自身免疫特征的间质性肺炎

1、ESR/ATS官方研究共识：自身免疫特征的间质性肺炎 摘要：许多特发性间质性肺炎（IIP）患者的临床特征提示有潜在的自身免疫性过程，但不符合既定的结缔组织病（CTD）的标准。研究者提出了不同的标准和术语来描述这些患者，但是缺乏命名和分类的共识，从而限制了对这类疾病进行统一队列的前瞻性研究。 “欧洲呼吸协会(ERS)/美国胸科学会(ATS)成立结缔组织病（CTD）相关性间质性肺疾病特别工作组”针对特发性间质性肺炎（IIP）伴有自身免疫特征的患者，经过研究和讨论创建了有关的术语和分类标准。 特别工作组提出了“自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with auto

2、immune features，IPAF）”这个名称，并给出了分类标准，包括三个方面特征表现的组合：肺外的特别临床表现，特异性自身抗体的血清学表现，以及胸部CT特征的形态学表现、组织病理学或肺生理特征。 IPAF 应该用于识别IIP 个体伴有可能且尚不确定的CTD特征。使用IPAF，为进一步的统一队列研究提供了一个好的平台。 绪论 这份研究共识总结了ERS和ATS成立的结缔组织病相关性间质性肺疾病特别工作组的努力成果。这个特别小组最初的目的是建立一份关于提示性CTD 相关间质性肺病（CTD-ILD）患者的术语与分类标准共识。在这份共识中，我们提出了以下几点：1）一个新的术语自身免疫特征的间质性

3、肺炎（IPAF），它用来描述一个同时患有间质性肺病和从临床、血清学、肺部形态学特征推测存在潜在的全身性自身免疫状况的疾病的患者，但是达不到风湿疾病对CTD的诊断标准；2）IPAF 分类标准的描述。在这份共识中讨论的概念为这些患者进行进一步的统一队列研究提供了一个好的平台，但并不作为临床护理的指南。 背景 特发性间质性肺炎是一类弥散性炎性纤维化肺部功能失调性疾病，它们具有相似的临床、影像学和组织病理学特征1-3。IPF 的诊断需要排除间质性肺炎的已知原因，例如环境暴露、药物毒副作用和CTD2。从临床角度来说，识别潜在的原因十分重要，因为这会影响治疗和预后4-6。从研究角度来说，准确的表现型可以提

4、供流行病学方面信息，为疾病的病理生理学机制提供见解，有利于临床研究的设计和执行。 CTD是一类系统性自身免疫失调疾病，它包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肌病、Sjögrens 综合征、系统性硬化和混合性结缔组织病等。尽管这些疾病有其独特显著的特征，但是它们有潜在的共同机制系统性自身免疫和免疫介导的器官损伤。 CTD一个特别容易识别的临床表现是间质性肺炎。通常来说，间质性肺炎可以出现在已经确诊的CTD患者中，但是对于一些其他的隐匿性的CTD来说，间质性肺炎也可能是第一个或者说是唯一一个临床表现7-10。在最初被诊断为IIP 的患者中识别出CTD的存在是一项挑战9,11-16，因

5、为IIP 和CTD-ILD 之间的界限并不是很清楚。尽管没有普遍接受的用来评估此类患者的方法，但是目前诊断IIP 的国际指南建议排除CTD2,3。是否按此实施或者如何来实施取决于临床医生，但是实施过程中总会涉及到CTD胸腔外特征评估、循环系统自身免疫抗体测定和特征性影像学与组织病理学特征的识别5,6。专家认为包含正规风湿病评估在内的综合学科研究方法是最佳的选择7-9,11,17,18。 最近的不少研究表明许多被诊断为IIP 的患者有某些通常不易察觉的临床特征，这些临床特征提示了潜在的自身免疫过程，但是这些特征不足以诊断为任一种CTD19-22。一些患者可能有典型的临床表现，但是缺乏血清学依据，

6、而另一些患者没有典型的全身或者胸腔外表现，但是血清自身抗体很高。另外，影像学或组织病理学特征也会提示潜在的CTD，但是缺乏胸腔外表现和血清学发现会使这部分患者只能诊断为IIP。这些患者会被描述为存在自身免疫或者诊断为风湿病20。 研究者已经提出了很多相异但又部分重叠的概念和标准来描述这一类患者，包括未分化CTD相关的ILD（undifferentiated CTD associated ILD，UTCD-ILD）、肺部表现优势CTD20或者是自身免疫特征的ILD21。每一个术语都有争议。没有任何一个被广泛接受。由于这些诊断标准存在些微不同，同一个患者会包含其中一些标准，并不能满足所有的标准。术

7、语和分类标准共识的缺乏限制了前瞻性研究的设计和执行。 为了达成一个关于如何标记定义这类患者的共识，ERS和ATS组成了一个特别工作组。这个特别工作组由多国家多学科的CTD-ILD专家组成，包括定义了UCTD-ILD、肺部表现优势CTD和自身免疫特征的ILD 的专家。特别工作组致力于得到一个统一的命名和一套完整的分类标准来描述这一类患者，从而为进一步的调查研究提供一个更健全的平台。 方法和过程 特别工作组有国际多学科的代表组成，得到了ERS和ATS的认可和支持。13位成员是肺脏专家，4位成员是风湿病学家，还有一位胸部放射科医生和一位肺部病理学家。主席（A.Fischer）和副主席(H.R.Col

8、lard 和V.Cottin)根据成员在CTD、ILD 或两者兼具等方面的专业知识选择成员。 2013年5月，工作组在美国宾夕法尼亚州费城最初通过召开电话会议和电子邮件举行了第一次面对面会议（补充图S1）。国家犹太人健康医学图书馆的工作人员进行了一次文献检索来确定被引次数，选取的是自2003年以来出版的限定于人类研究的与CTD-ILD 有关的有英文摘要的英文或其他语言写成的文献。经过深入的考虑，特别工作组规划的努力框架最终确定： 问题：一致同意一些诊断为IIP 或其他特发性ILD 的患者会出现一些提示存在系统性自身免疫进程的临床、血清学、形态学特征，但是这些特征不足以诊断为某种CTD。如何对这

9、些患者进行分类缺乏共识限制了系统研究的发展。 需要一个新的术语：先前出版的包括UCTD-ILD、肺部表现优势CTD和自身免疫特征的ILD 在内的描述这些患者的术语应该被舍弃，应该找到一个一致认可的术语。 需要建立一个立足于临床、血清学、形态学的分类标准。胸腔外的临床表现、循环系统血清学标志和整合了胸部影像学、组织病理学和肺部生理学的形态学特征都需要适当考虑。 最初的面对面的会议之后，特别工作组通过电子邮件和电话会议进行了沟通。工作组分为四个多学科小组，每个都有一个组长(T.J. Corte, J.S.Lee, M.E. Strek and A. Fischer)来提高群体动力并围绕目标来拓宽思

10、路。第二次面对面会议期间（2013年9月在西班牙巴塞罗举行），每个小组的领导人提出了他们团队关于术语和分类标准的框架建议书。随后的第二次面对面的会议，四个小组领导人、主席和副主席通过电子邮件和电话会议进行了沟通，提出了完善的分类标准。提出标准之后，他们回顾性地应用于从5个中心收集的45例间质性肺炎患者，之后对标准进行了进一步的修改和改进。2014年5月，工作组在美国圣地亚哥召开最后一次面对面会议。会议上，工作组批准了命名和分类标准的共识。 结果 命名 工作组同意“自身免疫特征的间质性肺炎”(IPAF)。避免使用“结缔组织疾病”这个词语，因为CTD 这个标签给人提供了一个错误的印象，这会让人认为

11、这些个体患有明确的CTD。工作组认为使用描述性术语十分重要：间质性肺炎且伴有某些临床、血清学或肺形态学特征，这些特征提示自身免疫过程的存在。使用IPAF来标记患者定义了一个唯一的群体；这些患者不属于CTD，同时他们与诊断为IIP的患者也有明显不同。 提出的IPAF 的分类标准 在下面几节中我们描述了IPAF 的分类标准(表1)。拟议的标准反映了小组的专家意见，同时也需要通过前瞻性研究进行验证。我们试图在过于宽泛（特异性太低特异性）和过于狭窄（特异性太高）之间达到一个平衡。 表1 自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的诊断标准： 1、存在间质性肺炎（通过HRCT或肺活检证实） 2、排除其他已知病

