辅助生殖技术中的黄体支持

1、南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院江苏省妇幼保健院 生殖医学国家重点实验室生殖医学国家重点实验室 临床生殖医学中心临床生殖医学中心 冒韵东冒韵东2 排卵前排卵前 1ng/ml 黄体期黄体期 5-20ng/ml 早孕期早孕期 20-30ng/ml 中孕期中孕期 50-100ng/ml 晚孕期晚孕期 100-400ng/ml3小黄体细胞小黄体细胞（卵泡膜黄体细胞）（卵泡膜黄体细胞） 孕酮孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮大黄体细胞大黄体细胞（颗粒黄体细胞）（颗粒黄体细胞） 孕酮孕酮 雌激素雌激素4 自然周期黄体功能不足的原因自然周期黄体功

2、能不足的原因n卵泡发育不良卵泡发育不良n黄体功能缺陷黄体功能缺陷n其它各种临床问题其它各种临床问题高泌乳素血征高泌乳素血征高雄激素状态高雄激素状态消瘦消瘦精神压力精神压力过度运动过度运动n发生率约发生率约 8.1%Ginsburg, 1992Rosenberg et al., 1980 5ARTART周期的黄体功能不足的原因周期的黄体功能不足的原因n在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短短nART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的的降调降调作用严重作用严重干扰干扰了了黄体期孕酮产生的量和时间黄体期孕酮产生的量和时间nART周期周期高的雌激素水平高的雌激素

3、水平可能有可能有溶黄体溶黄体的作用的作用n取卵手术中大量取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞，黄体细胞减少减少n几乎所有几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足足6正常周期中黄体的生成因子和溶黄体正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个因子是一个动态平衡动态平衡 黄体生成因子黄体生成因子 人绒毛膜促性腺激素 （HCG） 促性腺激素（LH） 孕酮 小剂量雌激素 溶黄体因子溶黄体因子 前列腺素 催产素 大剂量雌激素7Scott et al. 1991黄体黄体-胎盘的胎盘的“接力接力”228在刺激周期黄体期的孕酮水平在刺激周期黄体期的孕

4、酮水平 Macklon et al, 20069Cochrane: 2011, ART & 黄体支持10Cochrane: 2011, ART & 黄体支持11黄体支持孕酮给药方式黄体支持孕酮给药方式肌注黄体酮肌注黄体酮阴道黄体酮阴道黄体酮口服黄体酮口服黄体酮黄体酮的剂型黄体酮的剂型12针剂黄体酮注射的利弊针剂黄体酮注射的利弊n经典、效果确切经典、效果确切n2050mg /天，生理性血浆水平天，生理性血浆水平n疼痛疼痛n偶有局部感染脓肿发生偶有局部感染脓肿发生n偶有局部皮肤过敏偶有局部皮肤过敏n需要护士或丈夫帮助注射需要护士或丈夫帮助注射n5例报道：例报道：IVF后因注射黄体酮

5、导致的急性嗜伊红后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎细胞型肺炎13阴道应用黄体酮阴道应用黄体酮n无肝首过效应无肝首过效应n减少副反应减少副反应n子宫内膜中转化，高效子宫内膜中转化，高效14阴道用黄体酮对子宫的渗透阴道用黄体酮对子宫的渗透使用后使用后4小时小时Bulletti et al. Hum Reprod. 1997;12:1073.使用后使用后1小时小时n 阴道或肛门用黄体酮栓剂阴道或肛门用黄体酮栓剂 25mg25mg，每天，每天2 2次。次。n 阴道胶冻（阴道胶冻（8%) 90mg8%) 90mg，每天，每天1 1次。次。n 微粒化孕酮制剂微粒化孕酮制剂100mg100mg，每天，

6、每天3 3次。次。15肌注肌注 vs 阴道阴道 黄体酮持续妊娠率的比较黄体酮持续妊娠率的比较Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:163.StudyIM Progesterone n/NVaginal Progesterone n/NOdds Ratio (Fixed) 95% CIOdds Ratio (Fixed) 95% CIWith GnRHaSmitz 199225/13140/1311.86 (1.05, 3.30)Abate 199915/526/520.32 (0.11, 0.91)Saucedo 200011/4011/371.12

7、(0.41, 3.00)Propst 200139/9925/1020.50 (0.27, 0.91)Saucedo 20037/5015/502.63 (0.97, 7.17)Dal Prato 200838/13832/1370.80 (0.47, 1.38)Total (therapeutic doses)135/510129/5090.94 (0.71, 1.26)Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ETTest for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5

