胰腺再生相关因子研究进展

1、胰腺再生相关因子研究进展【关键词】胰腺；再生相关因子；研究进展胰腺是一个重要的内外分泌混合腺,实验中发觉胰腺发生损伤后能够再生。胰腺再生涉及复杂的细胞-细胞之间各类因素的彼此作用，这些因素包括起信号转导作用的配体、受体、细胞外基质和黏附分子等，此进程中伴有一系列相关基因的表达和调控。本文综述最近几年来胰腺再生相关因子的研究进展。1 生长因子及相关肽表皮生长因子(EpidermalGrowthFactor,EGF)是一种小肽,由53个氨基酸残基组成,是一种多功能的生长因子,在体内体外都对多种组织细胞有强烈的促割裂作用。Suarez-Pinzon等1研究说明，在NODJ、鼠中，联合应用EG林口胃泌

2、素能够增加胰岛细胞的数量和逆转小鼠的高血糖状态。Miettinen等2发觉，下调胰岛细胞内EGF受体信号通路，减弱了新生后小鼠胰腺细胞的生长，致使小鼠进展为糖尿病。在缺血再灌注诱导的急性胰腺炎中，给予外源性的EGF后，减少了胰腺的炎症反映，限制了胰腺炎的程度，增进了胰腺的修复和再生进程。以上提示EG时能参与了胰岛的再生和胰腺炎的修复进程。FGF-2)成纤维细胞生长因子-2(fibroblastgrowthfactor-2严强等(碱性FGF)是含155个氨基酸的促有丝割裂的阳离子多肽。3采纳急性水肿性胰腺炎大鼠为模型，观看初期给予外源性FGF-2对急性水肿性胰腺炎大鼠的医治作用，他们发觉FGF-

3、2的初期医治能明显改善由蛙皮素诱导的急性水肿性胰腺炎所引发的组织学和酶学的病理转变，对急性水肿性胰腺炎大鼠具有显著的疗效。通过免疫组织化学检测发觉，FGF-2医治组大鼠胰腺腺泡细胞DNA勺合成要比非医治组明显活跃，能增进胰腺组织再生，加速受损胰腺修复重建组织完整性。并以为FGF-2医治急性胰腺炎的机制是通过减轻炎症和增进胰腺组织再生来实现的。以上提示，FGF家族涉及胰腺外分泌细胞的再生和胰腺炎损伤后的修复进程。肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)是一种肝细胞有丝割裂原，它与特异性膜受体c-met结合而发挥其多样的生物学作用。Dai等4研究说明，阻断胰岛细胞HG

4、F言号通路，能够引发胰岛体积的减小和胰岛素分泌的降低，提示HGFfg增进(3细胞的增殖和分化。Hofmann等5报导，HGFffi过?舌Gabi引发胰腺腺泡细胞内的信号转导，从而增进胰腺的生长和再生。骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMPs)是1965年于脱矿化骨的骨基质中发觉的一种蛋白，因其能诱导骨、软骨形成和皮下、肌肉等部位异位骨的形成而得名，是一种分泌性多功能蛋白，属于转化生长因子(3(TransformingGrowthFactorB,TGF-B)超家族中最大的一个亚群，BMP盼称为成骨蛋白(OP)、软骨来源形态蛋白(CDMP),生长和分化因子(GD

5、F)。活化素受体样激酶(activinreceptor-likekinase,ALK)为BMPS勺I型受体。近来，有学者6在研究斑马鱼胚胎发育时发觉，用一种吗啡衍生物阻滞ALK受体能够有效的增进额外胰管(3细胞的再生。可见生长因子和相关肽在胰腺的生长和再生进程中扮演了重要的角色，进一步研究它们的具体机制和彼此作用将为胰腺疾病的医治提供新的靶点。2 基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)MMP是降解ECM勺要紧因子，它被以为是组织损伤后重建的要紧酶系，它在再生进程中被表达和激活。研究发觉，MMP斑疫反映性在急性胰腺炎后7天达到最大，符合腺细胞再生时刻，MMP丛

