸羟丁酸脱氢酶脱氢酶HMGCoA 合酶合酶乙酰乙酰乙酰乙酰CoA硫硫解酶解酶HMGCoA 裂解裂解(li ji)酶酶

18、酮体的生成酮体的生成(shn chn) 第二十八页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 NAD+ NADH+H+ 琥珀琥珀(h p)酰酰CoA 琥珀酸琥珀酸 CoASH+ATP PPi+AMP CoASH 酮体的利用酮体的利用(lyng) 琥珀琥珀(h p)酰酰CoA转硫转硫酶酶（心、肾、脑及骨骼肌（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）的线粒体）乙酰乙酰乙酰乙酰CoA硫激酶硫激酶（肾、心和脑（肾、心和脑的线粒体）的线粒体）乙酰乙酰乙酰乙酰CoA硫解酶硫解酶（心、肾、脑及骨骼（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）肌线粒体）第二十九页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药酮体生成酮体生成(sh

19、n chn)的生理意的生理意义义* 是是肝脏输出能源肝脏输出能源的一种形式的一种形式(xngsh)(xngsh)。尤其是长期饥。尤其是长期饥 饿时的饿时的脑组织脑组织的重要能源。的重要能源。* 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维维 持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。酮症酸中毒酮症酸中毒酮尿酮尿第三十页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药2. 其他其他（1）高钾血症高钾血症 （2）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾极化液极化液n由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与 KCl 组成组成n纠正胞内缺纠正胞内缺 K+n提供能

20、量，提供能量， 防治心律失常防治心律失常(xn l sh chn)，减少，减少死亡率。死亡率。第三十一页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药不良反应不良反应 1. 低血糖反应低血糖反应：及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射 50%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷 2. 过敏反应：过敏反应： 异体蛋白进入人体所致异体蛋白进入人体所致 3. 胰岛素耐受性胰岛素耐受性 4. 局部反应：局部反应：红肿、硬结红肿、硬结(yngji)和脂肪萎缩等和脂肪萎缩等第三十二页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药低血糖症状(

21、zhngzhung)发抖发抖(fdu)出虚汗出虚汗心跳心跳(xn tio)加快加快头晕想睡头晕想睡焦虑不安焦虑不安饥饿饥饿情绪不稳情绪不稳头疼头疼四肢无力四肢无力视觉模糊视觉模糊33第三十三页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药制剂制剂(zhj) 第三十四页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药第二节第二节 口服口服(kuf)降糖降糖药药常用药物种类常用药物种类 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 - 葡萄葡萄(p to)糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）第三十五

22、页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药一、磺酰脲类一、磺酰脲类 甲苯甲苯(ji bn)磺丁脲磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)第三十六页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药(一一) 药理作用机制药理作用机制(jzh) 1. 降血糖降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰

23、岛 细胞）细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR 的数目和亲和力）的数目和亲和力） 2. 对水排泄的影响对水排泄的影响(yngxing)氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用第三十七页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药磺酰脲类药物的降糖机制磺酰脲类药物的降糖机制(jzh)第三十八页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药(二二) 临床临床(ln chun)应用应用糖尿病糖尿病胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依

24、赖型胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依赖型糖尿病。糖尿病。对产生对产生(chnshng)胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，治疗分泌，治疗尿崩症。尿崩症。 第三十九页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药二二. . 双胍类双胍类1. 减慢减慢(jin mn)葡萄糖在肠道的吸收葡萄糖在肠道的吸收2. 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加3. 促进肝对葡萄糖的摄取促进肝对葡萄糖的摄取4. 增加靶组织对胰岛素的敏感性增加靶组织对胰岛素的敏感性5. 降低胰高血糖素降低胰高血糖素(一一

25、) 药理作用机制药理作用机制(jzh)第四十页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药临床应用临床应用肥胖的肥胖的型型糖尿病或饮食控制未成功糖尿病或饮食控制未成功病人病人不良反应不良反应可出现罕见可出现罕见(hn jin)的乳酸血症及酮尿的乳酸血症及酮尿第四十一页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药三三. -葡萄葡萄(p to)糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂新型口服降糖药新型口服降糖药机制：机制：在小肠在小肠(xiochng)上皮刷状缘竞争性抑制水上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的解碳水化合物的 - 葡萄糖苷酶，使淀葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。粉、糊精、双糖

26、在小肠的吸收减少。第四十二页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药Comparison of Starch and Cellulose第四十三页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 抑制(yzh)糖的分解 延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制(yzh) 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹拜唐苹寡糖寡糖小肠小肠(xiochng)细胞细胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低第四十四页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药 延缓延缓(ynhun)糖的糖的吸收吸收3210消化消化/吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回回 肠肠加用拜唐苹后加用拜唐苹后未用拜

27、唐苹未用拜唐苹第四十五页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药四四. 胰岛素增效剂胰岛素增效剂(针对胰岛素抵抗，提高针对胰岛素抵抗，提高(t go)机体对胰岛素敏感性机体对胰岛素敏感性)罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮第四十六页，共五十一页。医学专题第32讲-胰岛素口服降糖药PPARPPAR 激活激活(j hu)(j hu)增加胰岛素的活增加胰岛素的活性性PPAR RXRPPAR 激动剂激动剂基因基因(jyn)转录转录蛋白蛋白(dnbi)合成合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Adapted from A