8、 P=0.002Test for overall P=0.676.16阴道阴道vs 肌注黄体酮血清水平的比较肌注黄体酮血清水平的比较Mitwally et al. Fertil Steril. 2010.微粒化微粒化P P，200-300mg/d200-300mg/d黄体酮油剂，黄体酮油剂，100mg/d100mg/d17肌注和口服黄体酮的药代动力学肌注和口服黄体酮的药代动力学n肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持小时血内浓度达最高峰，可维持24小时小时肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮 10mg 25mg 50mg血浆浓度血浆浓度 7 ng/mL 28 ng/mL 50 ng/mLn

9、口服微粒化黄体酮后口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高小时血浆浓度最高微粒化黄体酮微粒化黄体酮 100mg 200mg 300mg 最高血浓度最高血浓度 17.321.9ng/mL 38.137.8ng/mL 60.672.5ng/mL半衰期半衰期 18.3 3.3 小时小时 16.8 2.3 小时小时 16.2 2.7 小时小时18n对垂体不产生抑制，口服方便对垂体不产生抑制，口服方便n依从性好依从性好n每次每次10mg10mg，每天，每天2-32-3次，次， 可于排卵后服用，直至孕可于排卵后服用，直至孕3 3个月左右。个月左右。n可以和雌激素和可以和雌激素和/ /或或HCGHCG联用；

10、联用；n但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟。对的子宫内膜发育延迟。 (Pellicer et al, 1989; Li et al, 1994; Fatemi et al, 2007) 地屈孕酮（达芙通）地屈孕酮（达芙通）19口服地屈孕酮口服地屈孕酮 vs 阴道用黄体酮阴道用黄体酮微粒化黄体酮地屈孕酮20达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物移植是否成功-免受母体免疫系统攻击免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥21达芙通治疗流产的机理达芙

11、通治疗流产的机理- -母母/ /胎界面免疫活性胎界面免疫活性T辅助细胞（T helper cell，Th）的功能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群nThl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡nTh1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、 NK细胞激活(TNF-, IFN- , IL-2 , IL-12 )nTh2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10, IL-13)22达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理- -成功妊娠的维持成功妊娠的维持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞

12、因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化 在复发性流产和在复发性流产和IVFIVF多次植入失败的患者中多次植入失败的患者中Th1Th1反应性增加反应性增加23Kwak-Kim et al 2003正常生育对照组 n=21复发性自然流产 n=26试管受精失败但没有反复自然流产的病史 n=14Th1/Th2细胞因子比率24达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理- -PIBF是胚胎存活的关键是胚胎存活的关键nPIBF（progesterone-induced blocking factor ）n胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成n孕激素与

13、孕激素受体结合激活后产生n早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理- -地屈孕酮诱导地屈孕酮诱导PIBFPIBF的作用的作用Szekeres-Barth J. American Journal of Reproductive Immunology 2005 53:4 (166-171) 地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度g/ml01020304060PIBF阳性细胞阳性细胞(%)501225501000dose-dependent达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理- -PIBF作用是胚胎存活的关键作用是胚胎存活的关键P

14、rogesteroneInduced Th1 to Th2 shift+P-RPIBFIL-4 IL-6IL-10Th1/Th2Immunologic Tolerance 连接内分泌与免疫系统的桥梁连接内分泌与免疫系统的桥梁Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho 2002R. Raghupathy 2009Normal pregnancy达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理一氧化氮一氧化氮(NO) (NO) 在妊娠中的作用在妊娠中的作用nNO NO 是一种是一种“内皮细胞衍生舒张因子内皮细胞衍生舒张因子” ” (EDRF)(E

15、DRF)n作用作用 舒张母亲舒张母亲- -胎盘循环血管胎盘循环血管 子宫子宫& & 胎儿胎儿- -胎盘血流胎盘血流使子宫在分娩前处于静止状态使子宫在分娩前处于静止状态Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn & Obs 2000;70(2):105-105(1)NONO维持胎儿维持胎儿-胎盘低血管阻力状态胎盘低血管阻力状态DHDDHDNO NO 增加胎儿增加胎儿- -胎盘血流胎盘血流达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理- -Th1 Th2 占优势占优势血管炎血管炎凝血凝血Th1Th1细胞因子细胞因子( (损伤性细胞因

