吉西他滨乳腺癌临床应用策略

1、BC selling storyGEM-3-20140213-017Key message 复发或转移性乳腺癌一线选择 一线联合健择，患者获益显著 显著提高缓解率 延迟疾病进展 延长总生存 内脏转移患者，获益更多Story line 乳腺癌高发 健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌患者有效安全 转移性乳腺癌GT维持有效安全 内脏转移患者可以在健择治疗中获益 内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注 GT一线支持内脏转移患者临床治疗 JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67% GT维持内脏转移亚组分析 KCSG-BR0702 内脏转移亚组GT维持治

2、疗缓解率更高晚期乳腺癌的概况大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例5%初诊时即为转移性乳腺癌 晚期乳腺癌不可治愈 晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年 晚期乳腺癌的治疗目的:控制疾病缓解症状提高患者生活质量延长患者生存时间 Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD. National Cancer InstituteWang, et al. BMC Cancer 2012 美国乳腺癌发病率/死亡率Rebecca Siegel, et al. CA CANCER J CLIN 20142

3、014年 美国恶性肿瘤估计Estimated new casesEstimated Deaths中国乳腺癌发病率和死亡率中国肿瘤2012 年第21 卷第1 期2008 年中国恶性肿瘤登记乳腺癌的五年生存率 0%20%40%60%80%100%120%0IIIAIIBIIIAIIIBIV5年生存率乳腺癌的病期各期乳腺癌的五年生存率5-Year Survival Rate Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010Bethesda, MD. National Cancer Institute IV期乳腺癌病人的五年生存率仅

4、约202022-3-88晚期乳腺癌化疗指证中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）指出，具备下列因素之一患者应首选化疗：晚期乳腺癌晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2 阴性化疗疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌内脏转移患者疗效确切 GT一线支持内脏转移患者临床治疗 JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达6

5、7%健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究JHQGAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健择作用机制DNA合成抑制 健择-三磷酸盐渗入到DNA 抑制DNA链的继续延长 (隐蔽链中止)自增强作用 增加健择-三磷酸盐的形成 减少健择的清除GGA AT TT TGGA AT TT TCCT TA AA ACCA AGGA AT TT TGGA AT TT TCCT TA AA AA AF F掩蔽链终止掩蔽链终止自增强作用自增强作用正常DNA复制脱氧胞苷激酶脱氧胞苷脱氨酶dFdUMP代谢与排泄DNA

6、聚合酶核糖核苷酸还原酶dFdCMP- -CDPCDPdFdCDPdFdCDPdFdCTPdFdCTPgemcitabine- - - -dCTPdCTPdCDPdCDP修复、填补校读校读健择联合紫杉类的作用机制ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008) 健择与紫杉类： 单药治疗转移性乳腺癌有活性 作用机制不同 对细胞代谢和细胞周期作用不同 毒性不叠加=联合治疗有效紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻断细胞周期进展健择诱导了G0

7、/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂毒性作用紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEMZAR阻断细胞周期进展晚期MBC一线治疗：GT Vs. T既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌 具有至少一个在两维上可测量的病灶 (影像学：11cm2；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外 KPS评分良好 足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常 预期生存12周 既往未接受过健择和紫杉醇治疗 未接受过针对转移病灶的化疗 不包括仅有脑转移或骨转移患者随机分组健择 +紫杉醇组 (GT，n=266) 健择1250mg/m2，静滴 30-6

8、0分钟，D1/8 紫杉醇175mg/m23小时的静脉注射，D1 21天方案紫杉醇单药组 (T，n=263) 紫杉醇175mg/m2，3小时静脉注射，D1 21天方案 主要终点：总生存期 (OS) 次要终点： 至肿瘤进展时间 (TTP) 无进展生存时间 (PFS) 有效率 (RR) 反应持续时间 不良反应研究设计Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 基线特征 健择/紫杉醇 (N=266)紫杉醇(N=263)中位年龄, 岁 (范围) 53 (26-83) 53 (27-75)KPS 90*70.7%74.1%既往蒽环类治疗*96.

