(整理)风湿性疾病

1、风湿病风湿病全称为 风湿性疾病.凡侵犯肌肉骨骼系统(如关节、肌肉、肌腱、韧带、滑囊 等)以疼痛为主要表现的疾病,无论其发病原因如何,均属于风湿病范畴.因此风湿病实际 上是一组疾病,这组疾病包括的范围很广,现在有近200种不同的疾病.风湿病学经历了古老而漫长的开展阶段.风湿(Rheuma厂词最早见于公元前 4世纪希波克拉底全集(Hippocratic Corpus)有关人体解剖一文中.当时认为人体生命决定于血液、 粘液、黄胆汁和黑胆汁的平衡.如果冷湿粘液下注于内脏、四肢,那么会引起疼痛等病变.当 时风湿病仅是一种病理概念.直至1617世纪,Baillou等才将风湿病概念应用到临床疾病或症候群与某

2、些综合征上.在19世纪以前,西医学对关节炎和风湿病的熟悉是很模糊的.例如风湿热和痛风, 虽然早在公元前400年左右,Hippocrates即对这两种疾病的病症有过扼要的记载,然而直到2000余年后的1676年,Sydenham才对这两种疾病作了比拟详细的描述,据记载其对痛风 之所以能够生动描写,在很大程度上是由于 Sydenham本人是一名痛风病患者.19世纪,风湿病学才有了比拟迅速的开展.人们从临床病症、体征、实验检查等多方面仔细观察,对体液病理学说及所有关节炎都是痛风的变种的学说提出了疑心.如 Garrod发现在痛风病人的血液中尿酸盐过多,而且这些尿酸盐以结晶形式还可在关节内沉积下来,这对

3、痛风的病因病理有了本质的熟悉,从而使该病与其他关节炎有了清楚的区别.1800年,巴黎医生Landre Beauvais首次对类风湿关节炎作出了详细的描述.1858年,英国医生 Garrod第一次提出将该病以类风湿关节炎(rheumatoidarthritis) 命名,使类风湿关节炎成为一种独立的疾病.1857年Adams在Heberden氏(17101801)发现骨性关节炎的特征性表现 一Heberden氏结节的根底上,将骨性关节炎与其他关节炎分开.19世纪风湿病学的另一进步是一些医生开始探索以手术方法治疗类风湿关节炎等风湿类疾病.早在1887年,Schuller即开始应用滑膜切除术治疗膝关节

4、炎及类风湿关节炎.由 于历史条件的限制,虽然手术方法尚有缺陷,手术后关节功能也不甚满意,但这一大胆的探索无疑为风湿病的治疗开辟了一条新途径,并为当今关节炎外科治疗的开展奠定了根底.进入20世纪,越来越多的风湿类疾病为人们所熟悉,如 1933年瑞典眼科医生 Sjogren 报道了原因不明的表现如枯燥性角膜炎、口腔枯燥,并大局部合并类风湿关节炎的一组病例,他不仅详细介绍了枯燥性角膜结膜炎,而且还注意到唾液腺、口腔及呼吸道粘液腺分泌减少和类风湿关节炎、贫血等全身的病症表现,此后即将此病称为 Sjogren氏综合征(Sjogren's syndrome).1937年土耳其皮肤病医生 Behce

5、t报道了以前房积脓性虹膜睫状体炎、复发性 口腔粘膜溃疡和外生殖器溃疡为特征的一组综合征,并称之为白塞氏综合征(Behcet's syndrome).这些病名一直沿用至今.20世纪以来风湿病学的重大突破,在于提示了免疫学等根底学科与风湿病、特别是结缔组织的关系.近半个世纪以来,越来越多的风湿病学医生走进实验室,与根底学科研究人员一道,将风湿病的根底研究推进到分子水平.1940年挪威免疫学家 Waaler发现在70%80%的类风湿关节炎患者的血液中可测定出一种抗体,称之为类风湿因子.类风湿因子的发现不仅给类风湿关节炎赋予新的特征,而且对使用免疫学方法研究风湿病是一个极大的推动.病理涉及全身