16、子损伤性细胞因子) ) 超过超过Th2Th2细胞因子细胞因子( (保护性细胞因子保护性细胞因子) )血管内凝血血管内凝血蜕膜血管截断蜕膜血管截断绒毛膜下出血绒毛膜下出血妊娠丢失妊娠丢失Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781n达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇n均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40 mg/day，93例妊娠成功n流产率7%n阻止出血血管重建作用n血肿部位血管再通 (彩色多普勒超声成像术)n地屈孕酮可使流产率下降 15.9%达芙通治疗流产的机理达芙

17、通治疗流产的机理- -治疗绒毛膜下出血治疗绒毛膜下出血Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 778131Cochrane: 2011,ART & 黄体支持不同给药途径比较不同给药途径比较32Cochrane: 2011, ART & 黄体支持33Cochrane :2011,ART & 黄体支持34地屈孕酮地屈孕酮/黄体酮凝胶黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较微粒化黄体酮比

18、较（2011，RCT，F&S）3536地屈孕酮地屈孕酮/黄体酮凝胶黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较微粒化黄体酮比较（2011，RCT，F&S）n亚组分组方法age37years, FSH 912 IU/mL, dense pelvic adhesions, distorted uterine shape and size, basal antral follicular count fewer than six, body mass index (BMI) 25kg/m2, and duration of infertility7 years. These factors were

19、 considered to be unfavorable for IVF outcome. Each factor was given a score of 1 if unfavorable, or 0 otherwise.The subjects were graded depending on the total scores. Grade 0 (score 0), grade I (scores 13), and grade II (scores 35) orresponded to highly favorable, unfavorable, and highly unfavorab

20、le categories, respectively.37江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心IVF/ICSI周期周期地屈孕酮的应用地屈孕酮的应用 A组组 B组组 (60mg黄体酮）黄体酮） （ 40mg黄体酮黄体酮+20mg地屈孕酮）地屈孕酮） 周期数周期数 n= 200 n=186 受精方式受精方式(IVF/ICSI) 139/61 121/65 NS 年龄年龄 31.674.79 30.824.17 NS 不孕年限不孕年限 5.673.71 4.632.94 NS 基础基础FSH值值 7.935.04 8.453.46 NS 平均移植胚胎数平均移植胚胎数 2.160.57 2.

21、160.52 NS 种植率种植率 20.6% 27.7% P0.05 妊娠率妊娠率 38% 47.3% NS 流产率流产率 8.5% 4.8% NS 新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用刺激周期地屈孕酮的应用2008年年1月月-2009年年8月月地屈孕酮地屈孕酮20mg+黄体酮黄体酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黄体酮黄体酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黄体酮黄体酮40mg周期数周期数9531431823年龄年龄29.93.930.44.330.24.1不孕年限不孕年限4.53.04.83.24.83.3BMI(kg/m2)21.72.722.02.521.82.6基础基础

22、FSH(U/L) 7.52.38.03.77.83.0ET 胚胎数胚胎数1.940.311.970.361.990.38种植率种植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠生化妊娠 (%)58.03%59.44%49.92%临床妊娠临床妊娠 (%)50.79%51.05%43.39%流产率流产率 (%)7.02%12.33%13.27%江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持的应用刺激周期黄体支持的应用2010年年5月月-2010年年8月月黄体酮黄体酮20mg+达芙通达芙通20mg安琪坦安琪坦300mg+达芙通达芙通20mgP周期周期436

23、149NS年龄年龄30.44.030.03.9NS不孕年限不孕年限4.63.14.33.1NSBMI21.82.622.12.5NSBasal FSH(U/L) 7.52.17.42.1NS平均平均ET胚胎数胚胎数1.80.41.80.4NS种植率种植率(%)26.6%32.6%0.056 妊娠周期数妊娠周期数17970妊娠率妊娠率 (%)41.0%47.0%NS流产周期数流产周期数104流产率流产率 (%)5.6%5.7%NS江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心41 n有的报告认为其效果不如黄体酮。但有的报告认为比有的报告认为其效果不如黄体酮。但有的报告认为比黄体酮更有效。黄体酮更有

