医学专题—第37章-胰岛素及口服降血糖药-1课件

1、医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第第3737章章 胰岛素及口服胰岛素及口服(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药新乡医学院药理学教研室第一页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第第3737章章 胰岛素及口服胰岛素及口服(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药 目标要求目标要求: 1.掌握掌握口服降血糖药的概念、分类及所包括的药物口服降血糖药的概念、分类及所包括的药物;掌握掌握胰岛素及其各种制剂的应用和主要不良反应；掌握口服降血胰岛素及其各种制剂的应用和主要不良反应；掌握口服降血糖药的药理作用及作用机制。掌握胰岛素增敏剂、格列苯脲、糖药的药理作用及作用机制。掌握胰岛素增敏

2、剂、格列苯脲、甲福明及阿卡波糖的药理作用、作用机制、体内过程及不良甲福明及阿卡波糖的药理作用、作用机制、体内过程及不良反应；掌握甲苯反应；掌握甲苯(ji bn)磺丁脲、格列齐特及苯乙福明在这方磺丁脲、格列齐特及苯乙福明在这方面的特点。面的特点。 第二页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第第3737章章 胰岛素及口服胰岛素及口服(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药目标要求目标要求:2.熟悉熟悉胰岛素对血糖的调节及其机制。短、中、长效胰胰岛素对血糖的调节及其机制。短、中、长效胰岛素制剂的代表药的特点及应用；熟悉胰岛素增敏剂、岛素制剂的代表药的特点及应用；熟悉胰岛素增敏剂、甲苯

3、磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、苯乙福明、甲福甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、苯乙福明、甲福明及阿卡波糖的体内过程。明及阿卡波糖的体内过程。 3.了解了解胰岛素对糖、脂肪胰岛素对糖、脂肪(zhfng)和蛋白质代谢的作用。和蛋白质代谢的作用。第三页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1 第第3737章章 胰岛素及口服胰岛素及口服(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药 胰岛素胰岛素 速效速效(sxio)胰岛素胰岛素 中效胰岛素中效胰岛素 长效胰岛素长效胰岛素 口服口服(kuf)降血糖药降血糖药 胰岛素增敏药胰岛素增敏药 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 其它类其它类第四页，共四十五页。医

4、学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1General situation of DM1. Difination:Diabetes is not a single disease. it is a heterogeneous group of syndromes all characterized by an elevation of blood glucose caused by a relative orabsolute deficiency of insullin.2.Main exhibition: :三多一少症三多一少症3.3.并发症并发症: : 可引起多系统损害可引起多系统损害(s

5、nhi)(snhi), ,导致多种慢性并发症。导致多种慢性并发症。第五页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1General situation of DM 4. 4.发病情况发病情况 发病率逐年增加，它已成为发病率逐年增加，它已成为(chngwi)(chngwi)发达国家继发达国家继心血管和肿瘤之后心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病第三大非传染性疾病。目前全。目前全球球 有超过有超过 1.5 1.5 亿亿糖尿病患者，我国现有糖尿病糖尿病患者，我国现有糖尿病 患者约患者约3 3千万千万，居，居世界第二世界第二。第六页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1 G

6、eneral situation of DM第七页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1 第八页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1糖尿病的治疗糖尿病的治疗(zhlio)原则及方法原则及方法 1. 治疗原则治疗原则 (1)(1) 降低血糖并使其稳定在降低血糖并使其稳定在7.55mmol/L左右，左右， 餐后餐后2h 9.43 55mmol/L9.43 55mmol/L左右左右 (2(2）积极防治其并发症积极防治其并发症 (3(3）消除糖尿病症状，改善患者消除糖尿病症状，改善患者(hunzh)主观感觉。主观感觉。 2. 治疗方法治疗方法 (1)(1)饮食治疗

7、，要做到三定。饮食治疗，要做到三定。 (2(2）运动治疗。运动治疗。 (3(3）药物治疗。药物治疗。定量定量定成分定成分(chng fn)定时间定时间第九页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)(insulin)胰岛分散胰岛分散(fnsn)于胰腺组织于胰腺组织中中 正常储备正常储备Ins约约200U，0.5-1U/h，最多，最多40U/日。日。空腹空腹(kngf)时时胰岛素浓度为胰岛素浓度为5-20U/L。餐后血浆浓度可。餐后血浆浓度可增增5-10倍。倍。第十页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1A A (2)(