6、第3天到第7天沉积在受损胰腺腺细胞周围和间质区，而MMP2E第7天再生的腺细胞中看不到，如此MMP2r能在精氨酸诱导的大鼠胰腺炎再生中避免大量ECMK积中扮演重要角色。有实验说明MMP2mRNA达水平伴随着ECMF口TGF-B1mRN除达水平的增加而tf加并具有关联性，精氨酸诱导的胰腺炎MMP2nRN能达水平迟于其它胰腺炎模型。总之，TGF-B1mRNAg达顶山t早于ECMmRNA达，而且增加的MMP2mRNA表达伴随于纤维连接蛋白消失，可见TGF-B1在急性胰腺炎初期时期ECMT生中起重要作用，MMP参与随后的愈合进程。有研究说明，TGF-B1降低MMP2nRNA1达，并降低MMP结性，使胶

7、原的合成大子降解,致使胶原纤维的过度沉积，增进细胞的转化。总之，MMP遍过介导ECMf口胶原蛋白对胰腺再生起重要作用，应用这一原理，更好地了解胰腺坏死及其再生机理，减小胰腺炎所致的死亡率，对医治急性胰腺炎有广漠的前景。3 白血病抑制因子(leukaemiainhibitoryfactor,LIF)LIF是一种40-45KDa的单分子糖蛋白，属于细胞因子IL-6家族，是一种多效分子，能诱导小鼠骨髓来源白细胞的分化、肌肉和神经的再生、肾脏间充质细胞与上皮细胞间的转分化。LIF的功能是由有功能的两种信号转导蛋白LIFreceptor-(3(LIFR)和gp130组成的受体介导。DeBreuckS等7

8、设计了一个能够诱导(3细胞再生和扩增的实验来查验胰腺中白血病抑制因子的表达及其功能。他们观看到LIF及其受体表达于胰腺导管来源的细胞。(3细胞的复制不是胰岛再生的要紧的机制，由胰腺外分泌祖细胞新生的(3细胞才是其要紧的机制。体外，LIF和EGF一路能够使由外分泌细胞化生而来的初代培育已衰竭的B细胞再生(neogenesis)，但其机制却不明。体内，他们发此刻实施导管结扎或有四氧喀咤和EGF的情形下，胃泌素能够刺激或诱导B细胞再生。在体外，LIF和EGF联合能够诱导胰腺外分泌细胞向B细胞的再生。在体内，胃泌素的作用可能是间接性的，例如在胰腺是通过刺激LIF如此的局部产物产生作用。另一种可能是胃泌

9、素和LIF拥有一起的可使内分泌祖细胞分化的信号传导通路。事实上最近有文献报导胰腺细胞的胆囊收缩素-2(CCK2胃泌素受体能够激活JAK2/STAT3通道。而这一通道也能够被LIFR/gp130信号系统激活。而EGF也能激活这一通路，EG林口LIF联合引发的信号远超度日化神经细胞分化所必需的阈值。因此胃泌素/EGF和LIF/EGF是能够用来诱导体内和体外B细胞的再生且有联合作用的诱导剂。总之，LIF在胰腺生理功能上扮演着重要的作用,它操纵着导管细胞的增殖而且参与了胰腺损伤修复的进程。其功能有待于进一步的研究。4Reg蛋白Reg由腺泡细胞合成、分泌，对胰岛(3细胞、原代培育导管上皮细胞及胰腺导管上

10、皮细胞系皆有促有丝割裂作用，可能调控导管上皮细胞及胰岛B细胞的再生。BluthMF#8证明regI参与了牛黄胆酸钠诱导的急性坏死性胰腺炎后的组织修复。他们发觉胰腺炎时，胰腺组织regI受体RNA的表达明显高于其基石表达量。通过对regI受体多克隆抗体的免疫组织化学分析发觉regI受体蛋白在腺细胞和胰岛细胞高表达，导管细胞仅仅是轻微表达。regI蛋白和regI受体表达增加在胰腺损伤修复中起着重要作用。组织损伤后，regI似以旁分泌的方式增进所有细胞的有丝割裂。RegIII5又称胰岛新生相关蛋白(isletneogenesis-associatedprotein,INGAP)M胰腺外分泌腺细胞分泌