24、效。n每每3 3天给天给2500U-5000U2500U-5000U。 n在自然周期的研究中，在自然周期的研究中，HCGHCG黄体支持组的妊娠率最高。黄体支持组的妊娠率最高。Reprod Biomed Online. 2007 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素HCGHCG42Cochrane: 2011, ART & 黄体支持黄体支持43n孕酮孕酮 versus hCG：持续妊娠率：持续妊娠率 OR:1.04 0.65, 1.68 n孕酮孕酮 versus hCG：流产率：流产率 OR: 1.14 0.27, 4.74 n孕酮孕酮 versus hCG： OHSS. OR: 0.4

25、5 0.26, 0.79 孕酮优孕酮优n孕酮孕酮 versus hCG：多胎妊娠率：多胎妊娠率 OR: 0.32 0.04, 2.30 孕酮优孕酮优Cochrane :2011,ART & 黄体支持黄体支持44雌激素雌激素n在使用在使用GnRH-aGnRH-a和和FSHFSH或或HMGHMG刺激卵巢的周期中，雌二刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同补充可能提高持续妊娠率，防止胚胎醇和孕酮一同补充可能提高持续妊娠率，防止胚胎早期丢失。早期丢失。nETET后后1414天天E E2 2低于低于100pg/L100pg/L者，早期胎儿丢失率大于血者，早期胎儿丢失率大于血E E2 2高于高于100

26、pg/L100pg/L者。补充者。补充E E2 2有明显的改善。有明显的改善。n应用剂量可以在黄体期补充雌二醇应用剂量可以在黄体期补充雌二醇2mg-6mg/2mg-6mg/天，孕天，孕酮酮50-100mg/50-100mg/天。天。Early Pregnancy 2000 Jul;4(3):191-9 45Cochrane :2011,ART & 黄体支持46Cochrane: 2011, ART & 黄体支持47n孕酮孕酮 versus 孕酮孕酮 + 雌二醇：持续妊娠率雌二醇：持续妊娠率 OR: 1.00 0.77, 1.31 n孕酮孕酮 versus 孕酮孕酮 + 雌二醇：

27、流产率雌二醇：流产率 OR: 0.99 0.69, 1.43 n孕酮孕酮 versus 孕酮孕酮 + 雌二醇：雌二醇：OHSS OR: 0.14 0.01, 2.21 孕酮优孕酮优Cochrane :2011, ART & 黄体支持48P+E2/P+hCG/P三种黄体支持方案比较三种黄体支持方案比较（ 2011，RCT，F&S）nGroup 1 ：2 mg micronized E2 , (Estrofem; Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark), BID+P (Crinone 8%;Merck Serono) at 90 mg，QD， from

28、the day of oocyte pickup （E2+P）nGroup 2： hCG 1,500 IU， IM on the ET day, as well as 3 and 6 days after the transfer along + vaginal P gel，QD.（hCG+P） nGroup 3 ：only daily vaginal P gel from the day of oocyte pickup （P）nThe vaginal P gel was continued in all patients who became pregnant in all three g

29、roups until the 12th week of pregnancy.4950515253IVF黄体支持的开始时间黄体支持的开始时间n在在取卵前取卵前给黄体酮比取卵后给给黄体酮比取卵后给降低降低妊娠率妊娠率n黄体支持开始于黄体支持开始于取卵后取卵后6天天，比较取卵后，比较取卵后3天，天，降低降低 24%的妊娠率的妊娠率n黄体支持开始于取卵日还是移植日黄体支持开始于取卵日还是移植日(D3)，其临，其临床指标无差异床指标无差异Sohn et al, 1999Williams et al, 2001Baruffi et al, 200354IVF黄体支持停止的时间黄体支持停止的时间nStov

30、all等等 188个个IVF和和GIFT周期，在停经周期，在停经4周时测定血清周时测定血清孕酮水平，孕酮水平，如大于如大于60ng/ml，则停止使用黄体酮，则停止使用黄体酮，这些妇，这些妇女的血清孕酮值会持续高于女的血清孕酮值会持续高于30ng/ml，而不需要黄体支持。，而不需要黄体支持。其其活产率高于持续黄体支持组活产率高于持续黄体支持组。nStelling等评估了等评估了1322个个HCG阳性的阳性的IVF和和GIFT周期，其周期，其中中1056个周期在个周期在HCG阳性后持续使用黄体酮，另外阳性后持续使用黄体酮，另外266个周期在个周期在HCG测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面方面无差异无差异。nAnderson等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率和分娩率和分娩率无影响无影响。在在HCG阳性日停用黄体酮是安全的阳性日停用黄体酮是安全的。 55Cochrane: 2011, ART & 黄体支持56Cochrane: