济南永康医药科技有限公司一致性评价项目资料盐酸小檗碱片一致性

1、盐酸小檗碱片一致性评价工程报价及方案一致性评价方案如下：我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计QbD理念，首先进行原研药国家局备案， 购置国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析， 建立原研药产品质量概况QTPP，作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性CQAS，充分理解的根底上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量比照，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改良，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接， 按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工

2、作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比拟，稳定性3个月后开展体内BE实验，如在开展BE过程中出现不一致现象， 我公 司按照体内释放曲线进行处方调整，直至到达体内释放与原研药一致，整理申报资料上报， 获得一致性评价许可。一致性评价研究路线图如下:工程调研资料如下:一、原研药：盐酸小檗碱片仅在中国及日本上市，十九世纪60年代由日本大峰堂薬品工業株式会社合成该药物，并于 1972年在日本上市，商品名“3錠100。应以该药品作为参比药物。他Wk£+处的19i也5十y.Um工 Y K 儿? fl.冲JOOwr5片 V X J

3、j > IXU MJe«ML9BCS分类:暂未查到相关文献支持，参照盐酸小檗碱溶解性“本品在热水中溶解，在水或乙醇中微 溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶，本品应为 Bcsn类或"类，应当根据相关法规开展实验证明盐酸小檗碱的BCS分类。三、对照品盐酸小檗碱对照品:11071.3 育货110713-2021123 Ong杂质对照品：加拿大TLC公司杂质对照品供给:Berberine Sulfate Tri hydrateCAS No. 316-41-6 (anhydrous)2 C20H18N04 04S 3 H2O M.W. 2 336.37 96.06 3 18

4、.02B-221More,HCICatalogue Nd:Cl 75177匚hennical Name: Canadine-d3 HydrochlorideCAS number；MqL Formulae Cz i D* Cl NO 4Synonyms: 5T8J 3,13a-Tetrahydro-9J 0-dimethoxy-6H-benzogl-1 r3-benzodioxalc5,&-aqukriolizlned3 Hydrochloride; 9-Deoxy-16J7- dlhydroberberlned3 Hydrochloride; 9,10-Dimethoxy-2,34me

5、thylenedioxyJberbine-d3 Hydrochloride; (tXanadine- d3 Hydrochloride; (i-Tetrahydroberberjne-d3 Hydrochloride;Teirahydr berber|ner-d3 Hydrochloride; NSC 36351-d3 Hydnochlohde;NSC 9491 S-d3 Hydrochloride； TetrahydroberberlnedS Hydrochloride;Tetrahydrourmbellstine-d3 Hydrochloride; XanthopuccIned3Hydro

6、chloride; dl-匚 anadlrte-dJ Hydrochloride; dl-T et r ahyd rob er ber ine-d 3 Hydrochloride;Catalogue No;匚hemical Name: CanadineCAS number: 522-97-4Mol. Fornnula： C? : H? 1 NO(Synonyms: 5.8,13rl 3a-Tetrahydro-9,1 D-d I meth oxy-6H-ben zog-1H 3- be nzod i oxole 5,6-aq ui n ol izin e; 9- De oxy-16,17-d

7、i hy drobe rbe ri n e; 9r 10-Dirnethoxy-2p3-(methylenedioxy)berbine; (±VCanadine; (土卜Tetrahydroberber I ne; Tetrahyd rober berl neF; NSC 36351; NSC 94918; Tetrahydroberber i ne; Tetrahyd rou mbel lati ne; Xanthopuccine;白I- Candine; d l-Tetrahyd roberberi n e;Catalogue No:Chemical Name： 9-0-Benz

8、en亡sulfanyl (±)-TetrahydropaImatrubineCAS number: 1095271-88-7Mol. Formula: C2 .出 NOtSSynon yms: 5r8J 3rl 3a-Tetrahyd ro-2.3.10-trimethoxy-6 H-di be n zo a.g quinolizin-9-oL, 9-BenzenesulfonateCatalogue No：B318150Chemical Name: Berberine HydrochlorideCAS number: 633-65-8Mol, Formula: C? r Hi (C

9、INO4Synonyms: 5h6- Di hyd ro-9,10-d i methoxyh enzogj-1,3-be nzodio)tolo5r6-a quinoliirkium Chloride; Berberine Chloride; 7,8J3r13a-Tetradehydn>-9,10-dirnethoxy-2r3-(methylenedioxyjberbinium Chloride; Berberine Hydrochloride; NSC 646666;四、质量标准及处方工艺质量标准见附件盐酸小檗碱标准ChP2021性状本品为黄色结晶性粉末溶解度本品在热水中溶解，在水或乙

10、醇中微溶，在二氯甲烷中即为溶解，在乙醚中不溶鉴别一般鉴别、化学鉴别、红外鉴别、氯化物鉴别检 查有 关 物 质HPLC法：C18色谱柱，以0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液磷酸调节ph至2.8-乙腈75:25为流动相；检测波长 345nm。限度：单杂不得过 1.0%，总杂不得过2.0%氰 化 物应符合规定有机腈薄层色谱法：以苯-冰醋酸25:0.1为展开剂，0.5mm厚的薄层板，展开晾干后，喷以0.5%钼酸铵硫酸溶液，在105C加热10-20分钟，检视。限度：供试品溶液与对照品溶液所显主斑点的相应位置上，不得显杂质斑点合成品水 分不得过12.0%炽 灼 残 渣不得过0.2% 提取品或0.1% 合成