12、因 3、尚不能确定符合某一确定的CTD诊断 4、至少有以下这些3个特征中的2个特征 -（1） 临床表现 -（2） 血清学表现 -（3） 形态学表现 -（1）临床表现，包括： 远端手指皮肤裂纹（例如“技工手”） 远端指尖皮肤溃疡 炎性关节炎或多关节晨僵60分钟 手掌或指腹毛细血管扩张症 雷诺现象 不明原因的手指浮肿 不明原因的手指背侧的固定性皮疹（Gottrons征） -（2）血清学表现,包括： ANA阳性1:320、弥漫、斑点、均质或 ANA核仁型（任何滴度）或 ANA着丝点型（任何滴度） RF2*ULN 抗CCP 抗dsDNA 抗-Ro(SSA) 抗-La(SSB) 抗RNP 抗Sm 抗SC

13、L-70 抗tRNA合成酶（例如Jo-1,PL-7,PL-12,其他如EJ,OJ,KS,Zo,tRS） 抗PM-Scl 抗MDA-5 -（3）形态学表现，包括： HRCT提示放射学如下类型： -非特异性间质性肺炎（NSIP）； -机化性肺炎（OP）； -NSIP重叠OP； -淋巴细胞性间质性肺炎（LIP） 肺活检组织病理学提示如下类型： -NSIP； -OP； -NSIP重叠OP； -LIP； -间质淋巴细胞的侵润伴有生发中心形成；弥漫性淋巴浆细胞浸润（伴或不伴淋巴滤泡增生）。 多部位受累（间质性肺炎除外）： -原因不明的胸膜积液或胸膜增厚； -原因不明的心包积液或心包增厚； -原因不明的气道

14、疾病（肺功能、胸部影像或病理）（气流阻塞、细支气管炎或细支气管扩张）； -原因不明的肺血管病变。 总体框架 标准声明了IPAF 分类的两个先决条件：个体必须有高分辨率计算机断层扫描(HRCT)成像和/或外科肺活检证明的间质性肺炎的证据；彻底的临床评估，排除已知原因引起的间质性肺炎，且不足以诊断为CTD。 分类标准包含三部分中心内容：临床方面是指特异性胸腔外表现，血清学方面是特异性循环系统自身抗体，形态学方面是特异性胸部影像学特征、组织病理学特征或生理学特征。要被划分至IPAF，个体必须满足所有的先决条件，有至少两个方面的表现，每个方面至少有一个特征。 临床方面 这方面包含提示潜在的CTD的特异

15、性的临床特征。尽管它们是特异性的表现，但是单独的表现不足以达到CTD的诊断。雷诺氏现象、手掌或指腹毛细血管扩张症、 远端指尖皮肤溃疡和手指浮肿是系统性硬化患者常见的临床表现23,24，但是少见于 IIP。同样， 远端手指皮肤裂纹（例如“技工手”）和手指背侧的固定性皮疹（Gottrons征）是抗合成酶抗体综合征或系统性硬化-肌炎都有的与PM-Scl抗体阳性有关的特征表现16,25-32。鼓励应用甲襞显微镜来评估雷诺氏现象患者个体，因为毛线血管袢畸形可以预测其发展成为CTD，比如系统性硬化和皮肌炎33-36。炎性关节病是IPAF 的一个诊断标准，它的特点是外周关节滑膜炎，但单独关节疼痛本身并不是，

16、因为其它缺乏特异性。其他不明确的特征，如脱发、光敏性、口腔溃疡、体重减轻、干燥症、肌痛或关节痛都不包括在内。同样，与CTD关系更密切人口统计学资料（如年轻、女性和性别）也不包括在内，因为它们在CTD-ILD 方面缺乏特异性。 理想情况下，包括风湿病学家在内的临床医生通过全面的病史回顾和体格检查对患者的胸腔外特征表现进行评估更容易发现一些难以察觉的胸腔外表现，而不是完全依靠患者自我报告(如自我报告的调查问卷)。 血清学方面 在这方面，特异的循环系统的自身抗体(已知与CTDs有关)的评估作为推测罹患IIP 患者评估也包括在内。但是不包括特异性低的血清学标记，比如低滴定度抗核抗体(ANA)、低滴定度