6、的间质组织, 结缔组织是风湿性疾病中最重要的病变场所,无论致密结缔组织如软骨和肌腱,还是疏松结缔组织,均可有广泛的不同程度的损害.疏松结缔组织损害的特点是：粘液样水肿、类纤维蛋白变性,肉芽肿形成,炎症细胞浸润,晚期呈透明性或硬化等 变化,血管炎广泛存在,尤以动脉系统中的小动脉炎为主,表现为血管内皮细胞和外皮细胞增生或全层炎症.免疫损伤在风湿性疾病中的发病中占有重要位置,许多风湿性疾病,至少局部是由于免疫异常所致的组织损伤.免疫损伤可分四个根本类型：过敏性I型反响,可以是局部或全身型；抗体-介导n型反响, 其特点是抗体可与本来的细胞外表抗原或吸收附于细胞外表的抗原相结合,免疫复合物出型反响,特点

7、是免疫复合物在细胞或组织外表局部沉着；细胞一介导W型反响,是致敏的T细胞与特异性抗原直接接触的结果,反响过程不需要抗体及补体,这些类型不相互排斥,在某些病人可同时存在.免疫遗传学的进展和HLA抗原与相关疾病的研究增加了对风湿性疾病的发病机理熟悉.与 MHC基因相关的很多风湿性疾病是自身免疫性的,HLA- B27编码的基因与强直性脊柱炎有密切的相关.遗传因素早在1889年就有人指出,风湿病常可在同一家系成员中发病.此后 也有人发现家族性发病比率较高.父母有风湿病的儿童,其发病率高于双 亲无风湿病的儿童.有关单卵双胞胎的研究认为,其中一个患风湿病,那么 另一个有20%勺可能亦将发病.因此在对风湿病

8、患者做了大量的研究之后, 有的学者认为风湿病的易感性与常染色体的隐性基因有关,但并未得到其 他学者的进一步证实.另一项对40对双卵双胞胎的研究,只有 2对有风湿病的相同病史.人类白细胞抗原系统HLA,抗原在第 6号染色体短臂上受基因支配.有人对风湿病患者进行了HLA检查,证实 HLA-BW35与风湿病的易感性有关.芬兰人的风湿病患者HLA-BW35占多数,而英国人的风湿病患者 HLA-BW15占少数.因此,风湿病与HLA型的关系可能还和种族有关.类风湿性关节炎患者具有HLAD印1*0405等位基因者较较一般人群为高；系统性红斑狼疮患者中C1q、C2、C4基因的缺失较一般人群高,说明有易感基因存

9、在.易感基因不仅增强易感性同时影响疾病的严重程度. 因此,认为风湿病的发病与遗传有密切的关系,或者说基因遗传是风湿病 发病的易感因素,但尚缺乏足够的证据证实风湿病是一种遗传病.随着人 类遗传密码的解译,分子生物学的开展,遗传与风湿病发病的关系会被人 类熟悉的越来越清楚,基因治疗也会成为现实的.分类风湿性疾病较为全面的分类如下：一、弥漫性结缔组织病一类风湿关节炎；二少年类风湿关节炎系统性发病 Still病,多关节发病,少关节发病.三系统性红斑狼疮.四系统性硬化症进行性系统性硬化症,硬皮病五多发性肌炎与皮肌炎六坏死性血管及其他血管炎,结节性多动脉炎包括乙型病毒性肝炎并发的动脉炎及变应性肉芽肿即 C

10、hurg-Strauss血管炎,变态反响性血管炎包括Henoch-Schonlein紫 瘢,低补体血症血管炎, Wegner肉芽肿,巨细胞动脉炎颗动脉炎,Takayasn动脉炎,粘膜皮肤淋巴结症候群 Kawasaki病,白塞病,冷球蛋白血症,少年型 皮肌炎.七枯燥综合征八重叠综合征包括未分化及混合性结缔组织病.九其他 包括风湿性多肌痛,脂膜炎 Weber Christiun病,结节红斑,复发性 软骨炎,嗜酸细胞血症弥漫性筋膜炎,成人起病 Still病.二、并发脊柱炎的关节炎一强直性脊柱炎.二Reiter 综合征.三银屑病关节炎.四炎性肠病关节炎.三、退行性关节病骨关节炎、骨关节病一原发性包括侵

11、蚀性骨关节炎.二继发性.四、感染引起的关节炎,腱鞘炎及滑囊炎一直接引起 细菌性,包括革兰染色阳性球菌如葡萄球菌, 革兰染色阴性球菌 如淋菌等,革兰染色阴性杆菌,抗酸杆菌,螺旋体包括 Lyme病,其他如麻风菌； 支原体性,病毒性包括病毒性肝炎, 真菌性,寄生虫性, 原因不明或疑为感染性 如 Whipple 病.二间接引起反响性细菌性,包括急性风湿热,肠道短路,痢疾后-志贺菌,耶尔赞菌yersinia及其他菌；病毒性乙型肝炎五、伴风湿性疾病表现的代谢病及内分泌病一晶体所致尿酸钠痛风,焦磷酸盐双水化合物假性痛风、软骨钙化病, 磷灰石及其他磴性磷酸钙,草酸盐.二生物化学异常淀粉样变,维生素C缺乏坏血病