11、的特异性作用于胰腺导管上皮细胞的蛋白因子。PittengerGL等9在研究动物模型中发觉ReglllS是胰岛细胞再生的触发因子。ViterboD等10应用特异性抗体抑制了regI和PAPII,发觉胰腺炎加重了，说明regI和PAPII是一种爱惜因子。梁阔等11以为正常胰腺组织中的reg可能对维持胰腺功能有必然作用。而AP后期regmRN扃水平表达，并与TGF-B1的转变时相具有相似性，可能与胰腺组织的损伤后修复、再生有关。而regmRNA在SAP的表达高于MAP，可能反映了受损胰腺的修复程度。但是新近有学者12研究发觉,在雨哇肽诱导的小鼠急性胰腺炎动物模型中Reg2并非能爱惜腺泡细胞。5胃肠激

12、素许多胃肠激素在胰腺中具有营养效应，其中胆囊收缩素(CCK)和胃泌素(gastrin)研究得最为普遍，它们是胰腺再生进程中重要的因子。CCK?口胃泌素通过它们的受体来发挥作用。胃肠道CCK受体可分为两种亚型：CCK-府DCCK-B受体。CCK-B受体对胃泌素和CCKM有相同的亲和力。CCKS体属于G蛋白藕连受体，能激活磷脂酶C,引发磷脂酞肌醇水解、细胞内钙的释放和蛋白激酶C的磷酸化，从而引发细胞内信号通路的激活，发挥多种生物学作用。Gurda等13通过体内外研究证明，CCK能够激活神经钙蛋白(calcineurin)调剂的NFAT(nuclearfactorofactivatedT-cells

13、)信号通路，从而引发胰腺腺泡细胞的生长。在雨蚌肤诱导的大鼠AP的恢复期，小剂量的CCKg雨蛀肤可增进胰腺组织的恢复与再生。故现以为CCK&AP初期及进展期CCKa与炎症反映，在晚期那么增进再生；CCKS体拮抗剂在初期抑制AP的演变，但长期应用会抑制腺泡再生14。胃泌素表达在胎儿胰腺和胰腺再生进程中，胃泌素和它的受体的营养效应仍存在争议。Kim等研究发觉，通过服用兰索拉唑诱导内源性的高胃泌素血症，能够刺激小鼠胰腺部份切除术后残余胰腺的再生功能。胰腺外分泌组织表达胃泌素受体的转基因小鼠中，胃泌素受体与胰腺的重量呈正相关。但是有研究说明胃泌素的缺乏并未阻碍胰岛细胞的再生15。胃泌素基因敲除鼠

14、研究发觉,小鼠的胰腺并无发育畸形，常规组织病理学并未发觉胰腺的内外分泌细胞的改变，且也未阻碍链霉素诱导的小鼠胰腺损伤后的再生进程。因此，胃泌素在胰腺再生中的作用仍须进一步的研究。6转录因子胰腺十二指肠同源异型盒因子1（pancreaticduodenalhomeobox-1，PDX-1）是在胰腺部份切除再生模型中被研究的较早的转录因子。PDX-1在（3细胞的分化和胰岛素基因的表达中起了关键的作用。Liu等16通过90%胰腺切除模型中发觉，1d后，胰管开始增殖澳脱氧尿甘（BrdU）阳性的腺泡细胞明显增加，第5天达到顶峰，同时PDX-1蛋白在第23天后表达增加23倍，而到第57天时与对照组无明显区

15、别，提示PDX-1并非启动胰腺的再生，而是参与导管前驱细胞向成熟细胞的分化。PTF1/p48是胰腺的另外一种转录因子，它选择性表达在胰腺的外分泌组织中，参与胰腺外分泌酶的表达。Molero等17通过成立急性和初期慢性胰腺炎及局灶性胰腺纤维化三种模型，发此刻急性胰腺炎6小时后PTF1/p48的蛋白和mRNA1达显著增加，6天后恢复正常，在慢性胰腺炎中，即便到14天PTF1/p48也未能恢复，而在局灶性胰腺纤维化中PTF1/p48几乎检测不到，提示PTF1/p48的再表达参与了腺泡细胞的分化和胰腺的再生进程。7其他(3-连环蛋白(B-catenin)是一种胞内糖蛋白，具有双重功能。一是作为附着连接

16、的组成部份，与钙黏蛋白结合形成复合体参与细胞间连接；二是作为信号分子，是Wnt信号途径的重要环节，在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作用。B-catenin选择何种途径发挥作用，与不同配体竞争性结合紧密相关。(3-catenin在胚胎发育进程中与血管、肺、肾的形成有关，缺乏B-catenin或B-catenin突变将致使器官发育缺点和畸变。B-catenin在体内也参与组织的维持与再生，如肠、毛囊、血液、骨等组织的更新。最近有学者18研究发觉，B-catenin是胰腺腺泡再生不可或缺的因素。Notch是一种跨膜受体，它们普遍存在于各类动物细胞中。Notch信号途径关于多种组织和细胞命运超级重要，包括

17、表皮、神经、血液和肌肉等。最近有学者19研究了其在小鼠胰腺再生时的作用，发觉当notch信号途径被阻抑时胰腺外分泌部再生不完全，而且Notchl缺乏的小鼠再生时高表达B-catenin,说明在胰腺腺泡内Notch和B-catenin存在着彼此作用。8综述参与胰腺组织再生的相关因子很多，受到多种生长因子、细胞因子及炎症因子等的调控，而这些调控基因在体内表达后通过相互激活或抑制来发挥作用。从各文献来看，相关因子间存在着一起通路。总之，胰腺的再生是极为复杂的进程，从系统和整体的角度说明胰腺再生的机制，使之能应用于临床还需进一步研究。【参考文献】1 Suarez-PinzonWL,YanY,Power

18、R,ettherapywithepidermalgrowthfactorandgastrinincreasesbeta-cellmassandreverseshyperglycemiaindiabeticNODmiceJ.Diabetes,2005,54(9):2596-2601.2 MiettinenPJ,UstinovJ,OrmioP,etofEGFreceptorsignalinginpancreaticisletscausesdiabetesduetoimpairedpostnatalbeta-cellgrowthJ.Diabetes,2006,55(12):3299-3308.3严强

19、，姚行，戴利成，等.碱性成纤维细胞生长因子对大鼠急性水肿性胰腺炎的医治作用J.中华实验外科杂志,2005,22(4):399-400. 4 DaiC,HuhCG,ThorgeirssonSS,etablationofthehepatocytegrowthfactorreceptorresultsinreducedisletsize,impairedinsulinsecretion,andglucoseintoleranceJ.AmJPathol,2005,167(2):429-436. 5 HoffmannKM,TapiaJA,JensenofGab1inpancreaticacinarcel

20、ls;effectsofgastrointestinalgrowthfactoys/hormonesonstimulation,phosphospecificphosphorylation,translocationandinteractionwithdownstreamsignalingmoleculesJ.CellSignal,2006,18(7)：942-954. 6 HungWS,AnderssonO,RowR,etofAlk8-mediatedBmpsignalingcell-autonomouslyinducespancreaticbeta-cellsinzebrafishJ.Pr

21、ocNatlAcadSciUSA,2020,107(3):1142-1147. 7 DeBreuckS,BaeyensL,BouwensandfunctionofleukaemiainhibitoryfactoranditsreceptorinnormalandregeneratingratpancreasJ.Diabetologia,2006，49(1):108-116. 8 BluthMH,PatelSA,DieckgraefeBK,etregeneratingprotein(regI)andregIreceptormRNAareupregulatedinratpancreasafteri

22、nductionofacutepancreatitisJ.WorldJGastroenterol,2006,12(28):4511-4516. 9 PittengerGL,Taylor-FishwickD,Vinikroleofisletneogeneis-associatedprotein(INGAP)inpancreaticisletneogenesisJ.CurrProteinPeptSci,2020,10(1):37-45. 1 ViterboD,CallenderGE,DiMaioT,MuellerCM,Smith-NorowitzT,ZenilmanME,Bluthofanti-R

23、egIandanti-PAPIIantibodiesworsenspancreatitisJ.JOP,2020,10(1):15-23. 2 梁阔，李非，张淑文，等.PSPreg基因在实验性急性胰腺炎中的表达及意义J.中华肝胆外科杂志,2006,12(11):761-763. 12 LiB,WangX,Liuacinar-specificoverexpressionofReg2geneofferednoprotectionagainsteitherexperimentaldiabetesorpancreatitisinmiceJ.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2020May20. 13 GurdaGT,GuoL,LeeSH,etactivatespancreaticcalcineurin-NFATsignalinginvitroandinvivoJ.MolBiolCell,2020,19(1):198-206. 14 KanemitsuD,Sakaga