17、类风湿因子(RF)、红细胞沉降率、c反应蛋白和肌酸磷酸激酶。 ANA阳性弥散、均质或斑点着色，滴定度至少是1:320，因为这符合大多数ANA测试专家指南 36。低滴定度ANA阳性伴有这些着色模式是被排除在外的，因为ANA弱阳性存在于许多非风湿病患者甚至是“健康”对照人群中，特别是老年人36-39。不管滴定度，ANA阳性，伴有核仁或着丝粒染色被认为是IPAF 的标准之一。每个着色方式都与系统性硬化有密切联系36,40；然而，在不具备其他特征的情况下，二者皆不足以诊断系统性硬化症。 依照目前的ANA测试指南，ANA测定的首选方法是通过间接免疫荧光法(41)测定，它兼顾到了ANA滴定度和着色模式。A

18、NA的ELISA测定是不可靠的42，已被证实在系统性硬化患者群体中存在假阴性42，同时它没有着色方式报告，不提供滴定度。 由于上述弱反应性的ANA测试的担忧，只有高滴定度RF值(定义为大于或等于正常上限的两倍)满足IPAF 入选标准。RF弱阳性存在于许多非风湿患者中和一些“健康”对照个体中37-39。对于任何其他循环自身抗体，任何高于正常上限的值会被认为是血清学阳性。在临床实践中,血清学检验可能会因为各种原因不断的重复，比如当一个自身抗体滴定度边界是阳性的。然而，对于IPAF 标准的目的来说，如果血清学检查呈阳性，重复是不必要的。 虽然有报道称间质性肺炎患者ANCA系列呈阳性，并且ANCA系列

19、阳性可能反映患者有显微镜下多血管炎或其他血管性疾病43,44，但是这系列自身抗体并不包含在IPAF 的血清学范围之内，因为这些自身抗体与血管炎而非CTD-ILD 有关。 随着新的与CTD有关的自身抗体的发现以及这些自身抗体的商业流通，这一部分可能需要不断修改。 形态学方面 形态学方面由三个部分组成：HRCT提示间质性肺炎，外科肺活检证实的病理特性，或额外的证据（如影像学、组织病理学、RHC、肺功能试验）证实胸部受累。 胸部HRCT提示间质性肺炎 IPAF 影像学表现包括非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、机化性肺炎（organ

20、ising pneumonia，OP）、NSIP重叠OP和淋巴细胞性间质性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia，LIP）。CTD-ILD 患者通常会表现为上述形式，这些表现意味着存在自身免疫进程的可能性增加46,46。CTD患者也会出现UIP的影像学表现，如果这样，影像学呈UIP表现的患者并不能除外IPAF的诊断。然而，UIP并不作为IPAF 的一种特殊的形态学表现，因为患有间质性肺炎的患者，单独影像学呈现UIP表现并不能增加其患有CTD的可能性。影像学呈UIP表现不能排除IPAF 这一范畴，但是与呈现NSIP、OP或LIP影像学表现的患者不同，UIP这一影像学

21、表现毫无可信度可言。因此，一位影像学表现为UIP的患者若要诊断为IPAF，则还需要其他两个方面的至少一个特征或者形态学方面的另外一个特征。 HRCT提示NSIP是指肺基底部网状改变、牵拉性支气管扩张、外周支气管肺泡扩张和胸膜下磨玻璃影（图3）1,3,48,49。HRCT提示OP是指胸膜下和下肺野占优势的双侧肺实变1,48。NSIP重叠OP是指基底部为主的肺实变，通常位于横膈膜周围，与纤维变性有关（例如牵拉性支气管扩张、网状改变和下肺叶容积减少）（图4）1,48,49。HRCT提示LIP是指支气管肺泡周围囊肿，伴或不伴磨玻璃影或网状改变（图5）1,48,49。 外科肺活检证实的组织病理学特征 外

22、科肺活检可以为是否存在CTD 提供线索50,51。目前认为组织病理学特征是IPAF 标准形态学方面的一部分，组织病理学特征与CTD密切相关，但是这些特征不足以诊断CTD50,51。这些是NSIP、OP的初级特征，次级特征是间质淋巴细胞的侵润伴有生发中心形成；弥漫性淋巴浆细胞浸润（伴或不伴淋巴滤泡增生）。 NSIP组织病理学特征包括不同程度的间质炎症和肺泡壁纤维化（图6）1,2,49。富于细胞型NSIP表现为轻至中度间质慢性炎性浸润伴轻微纤维化。纤维化型NSIP表现为同一时相纤维化导致的间质增厚，通常保留肺泡结构，伴有不同程度的细胞炎症1,2,49。从组织结构上来说，OP是指片状肺泡填充过程，即