8、2)细胞细胞: :胰高血糖素胰高血糖素(glucagon)(glucagon)， B ()B ()细胞细胞: :胰岛素胰岛素(insulin)(insulin)， D(1)D(1)细细胞胞: :生长抑素生长抑素(somatostatin)(somatostatin)， PPPP细胞细胞: :胰多肽。胰多肽。A B DA B D三中细胞的激素和功能都与三中细胞的激素和功能都与糖代谢糖代谢有关有关,PP,PP和其它和其它(qt)(qt)细胞的功能正在研究中细胞的功能正在研究中. .第十一页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)(insu

9、lin)19541954年阐明胰岛的年阐明胰岛的氨基酸成。氨基酸成。6060年代中期，已进年代中期，已进行行(jnxng)(jnxng)人工合成。人工合成。第十二页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)(insulin) 19651965我国我国在世界上首次实现在世界上首次实现人工合成人工合成(rn n (rn n h chn)h chn)胰岛素胰岛素. .随后，查明了胰岛素的三级空间随后，查明了胰岛素的三级空间结构结构. . 第十三页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰胰 岛岛 素素 ( 一、来

10、源一、来源(liyun)和结构和结构 1.多由猪、牛胰岛提取多由猪、牛胰岛提取， 也可通过也可通过 DNA 重组技术利用大肠杆菌获得重组技术利用大肠杆菌获得。 2.胰岛素含有胰岛素含有51个氨基酸残基个氨基酸残基,为小分子为小分子 蛋白质蛋白质,分子量分子量:5808第十四页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第十五页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰胰 岛岛 素素 (第十六页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1 第一节第一节 胰岛素胰岛素( ( 二、体内过程二、体内过程 1.1.易被消化酶破坏，口服无效。易被消化酶

11、破坏，口服无效。 2.2.皮下注射半衰期为皮下注射半衰期为9-10min.9-10min. 3. 3.主要在肝肾灭活。主要在肝肾灭活。 4.4.用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合(jih)(jih)，提高等电点，提高等电点（7.37.3） 再加入微量锌使之稳定，制成中长效制剂。再加入微量锌使之稳定，制成中长效制剂。 5.5.中长效制剂不可静脉注射。中长效制剂不可静脉注射。第十七页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素( ( 三、药理作用三、药理作用 1.1.糖代谢糖代谢: :加速葡萄糖的利用和转变：加速葡萄糖的利用和转变： （1 1）细胞膜）细

12、胞膜对葡萄糖通透性对葡萄糖通透性 （2 2）糖酵解、氧化）糖酵解、氧化组织血糖去路组织血糖去路 利用葡萄糖利用葡萄糖 （3 3）糖原合成、贮存）糖原合成、贮存 （4 4）糖转脂肪）糖转脂肪(zhfng)(zhfng) 血糖来源血糖来源: :糖原分解、异生糖原分解、异生 葡萄糖生成葡萄糖生成 血糖血糖第十八页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素( ( 二、药理作用二、药理作用 2.2.脂代谢：脂代谢：合成合成、分解、分解 血中血中 游离脂肪酸游离脂肪酸丙酮酸丙酮酸 3.3.蛋白质代谢：氨基酸进入蛋白质代谢：氨基酸进入(jnr)(jnr)细胞细胞、蛋白

13、质、蛋白质 合成上升合成上升 4.4.钾转运：糖原合成时，细胞外钾进入细胞钾转运：糖原合成时，细胞外钾进入细胞 内内改善细胞内缺钾改善细胞内缺钾和细胞外高血钾症。和细胞外高血钾症。 加强心肌收缩力,减少肾血流第十九页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素( (三、作用机制三、作用机制 1.1.受体机制受体机制 胰岛素与胰岛素与InsRInsR的的亚基结合后亚基结合后, ,迅速引迅速引起起亚基自身的磷酸化亚基自身的磷酸化, ,进而激活进而激活亚基上亚基上的酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸蛋白激酶(TPK)(TPK) 细胞内活性蛋白细胞内活性蛋白(dnbi)(dn

14、bi)连续磷酸化反应连续磷酸化反应 降血糖效应降血糖效应第二十页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素( (三、作用机制三、作用机制 2.2.受体后机制受体后机制 发现胰岛素受体底物发现胰岛素受体底物(d w)(d w)IRS-1IRS-1和和IRS-2. IRS-2. 亚基上的酪氨酸蛋白激酶被激活后亚基上的酪氨酸蛋白激酶被激活后, ,使使亚单位活化亚单位活化, ,引起引起IRS-1IRS-1多个酪氨酸残基磷酸多个酪氨酸残基磷酸化化, ,并与细胞内某些靶蛋白结合并与细胞内某些靶蛋白结合, ,激活多种与激活多种与糖、脂糖、脂 肪、和蛋白质有关的酶系肪、

15、和蛋白质有关的酶系第二十一页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1胰岛素受体及作用胰岛素受体及作用(zuyng)机制机制第二十二页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素( ( 四、临床应用四、临床应用 1 1糖尿病：糖尿病：适用于各型 2 2纠正细胞内缺钾或高血钾症：纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄 糖、氯化钾合用组成GIK合剂，防治心 肌梗塞和心律失常 3 3危重病人辅助危重病人辅助(fzh)(fzh)治疗：治疗：组成能量合剂 （与ATP、CoA） 4 4治疗精神分裂症：治疗精神分裂症：采用低血糖休克疗法第二十三页，共四十五页。医

16、学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第一节第一节 胰岛素胰岛素( ( 五、不良反应五、不良反应 1低血糖反应 2过敏反应 (1)胰岛素结构差异 (2)制剂纯度较低 3胰岛素抵抗 (1)急性抵抗:感染(gnrn) 创伤 手术 (2)慢性抵抗:200U以上/日,无并发症. 受体前异常 受体水平变化 受体后失常PH降低降低(jingd)游离脂肪酸游离脂肪酸酮体酮体第二十四页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1胰岛素常用胰岛素常用(chn yn)(chn yn)制剂和特点制剂和特点分分 类类药药 名名作用时间作用时间特特 点点速效胰岛素速效胰岛素RI lispro insuli

17、n6-8h溶解度高溶解度高可静脉皮下注射可静脉皮下注射用于重症初治和伴并发用于重症初治和伴并发症者症者中效胰岛素中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素（NPH）珠蛋白胰岛素珠蛋白胰岛素（GZI）18-24hNPH中性中性 临床应用最广；临床应用最广；GZI为酸性。为酸性。用于血糖波动大，不易用于血糖波动大，不易控制者控制者长效胰岛素长效胰岛素精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素（PZI）Glargine24-36h皮下注射，不能静脉给皮下注射，不能静脉给药药单组分胰岛单组分胰岛素（素（McI）单组分猪胰岛素单组分猪胰岛素单组分牛胰岛素单组分牛胰岛素猪胰岛素抗原性弱猪胰岛素抗原性弱牛胰岛素抗原性强牛

18、胰岛素抗原性强第二十五页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1第二节第二节 口服口服(kuf)(kuf)降血糖药降血糖药 Oral hypoglycemic agents 一、概述 该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代(qdi)胰岛素。常用有两类：磺酰脲类和双胍类。还有其他类新型口服降血糖药：口服降血糖药： 葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏剂和餐时血糖调节药。敏剂和餐时血糖调节药。第二十六页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1一、胰岛素增敏药治疗糖尿病面临治疗糖尿病面临(minlng)两大难题两大难题

19、胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng) 细胞功能受损细胞功能受损型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗(dkng) 型病人的胰岛素抵抗为遗传性的型病人的胰岛素抵抗为遗传性的第二十七页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1一一、胰岛素增敏药胰岛素增敏药 一、常用(chn yn)药物 为噻唑烷酮类化合物（为噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones)。罗格列酮（罗格列酮（rosiglitazone) 曲格列酮曲格列酮(troglitazone) 环格列酮环格列酮(ciglitazone) 吡格列酮吡格列酮(pioglitazone) 恩格列酮恩格列酮(

20、englitazone)第二十八页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1一一、胰岛素增敏药胰岛素增敏药二、药理作用二、药理作用1.1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖。改善胰岛素抵抗、降低高血糖。可降低骨骼、脂肪可降低骨骼、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。多采用联合组织和肝脏的胰岛素抵抗。多采用联合(linh)(linh)治疗。治疗。2.2.改善脂肪代谢紊乱。改善脂肪代谢紊乱。显著降低显著降低2 2型糖尿病患者甘油三酯，型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和增加总胆固醇和HDL-CHDL-C的水平。的水平。3.3.对对2 2型糖尿病血管并发症的防治作用。型糖尿病血管并发症的防治作用。4.

21、4.改善胰岛改善胰岛B B细胞功能。细胞功能。（增加增加胰岛面积、密度和胰岛胰岛面积、密度和胰岛素含量）素含量）餐后、空腹餐后、空腹(kngf)血血糖，血浆胰岛素、游糖，血浆胰岛素、游离脂肪酸和糖化血红离脂肪酸和糖化血红蛋白蛋白抗动脉(dngmi)粥样硬化第二十九页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1一一、胰岛素增敏药胰岛素增敏药 三、作用机制三、作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 (PPAR (PPAR ) )后通过下列途径改善胰岛素抵抗：后通过下列途径改善胰岛素抵抗： 1.1.活化活化(huhu)(huhu)的的PPARPPAR与几种

22、核蛋白形成杂化二与几种核蛋白形成杂化二聚聚 体复合物体复合物, ,脂肪细胞分化脂肪细胞分化 脂肪细胞脂肪细胞 总量总量 改善胰岛素的敏感性。改善胰岛素的敏感性。 第三十页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1一一、胰岛素增敏药胰岛素增敏药 三、作用机制三、作用机制 2.2.增强胰岛素的信号传递。增强胰岛素的信号传递。 3.3.降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-a-a （TNF- aTNF- a）的表达。）的表达。 4.4.改善改善(gishn)(gishn)胰岛胰岛B B细胞功能和增加基础细胞功能和增加基础GSGS的摄的摄 取和转运。取和转运。第三

23、十一页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1一一、胰岛素增敏药胰岛素增敏药 四、临床应用和不良反应四、临床应用和不良反应 此类药物主要用于治疗此类药物主要用于治疗胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)和和2型糖尿型糖尿 病病。不良反应少。注意：。不良反应少。注意：曲格列酮曲格列酮对少数敏感人对少数敏感人 群有明显肝毒性。可发生肝功能衰竭群有明显肝毒性。可发生肝功能衰竭,甚至死亡甚至死亡第三十二页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1二二、磺酰脲类磺酰脲类 一、常用一、常用(chn yn)药物药物 第一代药物第一代药物 甲苯磺丁脲（甲糖宁、甲苯磺丁脲（甲糖宁、D86

24、0D860）、氯磺丙脲）、氯磺丙脲 第二代药物 格列本脲（格列本脲（glyburide,glyburide,优降糖）、优降糖）、 格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)(glipizide)和格列美脲和格列美脲 (gimepiride)(gimepiride) 第三代药物 格列齐特（格列齐特（gliclazide,gliclazide,达美康）达美康）第三十三页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1二二、磺酰脲类磺酰脲类 二二、体内过程、体内过程 1.1.口服吸收好口服吸收好 2.2.血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高 3.3.甲苯甲苯(ji bn)(ji bn)磺丁脲磺丁脲t

25、 t1/21/2约约8h;8h;氯磺丙脲氯磺丙脲t t1/2 1/2 约约 36h36h格列吡嗪格列吡嗪t t1/21/2约约2-4h2-4h 4. 4.多数药物经肝脏代谢多数药物经肝脏代谢, ,尿中排除尿中排除第三十四页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1二二、磺酰脲类磺酰脲类 三、作用及机制三、作用及机制 1 1降糖作用降糖作用 机制机制（1 1）刺激胰岛）刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素（主要作用）（主要作用） （2 2）增强胰岛素的作用：）增强胰岛素的作用：增加胰岛增加胰岛 素受体数目和亲和力；素受体数目和亲和力；抑制肝抑制肝 脏胰岛素水解酶；脏胰岛素水解酶；抑

26、制胰岛素与抑制胰岛素与 血浆蛋白血浆蛋白(dnbi)(dnbi)结合，游离型胰岛素增加。结合，游离型胰岛素增加。 2.2.防治微血管病变防治微血管病变( (第三代特点第三代特点) ) 机制机制 血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原合成血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原合成 3.3.抗利尿作用抗利尿作用第三十五页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1二二、磺酰脲类磺酰脲类 四、作用特点四、作用特点 （1 1）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。 （2 2）对正常人有效。）对正常人有效。 五、应用五、应用 （1 1）用于）用于胰岛功能尚存胰岛功能尚存的的2 2

27、型糖尿病且单型糖尿病且单 用饮食控制用饮食控制(kngzh)(kngzh)无效而胰岛素用量在无效而胰岛素用量在40U40U 以下者以下者或减少胰岛素用量。或减少胰岛素用量。 （2 2）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩 症治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好。症治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好。第三十六页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1二二、磺酰脲类磺酰脲类 六、不良反应 老年人及肝、肾功能不良者不宜老年人及肝、肾功能不良者不宜 第三十七页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1二二、磺酰脲类磺酰脲类七、药物的相互作用七、药物的相互作

28、用1.1.与与保水双吲保水双吲 ( (保太松、水杨酸钠、吲哚美保太松、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素辛、双香豆素) )合用合用(hyng)(hyng)可造成低血糖可造成低血糖2.2.与口噻氯糖合用可降低其降血糖作用。与口噻氯糖合用可降低其降血糖作用。3.3.乙醇抑制糖原异生和肝乙醇抑制糖原异生和肝GSGS输出，易致低血输出，易致低血糖糖氯丙嗪、糖皮氯丙嗪、糖皮质激素、利尿质激素、利尿药、避孕药药、避孕药第三十八页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1三三、双胍类双胍类 一、常用药品一、常用药品(yopn)(yopn) 二甲双胍二甲双胍（metformin,metformin,甲

29、福明）和甲福明）和苯乙双胍苯乙双胍（phenformin,phenformin,苯乙福明，降糖灵苯乙福明，降糖灵) ) 二、药理作用及机制二、药理作用及机制 1 1降糖机制：促进组织对葡萄糖的摄取和利用，降糖机制：促进组织对葡萄糖的摄取和利用， 增强无氧糖酵解，抑制糖的吸收和异生。增强无氧糖酵解，抑制糖的吸收和异生。 2 2对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影响正常对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影响正常 人血糖。人血糖。第三十九页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1三三、双胍类双胍类 三、临床三、临床(ln chun)(ln chun)应用应用 轻型、中型糖尿病人（饮食无法

30、控制而胰轻型、中型糖尿病人（饮食无法控制而胰岛素用量岛素用量20U/20U/曰）者包括稳定和非稳定型以曰）者包括稳定和非稳定型以及幼年型患者，其中对及幼年型患者，其中对肥胖者尤佳肥胖者尤佳（因不影响（因不影响胰岛素释放胰岛素释放) )。 四、不良反应四、不良反应 胃肠反应、低血糖、乳酸性酸血症等，以胃肠反应、低血糖、乳酸性酸血症等，以苯乙双胍多见。苯乙双胍多见。肝肾功能不良、酮症酸中毒、肝肾功能不良、酮症酸中毒、中毒感染、手术、心衰等患者禁用。中毒感染、手术、心衰等患者禁用。第四十页，共四十五页。医学专题第37章-胰岛素及口服降血糖药-1四、餐时血糖四、餐时血糖(xutng)调节药调节药 1. 1.药品：药品：瑞格列奈瑞格列奈 2.2.机制：与胰岛机制：与胰岛