12、,特异性酶缺乏症包括Fabry病、Farber病等,高脂血症I、n、IV型等,粘多糖病,血红蛋白异 常病SS病等、真性结缔组织病Ehler-Danlas病,Marfan病、成骨不全、弹性假黄瘤 等,血色素沉着症,肝豆状核变性 Wilson病,褐黄病,11 Gaucher病及其他.三内分泌病糖尿病,肢端肥大症,甲状旁腺机能亢进、甲状腺病甲状腺功能亢进、功能低减、甲状腺炎,其他.四免疫缺陷病原发性免疫缺陷,获得性免疫缺陷综合征艾滋病AIDS.五其他遗传性疾病先天性多关节弯曲,过动综合征,进行性骨化性肌炎.六、肿瘤一原发性如滑膜瘤、滑膜肉瘤等.二转移性.三多发性骨髓瘤.四白血病及淋巴瘤.五绒毛结节性

13、滑膜炎.六骨软骨瘤.七其他.七、神经性疾病一神经性关节病.二压迫性神经疾患腕管综合征,神经根病,脊椎狭窄.三交感神经反射性萎缩.四其他.八、有关节表现的骨、骨膜及软骨疾病一骨质稀疏周身性,局限性部位性、一过性.二骨软化.三肥大性骨关节病.四弥漫性原发性骨肥厚包括强直性椎体肥厚Forestier病.五骨炎 周身性变形性骨炎Paget病,局限性骼骨致密性骨炎,耻骨炎六骨坏死.七骨软骨炎别离性骨软骨炎.八骨及关节发育不良.九骨髓滑脱.十肋软骨炎包括 Tietze综合征.十一骨质溶解及软骨溶解.十二骨髓炎.九、非关节性风湿病一肌筋膜痛综合征周身性纤维织炎、纤维肌痛,局限性.二腰痛及椎间盘病.三腱炎 腱

14、鞘炎和或滑囊炎 肩峰下、三角肌下滑囊炎,二头肌腱炎, 腱鞘炎,鹰嘴滑囊炎,内外上牌炎, De Quervain腱鞘炎,粘附性肩囊炎,扳机 指,其他.四腱鞘囊肿.五筋膜炎.六慢性韧带及肌劳损.七血管舒缩障碍 红斑性肌痛病,雷诺病或现象.八其他痛症候群包括气候过敏、精神性风湿症.十、其他疾病一常并发关节炎的疾病外伤直接创伤的结果,关节内部紊乱,胰腺病,类肉瘤,复发性风湿病,间歇性关节积液,结节红斑,血友病.二其他疾病多中央性网状内皮细胞增多症结节性脂膜炎,家族性地中海热,Goodpasture综合征,慢性活动性肝炎,药源性风湿性症候群,透析伴随综合 征,异物性滑膜炎,化脓性瘗疮及汗腺炎,掌肌及跖肌

15、脓疱病, Sweet综合征,11 其他.临床病症多数风湿性疾病呈慢性病程,同一疾病在不同个体或不同时期临床表现可能有较 大差异.病程呈反复发作与缓解.疼痛综合征关节、肌肉、肌腱疼痛相当普遍,四肢大小关节均可累及,以对称性关节痛居多.晨僵和雷诺征是重要的伴随病症.疼痛的起病、性质、部位、持续时间、是否伴全身 病症和起病年龄均因病人而异.例如痛风发作忽然急骤,足母趾关节痛多见.类风湿 性关节起病缓慢,多影响腕、掌指、近端指间关节和颈椎.而强直性脊柱炎几乎无例 外地先自腰痛开始,上行性进展,周围关节受影响时,也多是下肢大关节.系统性红 斑狼疮除关节痛外,周身系统性表现更为明显.局部病人最终出现关节僵