23、纤维母细胞填充肺泡管、肺泡，伴或不伴细支气管腔内息肉1。其他的发现包括单核细胞间质浸润、纤维蛋白渗出、泡沫细胞形成、II型肺泡上皮细胞增生都可能伴随OP这一过程。一些病例有更加明显的间质性炎症，它们的表现甚至与富于细胞型NSIP重叠1,3,49。LIP组织学表现以多克隆炎症细胞浸润为特征，浸润为弥散性的或间质性的，可能会形成伴或不伴生发中心的结节性淋巴组织（图7）3,49。 与UIP的影像学表现的解释相同，组织病理学表现为UIP的患者不能排除IPAF的诊断。然而，符合UIP的组织病理学特征并不能作为IPAF 的一个特异性的形态学的表现，因为间质性肺炎患者单独具有这个影像学表现并不能增加患CTD

24、的可能性。因此，考虑罹患IPAF，具有UIP组织病理学表现的患者也至少需要其他两个方面的一个特征，或者另一个形态学特征。 多部位受累 除了间质性肺炎，几个同时发生的胸腔外表现也是CTD患者会出现的一种情况45,46,51。在形态学这方面，我们也考虑多部位受累，包括不能解释的气道、血管、胸膜或心包畸形。 原因不明的固有气道疾病。固有气道疾病常见于CTD患者，特别是患有风湿性关节炎和Sjögrens综合征的患者，也可能见于CTD-ILD 患者46,52,53。间质性肺炎同时具有原因不明的固有气道疾病可能提示自身免疫进程的存在。肺功能检查提示固有气道疾病的表现包括残气量增加、FEV1不成比

25、例下降或FEV1/FVC下降、气道阻力增加。HRCT表现包括mosaic attenuation（马赛克衰减？）、呼气相CT空气滞留、支气管壁增厚和支气管扩张52,53。支气管肺泡周围囊泡可能是滤泡性细支气管炎的表现50,51。组织病理学发现包括滤泡性或缩窄性细支气管炎50,51。 原因不明的肺血管病变。毛细血管前肺动脉高压（1组是肺动脉高压，1组是肺静脉闭塞疾病，3组是因慢性肺部疾病或缺氧导致的肺动脉高压）通常与CTD有关，特别是系统性硬化病或混合性结缔组织病52,53。原因不明的肺动脉高压不能诊断为CTD，因为肺动脉高压也常见于IIP54。但是当1组肺动脉高压伴随间质性肺炎，或严重肺动脉高

26、压（RHC测定平均肺动脉压>35mmHg），这样就有必要考虑根本原因，包括共患CTD。肺动脉高压的诊断需要通过RHC进行心脏动力学评估。肺动脉高压定义为平均肺动脉高压25mmHg，肺毛细血管楔压15mmHg55。非侵入性检测技术不如RHC可靠，例如多普勒超声心动图、评估早期肺血管疾病（例如与肺容量相比不明原因的不成比例的弥散下降（不成比例的低弥散系数、FVC/DLCO比值高）53,56,57）的调查，锻炼、休息时氧饱和度显著降低53。 原因不明的胸膜积液或胸膜增厚；原因不明的心包积液或心包增厚。肺脏、心脏浆膜表面的炎症可以见于CTD患者，也提示了自身免疫进程的存在。HRCT显示原因不明的胸膜积液或胸膜增厚、原因不明的心包积液或心包增厚，超声成像，胸膜炎肺活检都会反映多部位受累，尽管不能诊断也能提示潜在的自身免疫进程。 讨论 ERS/ATS 研究共识提出了自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）这一概念来描述特发性间质性肺炎（IIP）患者的临床特征提示有潜在的自身免疫性过程，但不符合既定的结缔组织病（CTD）的标准。 在这之前，关于这一类患者命名分类标准共识的缺乏限制了这方面的发展。特别是应用之前的任何一个出版的标准19-21得出的结论与应用另一个标准的研究是否具有可比性尚不清楚。应用IPAF 与之前命名（UCTD-ILD、肺