11、品重 金 属不得过百万分之二十合成品含量测定滴定法：含量不得少于98.0%。盐酸小檗碱片标准ChP2021性状本品为黄色片、糖衣片或溥膜包衣片，除去包衣后显黄色鉴别一般鉴别、化学鉴别、氯化物鉴别检 查溶 出 度取本品，照溶出度与释放度测定法通那么 0931第一法，以 水1000ml为溶出介质， 转速为每分 钟120转，依法操作，经45分 钟时， 取溶液滤过，精密量取续滤液适量 ，用水稀释制成每lm 1中约含盐酸小檗碱5 #的溶液，摇匀，照紫外-可见分 光光度法通 那么0401，在263nm的波长处测定吸光度，按 C2QH1SC1N0? 2H2O的吸收系数为724计算每片的溶出量。限度为标示量的

12、 70% , 应符合规定A含量测定HPLC法：C18色谱柱；以磷酸盐酸缓冲盐 0.05mol/L磷酸二氢钾溶液和 庚烷磺酸钠1:1,含0.2%三乙胺，并用磷酸调节ph值至3.0-乙腈60:40为流动相；检测波长为263nm。含量为 93.0%-107.0%处方工艺:2 製剤(D組成；(1)有効成分活性有効成分含有扯X儿Y JJ A塩化物氷和物(煙赋输七匚疋)IflOmK乳糖水和物、卜疗壬口口匕斗口 儿吃儿口一兔、力儿* 口 z Ca.UMx,亡才口戏口一去、工于八乜tv口一凤、/uy 脂肪酸工凭亍儿、第木 斗義、酸化于夕a、黄色专号了片壬二疗心a-斗vks loo也1錠中人次成分总含有歹乞对照

13、药物辅料：一水乳糖、玉米淀粉、羟丙级纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甘油脂肪酸酯、无水二氧化硅、二氧化钛、黄色色淀。片芯：一水乳糖、玉米淀粉、羟丙级纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、无水二氧化 硅。包衣层：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甘油脂肪酸酯、二氧化钛、黄色色淀。参照日本对照药物辅料可知，本品生产工艺为原辅料预混，湿法制粒，压片，包衣。五、日本橙皮书资料主药理化性质：塩化vxy有划瓏分容J塩化卞川YI丿A解離定数解離基音持好5溶梆度 orc)pHL2 ： Onlmg/mL pH .0 : 2. Onig/mL pH6.8 : 2.0mg/mL 水；1.9m

14、g/mL安 定水液性(pH)讥毛町他沆1幡砂溶出曲线:瀋出宰%)0090807060504030202110瞎出曲線測疋例 塩化>疑mg有陆戍分名:塩化7卜心?2 粥羽：筵剤 3 . 議越無：pHl.生pIU.O. pH6.8h +5 画柢数；牌而活性剤:«im*r455090 I2QZO8HIH4H5K二一l£0P40300360試畀港拄融苗間I：殳；I 0 Drug寤出-4-().有効质分名：4i(LK'J >2 .剤号：症剤 3 一含量：llMkni?4 試駛縫：pHLU、pH4.Oh pHE& 木 5 . Mlz% : 50rpm6.界血

15、沾性痢：pH I r2 *pH4.0 pH6.£10IS 304560 射I 朋別 0烦 3&0目丈験涯扶取睡問塩化“可y知咚錠落出試験 本拈I錠烈:伏 試鼬总"KQOOniL总用八，碎試験法第2法M为 毎分J0冋転T認憨彷. 溶出禅開蛤翱分機 础般NknL以曲七认 押甸,4%tuH下"方7和MV石iMtd 初 锻151L裁離，庾©6液mJ播确二剧'裁示申湎ET XCiH虫N O約血g总倉tr被上刁加之弋正強二ltoLL,鶴晦泌丸.別KatfEW ：xW 品O.OL7gWCJ r木总加L 1E确二mUGnL七寸事二圧祕4iri住疋確.燧加

16、ZG靠 r 5OntiLT波長262nni i二扫f呑吸光度A t及说s总測世寸召.本品w分間Q诱出率力；呂5%以 toi吉t丈適合七i召.塩化VAT丿CpFhClNO正战示尿広封+召溶出率%二诂必At 、 1 V42WA? C 37L81X36UWs :虫化A橈準品無水細談ing C: I錠中塩化卞 C2oJ hL043H幻表示図mg 空竺：站匕?!?無水颇兮水和册'9撇熊係数371.81电化標隼品 塩化日刷.塩化“!?100吨錠落出試験 專品丨僭总屮丿.訊詢离二忒905nL总用X 碎試雌第2袪10耳毎分丸山徵試磁衿， 禱出試験開始丹分陆 淞1械2D mL以1盖刖.以下加齐扌一 1如凿熔.乘仍不蔽LOmL也魁，如加M正臨潮 舷加正確;二SftnLZj試fWI瞇協.別U塩化WT 冷幅那阙亡FT H歸切戒紳雄T水诫测定LT扫O約QO33fi总楕 密童久 烈铀匕 辞二500血七花.二说lOmLgiE確副，JUTiKffiir lOOmLLfS 準沁寸事 試t留敝加m郸淋;二说紫外可視吸光度側曲扫瞎耳讯滋彳恥场鈿烧吸 比度At刃总涮定才恋.本品 15分間血溶出飆70%以卜仞上吉江適合上i召塩化 CjftlijsCINO 崔