9、695.8转移部位 97.097.0内脏转移*72.973.0 3 转移部位43.241.4ER +ER 未知33.132.331.928.9* Balanced for these stratification factors and others (prior hormonal therapy, PD within 6 mo of adjuvant, and study center)晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者OS晚期MBC一线治疗

10、：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者TTP晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者ORR 健择/紫杉醇 (N=266)紫杉醇 (N=263)CR (%)7.94.6PR (%)33.521.7ORR (%)41.426.2 95% CI (35.4, 47.3) (20.9, 31.6) p-value0.0002晚期M

11、BC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健择/紫杉醇: 缓解持续时间更长 健择/紫杉醇 (N=266)紫杉醇 (N=263)有缓解的患者数11069中位缓解持续时间(m)9.898.44 95% CI (8.31, 11.73)(6.93, 10.05)Log rank test p-value0.2333HR 0.82 95% CI(0.59, 1.14)截尾 (%)15.511.6晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(

12、24): 3950-7. 内脏转移患者缓解率60%对于内脏转移患者，健择联合紫杉醇同样显著提高缓解率60% 1 , 6 * 与紫杉醇单药相比较1. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, et al. Gemcitabine plus Paclitaxel Versus Paclitaxel Monotherapy in Patients With Metastatic Brest Cancer and Prior Anthracycline Treatment. J Clin Oncol 2008; 26; 3950-3957.6. Data on fil

13、e.健择/紫杉醇方案副反应可控* 健择/紫杉醇(N=261)紫杉醇 (N=260)3级4级3级4级贫血 (%)*5120中性粒细胞减少(%)*301857血小板减少 (%)*6100发热性中性粒细胞减少(%)*5110输血, 1 (患者数)2810* 级血液学毒性晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3/4级非血液学毒性：健择 /紫杉醇与紫杉醇无显著差异 健择/紫杉醇(N=261)紫杉醇(N=260)% *3级4级3级4级疲劳6110外周神经病变5140ALT升高5010脱发134194*

14、药物相关毒性：所有毒性发生率 5% 晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健择/紫杉醇在治疗后显著改善总体生活质量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.晚期MBC一线治疗：GT Vs. T健择/紫杉醇方案可缓解疼痛，更多的病人减少了对止痛剂的使用 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.晚期MBC一线治疗：GT Vs. T进展后的治疗 两组均有约55% 的患者进展后接受化疗

15、 1-2 线治疗 (36.5%健择/紫杉醇组， 39.5%紫杉醇组) 3线治疗 (16.5%健择/紫杉醇组，17.1%紫杉醇组) 两组化疗选择相似，除健择外 紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗 (15.5% vs 4.1)晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. GT在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9. 年龄18-75岁 既往蒽环类治疗过的M

16、BC 1个可测量疾病 (N=60)健择1250mg/m2, d1/8紫杉醇175mg/m2 d1q3w主要终点：ORR次要终点： PFS、OS中国数据JHST：GT一线治疗中国MBC患者JHST：GT一线治疗中国MBC患者健择/紫杉醇在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.研究结论 健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫杉醇单药比较： 显著延长患者的总体生存期及TTP 健择联合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控 健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方

17、案之一晚期MBC一线治疗：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 2014NCCN指南推荐：GT一线治疗MBCBreast Cancer. NCCN Guidelines Version 1.2014. 转移性乳腺癌GT维持治疗 KCSG-BR0702 6个周期GT一线治疗后4个周期维持是安全有效2011年荟萃分析：增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennari A. et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):2144-9. 更长的一线化疗时间有显著改善患

18、者OS，肿瘤相关死亡率降低9%（HR=0.91，P=0.046） PFS有显著改善（HR=0.64，P18岁ECOG PS 0-2绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗预计生存期 3个月既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗足够肝、肾、骨髓功能储备填写知情同意书Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702 CONSORT流程图入组一线 GT6N=324随机分组患者(CR/PR/SD)N=231维持治疗组N=116中止治疗原因 疾病进展：50 不良反应：12

