免疫治疗除了“神药”PD-1PD-L1制剂,CAR-T疗法也挺好~

1、免疫治疗除了“神药PD-1/PD-L1制剂J,CAR-T疗法也挺好今天小编给各位介绍一下免疫疗法中,除了熟知的免疫检查点抑制剂之外的另外一种治疗方法CAR-T疗法.在仔细介绍这种治疗方法之前,小编先带各位熟悉两位女性一艾米丽怀特黑德和小利.CAR-T案例2021,042021.1120U.0S.102021,01.20治疗过程中的EmilyEmily康复半年Emily康复二年接见Emily来自于美国加州的小女孩艾米丽怀特黑德(EmilyWhitehead),在5岁时不幸患上了急性淋巴细胞白血病(ALL),在首轮化疗时不慎感染,差点失去双腿,并且病情频繁复发；就在医生们无计可施的情况下,决定采用

2、CART细胞治疗.神奇白是,CART细胞治疗后Emily奇迹般的康复了,已经摆脱了肿瘤治疗的一切放化疗举措.时间已经过去七年了,Emily依然健康成长,原发白血病并没有复发.在我国,同样也有相应的案例,已经30岁同时是2个孩子的母亲的小利在西安交大一附院接受治疗,2021年4月,经过医师诊疗团队全面而精细的检查后发现小利已经处于原发的白血病终末状态,多个脏器都受到了白血病细胞的侵犯,对多种化疗药物产生了耐药,没有靶向药物可以使用,也失去了造血干细胞移植的时机.经过充分沟通后,医生决定采用CAR-T细胞治疗,接受治疗后,小利体内的肿瘤细胞完全消失了,疾病获得了完全缓解.经过上述两个案例的描述,想

3、必你一定对如此给力的CAR-T疗法充满了好奇,究竟CAR-T疗法是什么原理接下来就听小编为你详细介绍CAR-T疗法CAR-T打法简介CAR-T,全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法.CAR-T疗法将患者体内的T细胞提取出,并在体外通过基因改造等技术为T细胞装上强大的癌细胞杀伤武器CAR,形成CAR-T细胞,将CAR-T细胞大量繁殖扩增组成的CAR-T细胞军团再回输至患者体内.经过改造的T细胞可以在人体内直接找到癌细胞的去向,并将其杀灭.:由口别离长进者的播鲍胞回演到序.者体内迸行治疗T细胞嵌合抗原受体(CA

4、R)是CAR-T的核心部件,是一种表达于T细胞的人工融合蛋白,主要由3个局部组成：胞外抗原结合区、跨膜区和细胞内信号区.胞外抗原结合区为单链抗体可变识别片段,具有抗原特异性,决定CAR-T细胞攻击的靶标.跨膜区连接胞外区和胞内区,决定CAR和信号传递的稳定性.细胞内信号区是信号传递区,可传递T细胞活化的第一信号和第二信号,决定T细胞增殖、活化和杀伤等功能的强度.2ndgenerationJrdjeneraticn4thgeneration(Dualsignaling)(MulhpJesignaling)(-ArmoredwCAR-T)CA电子依据胞内信号区的改良已经开展4代,第4代CAR在共刺

5、激分子结构的根底上增加转基因蛋白框(transgenicproteincassette,TPC),具有诱导分泌细胞因子或趋化因子的功能,使T细胞活性更强的同时,招募并激活自身固有免疫细胞,起到联合杀伤肿瘤细胞的效果.CAR-T细胞疗法最重要的一点就是找到癌细胞区别于正常细胞的靶点,而在血液瘤中,就有一个很鲜明的靶点：CD19靶点一一这是一个只在B细胞中表达的靶点,以CD19为靶点的CAR-T细胞可以诱导产生持久的抗肿瘤反响,并建立属于CAR-T的记忆T细胞,2021年获批的2款CAR-T细胞治疗产品也都是针对CD19靶点的.FDAt匕准上市的CAR-T疗法YESCARTAa.KYMRIAH(a

6、xicabtageneciloleucel)lofkinFuuw(tisagenledeucel)fwIVinfuM&ri诺华的CAR-T疗法Kymriah2021年8月31日,诺华的CAR-T疗法KymriahTisagenlecleucel,CTL019经美国FDA批准上市,用于治疗3-25岁的儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病ALL患者.Kymriah是全球首个获批的CAR-T治疗产品,揭开了恶性血液肿瘤免疫治疗的新篇章,具有里程碑式的意义.2021年5月1日,Kymriah获批第二个适应症,用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL的成人患者先前接受过两次或以上的系统治疗.临床实

7、验结果:在已公布的临床试验中,63位复发性或难治性B-细胞急性白血病B系r/r型ALL.患者接受了Kymriah治疗3个月后,其中83%52位的患者的疾病得到了缓解,63%40位的患者癌症到达了完全缓解.此后研究人员在全球11个国家的25个中央进行了为期3个月或更久的随访.其结果显示,治疗3个月后75名患者总缓解率为81%;6个月无事件生存率和总生存率分别为73%和90%;12个月无事件生存率和总生存率为50%和76%.KitePharma的CAR-T疗法Yescarta2021年10月18日,KitePharma的CAR-T产品Yescartaaxicabtageneciloleucel,K