16、硬、畸形、 功能丧失、局部病人虽反复有关节肿痛,但终无畸变.皮肤表现多数患者有皮肤改变,系特异性或非特异性.表现多样,尊麻疹、环形红斑、丘 疹性红斑、多形红斑、结节性红斑、面部红斑等.皮肤病变的病理根底是血管炎,其 中最主要的是白细胞破碎性血管炎,受累血管大小,反响强度,持续时间,累及范围 和病理变化均依不同皮肤损害而异.眼部表现眼部病症可先于全身病症数月或数年出现.有的那么成为病程中的突出表现,病变 可累及角膜、视网膜、色素层、病症有眼部枯燥、眼内压增高、白内障、眶肌炎、眼 肌麻痹、视力减退甚至失明.肺部表现呼吸困难是常见主诉,原因有肺炎、嗜酸细胞肺部浸润、肺出血、局灶性肉芽肿 形成、纤维化

17、性肺泡炎、间质性肺炎和胸腔积液.消化系统表现由于根本病理改变是广泛的小血管炎,消化系统受累范围亦广泛, 如胃肠道出血,穿孔或肠梗阻, 可危及生命,肝脏受累多见, 且可能是本病的突出表现, 表现有肝大、 黄疸、肝区痛、恶心、呕吐、以慢性活动性肝炎形式出现.心血管系统表现心肌、心内膜、心包、传导系统、动静脉均可受累.临床表现心脏扩大、心率加快、心瓣膜区收缩期杂音、心包摩擦音、血压高及各种心律失常,严重者有心力衰竭.肾脏表现肾病变相当普遍,有肾间质炎症、纤维化、膜性肾病、肾小球基底膜增厚、淀粉 样变等.出现浮肿、多尿或少尿、蛋白尿、高血压和急慢性肾功衰竭.其他可有溶血性贫血、血小板减少、口腔溃疡、腮

18、腺肿大、中耳炎、色素沉着症等.自身抗体与风湿病自身抗体的临床应用主要有四个方面：1 .协助自身免疫病的诊断.2 .协助判断病情、疗效及预后.3 .协助进行不同疾病的鉴别诊断.4 .用于各类疾病的免疫病理机制研究及流行病学的调研.自身抗体检测在自身免疫性风湿病中有着非常重要的应用价值,常见的风湿病如下：一.系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus SLE系统性红斑狼疮免疫学的显著特点为出现抗核抗体.其中抗双链DNA抗体及Sm(Smith)抗体最为特异.除抗核抗体外,系统性红斑狼疮患者还发现有抗其它细胞和细胞成分的自身 抗体,如抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗神经元抗

19、体、抗淋巴细胞抗体；还发现类风湿因 子、抗磷脂抗体等.系统性红斑狼疮主要的自身抗体及发生率见表1.表1系统性红斑狼疮常见的自身抗体抗原发生率DNA60%-90%单链 DNA70%-95%RNA50%组蛋白30%-70%U1-nRNP30%-40%Sm20%-40%SS-A(Ro)20%-60%SS-B(La)10%-20%增殖性细胞核抗原(PCNA)3%Ku10%10%核糖体RNP (rRNP)热休克蛋白90 ( Hsp-90)50%心磷脂40%-60%临床表现常有面暇部红斑、盘状红斑、光敏性红斑、口腔溃疡、非侵蚀性关节炎、浆膜 炎胸膜炎、心包炎肾炎尿蛋白>0.5g/d ,细胞管型、神经

20、系统异常癫痫发作或精神异常、血液学异常溶血性贫血、白细胞减少或血小板减少等表现.二.类风湿关节炎rheumatoid arthritis, RA该病的免疫学特点之一是存在类风湿因子,在临床上测定的通常是 IgM型类风湿因子,已证实,类风湿关节炎还存在IgG IgA、IgE及IgD型类风湿因子.尽管类风湿因子对类风湿关节炎不特异,但仍能给临床诊断提供重要的信息.其它对类风湿关节炎特异性较强的自身抗体有抗丝集蛋白抗体也称抗角蛋白抗体、抗核周因子等,但其阳性率较低.类风湿关节炎常见的自身抗体及其发生率见表2.表2类风湿关节炎的自身抗体IgM型类风湿因子IgM-RFs80%组蛋白15%-50%单链DN