19、撤出试验：17 癌症死亡：2 医生决定：12观察组N=1156周期GT的缓解率 ORR：50% DCR：78.6%CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials, 报告试验的强化标准Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702患者基线特征 (1)维持组 (n=116)观察组 (n=115)P中位年龄 (范围)48 (30-70)47 (29-76)0.78ECOG PS 0 /1 /2 (%)50.4 /47.8 /1.749.1 /49.1 /1.70.98绝经

20、前 /绝经后 /未知 (%)48.3 /48.3 /3.446.1 /52.2 /1.70.64可测量病灶 (%)87.987.80.98激素受体 +* /- (%)73.3 /26.775.7 /24.30.91HER2-阳性(%)1.71.70.95转移部位数：1 /2 / 3 (%)27.6 /31.9 /40.533.0 /38.3 /28.70.34* 激素受体+：ER阳性，和/或PR阳性Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702基线特征 (2)维持组 (n=116)观察组 (n=115)P转移部位 (%)

21、 远处淋巴结67.253.90.32 肺-血液转移31.916.50.03 肺-淋巴转移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50内脏转移 (%)69.864.30.38既往蒽环类辅助治疗 (%)57.849.60.21既往紫杉类辅助治疗 (%) 36.233.00.61既往内分泌辅助治疗 (%)45.736.50.18GT化疗前内分泌姑息治疗 (%)22.417.40.34Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.GT一线治疗后疾病控制患者继续

22、GT维持治疗可显著延长PFS和OS (ITT)1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗 (n=116)：中位12.0个月观察 (n=115)： 中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间 (月)生存率中位随访时间： 33个月1.00.80.60.40.20.0维持治疗 (n=116)：中位36.8个月观察 (n=115)： 中位28.0个月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048时间 (月)OS0612182430364248PFSOSPark YH, et al. J Clin Oncol. 2013;3

23、1(14):1732-9.PFS亚组分析显示：GT维持治疗使特定亚组获益更大0.52 (0.34-0.79)0.98 (0.68-1.49)0.69 (0.46-1.03)0.77 (0.52-1.15)0.50 (0.33-0.74)1.03 (0.69-1.56)0.66 (0.46-0.95)0.82 (0.50-1.35)0.70 (0.49-0.98)0.82 (0.50-1.35)0.79 (0.56-1.10)0.52 (0.30-0.90)0.86 (0.50-1.47)0.66 (0.47-0.93)0.73 (0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR (95%

24、CI)绝经前 (n=109)绝经后 (n=116)0 (n=115)1-2 (n=116) 50岁 (n=139)50岁 (n-92)CR+PR (n=143)SD (n=88)内脏转移 (n=155)非内脏转移 (n=76)HR+ (n=172)HR- (n=59)1 (n=70) 2 (n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.进展后的全身治疗维持组 (n=116)观察组 (n=115)P 值后续化疗情况 % %总数70.

25、672.10.933 2线28.424.3 3线19.923.5 4线22.624.3治疗方案数 (中位)220.588总化疗周期数779708(T-检验)后续内分泌治疗情况总数42.239.10.268 2线37.030.4 3线5.27.0 4线0.01.7Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.不良事件 (3级)随机前与随机后不良事件 (%)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.90.0001血小板减少0.00.90

26、.500.90.00.50贫血2.65.20.330.90.00.50氮质血症 0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS呕吐0.01.70.250.90.90.10神经病 (3级)3.41.70.683.41.70.682或3级神经病变27.633.90.3042.215.70.0001毒性可耐受，容易控制Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.GT维持化疗的剂量强度得到保证维持组 (n=116)观察组

27、(n=115)中位化疗周期数 (范围)12 (6-32)6 (6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健择721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距 ( 2575)* 2例患者8个周期，1例患者10个周期健择1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3wPark YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.GT维持化疗，无生活质量的恶化1008060402000 371316182159 111215171923周期平均分EORTC QLQ-C30P=0.12781008060402000 371316182159 111215171923周期平均分EORTC QLQ-BR23P=0.4419维持治疗观察维持治疗观察Park YH, et al.