8、TE-C19经美国FDA批准上市,用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤.Yescarta是全球第二款获批上市的CAR-T产品,同时也是第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品.临床实验结果:101位复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者接受了YESCARTA台疗后,72%73位的患者癌症有好转,其中51%52位的患者癌症表现为完全缓解,21%21位的患者表现为局部缓解.经过长期追踪病情,发现使用YESCARTA台疗有效的73名患者中,一半患者的疾病持续缓解的时间长度为9.2个月.CAR-T疗法实体瘤最新进展目前获批的主要为血液肿瘤的CAR-T疗法,CAR-T治疗实体瘤的效果并不理

9、想,CAR-T细胞无法浸润肿瘤；同时实体瘤缺乏如CD19、CD20等理想的特异性标记,因此原因是实体瘤比血液肿瘤免疫抑制机制更复杂,包括存在的肿瘤微环境使得CAR-T细胞很难发挥强大的杀伤力.相关实验B一H7-H3CAA(n=5)CD-19GAB(n-=5)iii-204060100805A*87-H3CAR(n=5)炭CD-19CAR(n=5)p=0+0061020406080Dayselapsedpost-tumorDayselapsedpost*tumor蓝色为B7-H3CAR-T;红色为CD-19CAR-T.左图为肿瘤面积；右图为小鼠生存率来自斯坦福大学医学院的研究人员找到了针对实体瘤

10、的新靶点一一B7-H3.通过研究筛选了388例儿童肿瘤的标本进行检测.结果显示,84%的样本肿瘤细胞中都存在B7-H3.其中70%的样本中B7-H3的含量都非常高.包括骨尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤在内的多种儿童癌症中,肿瘤细胞外表都存在非常多的B7-H3.通过基因编辑技术形成新一代CAR-T细胞一一B7-H3CAR-T在小鼠身上展开了试验.他们将人体的肿瘤细胞移植到小鼠体内,形成多个儿童癌症的小鼠模型.并对这些小鼠模型进行B7-H3CAR-T细胞治疗.与对照组相比,B7-H3CAR-T明显抑制了小鼠肿瘤细胞的生长,大大延长了小鼠的生存期.经过治疗,实验组小鼠的存

11、活率几乎到达了100%.2021年底,CFDA发布?细胞治疗产品研究与评价技术指导原那么试行?,对CAR-T临床申报的给出了更多清楚明确的受理条件,至2021年11月,CFDA已受理CAR-T产品临床申请30项,从受理产品靶点来看,30个CAR-T产品中,CD19为靶点的产品有23项,BCMA为靶点的产品有3项.从受理产品的治疗领域来看,全部为肿瘤治疗,其中产品治疗领域集中于血液肿瘤,实体瘤涉及较少.近日,科济生物宣布,公司在研产品GPC3靶向的CAR-T细胞用于治疗GPC3阳性实体肿瘤的临床试验申请已通过了国家药品监督治理局药品评审中央CDE的默示许可受理号CXSL1700203,该许可也是

12、我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试验许可.CAR-T疗法的局限除了CAR-T治疗在实体瘤领域有局限性之外,CAR-T治疗的毒副作用及其昂贵的价格也是很大的局限.毒副作用目前上市的Kymriah和Yescarta,在受试者中有局部出现了严重的细胞因子释放综合症CRS以及神经毒性,因此两个产品的药品标签中均带有CRS和神经毒性的黑框警告.FDA为两个产品设立了风险评估和减轻策略REMS,用于提示和教育医护人员细胞治疗产品的副作用.如今我们已经对这种毒性有了充分的熟悉,也建立了针对这两种毒性的临床治理方法,让患者能够更平安的接受治疗.价格目前上市的两款CAR-T售价均在40万美金左右3

13、73,000美元、475,000美元,对于大多数患者来说,仍然是可望而不可及的疗法.截至目前,国内在临床试验登记网站ClinicalT上登记的CAR-T临床研究工程共192个,涉及靶点超40个,其中超过一半工程集中于血液肿瘤,尤其以靶向CD19的研究数量居多.在全球CAR-T细胞免疫技术开展势头强劲的今天,相信在不久的将来,医学科学家们的不懈努力会带给我们新的惊喜,让癌症患者在CAR-T治疗中获益.湖南时代基因拥有一支以分子生物学、药物基因组学、临床医学、计算机科学为主的复合型专业技术团队,致力于肿瘤、心血管疾病等重大疾病的精准诊断和临床个性化治疗医学检验效劳、肿瘤液体活检技

14、术的临床应用与科研效劳、转化医学效劳.假设各位小伙伴对癌症基因检测或相关药物信息感兴趣的话,欢送致电400-700-2166,小编24小时为大家提供咨询效劳参考文献:RobbieG.Majzner,JohannaLTheruvath,etal.CARTcellstargetingB7-H3,aPan-CancerAntigen,DemonstratePotentPreclinicalActivityAgainstPediatricSolidTumorsandBrainTumors,ClinicalCancerResearch(2021)Engineeredimmunecellstargetbr

15、oadrangeofpediatricsolidtumorsinmiceLioraSchultz,CrystalMackall.DrivingCAR-Tcelltranslationforward,ScienceTranslationalMedicine(2021)MakitaS,YoshimuraK,TobinaiK.Clinicaldevelopmentofanti-CD19chimericantigenreceptorT-celltherapyforB-cellnon-HodgkinlymphomaJ.CancerScience,2021.Mohammed,Somala,etal.Improvingchimericantigenreceptor-modifiedTcellfunctionbyreversingthei