21、A8%Ul-nRNP3%类风湿关节炎相关核抗原90%-95%抗丝集蛋白抗体36%-59%抗 n 型胶原抗体(anti-collagen type n )50%该病的病理特点：关节腔：滑膜炎症、渗液、细胞增殖、肉芽肿形成、软骨及骨细胞 破坏等.类风湿结节： 结节中央为纤维蛋白样坏死,外层有上皮样细胞及成纤维细胞,并 有淋巴细胞、浆细胞等浸润.该病的临床特点为：关节表现：起病时通常为侵犯手与足的小关节,呈向心性和对 称性开展；年龄较大的病人可出现近端大关节受累,关节常变形.关节外表现：血管炎、 皮肤和肌肉萎缩、皮下结节、淋巴结肿大、脾肿大、白细胞减少、胸膜炎、心包炎、间质性 肺炎以及并发枯燥综合征

22、等.三、枯燥综合征 sjgren' s syndrome, S$该病为明显侵犯外分泌腺的慢性自身免疫型炎症性疾病.泪腺与唾液腺最常被侵犯, 从而产生眼干和口干.枯燥综合征可分为原发性即单独发病,原因不明及继发性常并 发于其它自身免疫病.最常见的继发性枯燥综合征并发于类风湿关节炎或系统性红斑狼疮.枯燥综合征患者通常有多种自身抗体见表3.50%的患者有显著的高丙种球蛋白血症.通常这些免疫球蛋白为多克隆,但有时可见单克隆IgM.IgM水平的降低可能提示发生了恶性肿瘤.表3原发性枯燥综合征的自身抗体SS-A(Ro)40%-95%SS-B(La)40%-95%单链DNA13%类风湿关节炎相关核抗

23、原70%唾液腺流出道40%-60%60%-80%类风湿因子枯燥综合征的病理特点为,受损腺体的灶性单个核细胞浸润,腺体增大.有报道,干 燥综合征患者唾液腺淋巴细胞的克隆性增生,最终导致非霍奇金淋巴瘤.临床特点：因泪腺、唾液腺分泌减少导致角膜和口腔枯燥,另外,鼻、气管、支气管、 阴道和皮肤均可发生枯燥；其它表现有,关节关节炎、中枢神经系统偏头痛、精神异常、外周神经功能紊乱、肾脏肾小管酸中毒、肾结石、肺部肺部炎症及纤维化的病 变及淋巴瘤等.四.硬皮病scleroderma, ScD硬皮病的字面意义是指皮肤变紧、变硬.该病实际上可分为局部病变与全身性病变.局部病变仅侵害少量皮肤硬斑病、局限性硬皮病 ；

24、全身性病变那么称为进行性系统性硬化 症progressive systemic sclerosis, PSS ,其中又可分出预后较差的弥漫型,以及预后相对较 好的局限型,也称为 CRES琢合征,即钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能障碍、指趾 硬化、毛细管扩张 calcinosis, raynaud phenomenon , esophageal involvement , sclerodactyly , telangiectasis o75%的进行性系统性硬化症患者存在抗核抗体,抗Scl-70抗体对进行性系统性硬化症特异.进行性系统性硬化症弥漫型的常见自身抗体见表5.80%-90%的进行性系统性

25、硬化症局限型患者存在抗着丝点抗体.进行性系统性硬化症的发生为各种器官胶原过度沉着造成的进行性纤维化.该病的起 始阶段可观察到病变部位较明显的淋巴细胞浸润性炎症反响.进行性系统性硬化症的临床表现为：雷诺现象即指趾对冷的高度敏感反响,发生刺 痛、胀感及颜色变化,见于疾病早期；皮肤变化指趾皮肤病损造成的溃疡和感染,口周皮肤病损造成张口受限,皮肤钙质沉着性疼痛,皮肤的蜡样感等；关节表现关节痛、轻度关节炎及关节周围皮肤病变造成的关节活动受限；食管表现食管肌功能丧失,吞咽苦难；肠道表现肠蠕动减少,肠肿胀,扩张,便秘 ；肺部表现干性咳嗽,呼吸减少,偶 尔肺癌；心脏表现心率失常,晚期发生心衰；肾脏表现肾血管病变、肾衰；神经麻 痹、麻木；肌肉常有肌炎.表4 进行性系统性硬化症弥漫型的自身抗体抗原发生率原纤维蛋白5%-10%PM-Scl (PM-1)50%-70%Scl-7025%-70%RNA多聚酶I4%7-2-RNP (To)罕见五、NOR-90 (核仁形成中央)罕见混合性结缔组织病 mixed connective tissue disease MCTD及重叠综合征overlapsyndromeSharp syndrome是指一种同时或不同时具有红类风湿关节炎两种或两种以上结缔组织病的临床混其最显著的免疫学特点为,血清中存在高滴度的混合性结缔组织病也称夏