第二章有机合成基础

1、1二、 官能团化和官能团转化的基本反应 1 烷基的官能团化烷基的官能团化2 烯烃的官能团化烯烃的官能团化3 炔烃的官能团化炔烃的官能团化4 芳烃的官能团化芳烃的官能团化 5 取代苯的官能团化官能团化 6 简单杂环的官能团化官能团化 在分子中引入官能团和官能团的转换是合成的重要方面。但我们应该指出，在一些实例中使某些位置官能团化相对比较容易，而在另一些实例中则不能官能团化，因而预期产物只能通过官能团转换得到。 32.1 官能团化 2.1.1 烷烃的官能团化 烷烃对亲电试剂和亲核试剂都不活泼，可是在自由基反应中，特别是在卤化反应里，烷烃却很活泼。 42.1.2 烯烃的官能团化 烯烃与烷烃不同，进行

2、官能团化集中表现在碳碳双键及双键的邻位烯丙位两个位置上。 52.1 官能团化 2.1.2 烯烃的官能团化 亲电加成是“Markovnikov”产物,而自由基加成一般得“反-Markovnikov”产物。 H3CCHCH2CH3CHVCH2W+ V-W+62.1 官能团化 2.1.2 烯烃的官能团化 CH2CH3CH2CH3OHSeO2SeO2CH3CH2C CHCH3CH3CH3CHC CHCH3CH3HO二氧化硒氧化烯丙位氢时，通常发生在取代基较多的双键碳原子的-位72.1 官能团化 2.1.2 烯烃的官能团化 N-溴代丁二酰亚胺（NBS）在光催化反应条件下，可使多种甾烯的亚甲基发生氧化，具

3、有良好的区域选择性 H3CCOOH3CCOOOhv/NBS/CaCO3THF/H2O81%82.1 官能团化 2.1.2 烯烃的官能团化 用NBS进行溴化,因为反应涉及烯丙基自由基中间体，所以得到溴代烃的混合物 92.1 官能团化 2.1.3 炔烃的官能团化CCHRX2(X=Cl, Br)FeX3HX(X=Cl, Br, I)H2OHg2+, H+OH-, H2ORCCHXXX2FeX3RCX2CHX2RCCH2XHXHgX2RCX2CH3CCH2OHRRCCH3OHCCHROHRCH2CHO亲电加成D-A反应催化氢化RCH2CH3RROHOH-RCOOHHCNOH-CCH2RORCCH2RO

4、CORCCH2RCN亲核加成HgX2B2H6102.1 官能团化 2.1.4 芳烃的官能团化D2SO4DArHO3SArN2+Cl-OH-SO3, H2SO4X2FeX3(X=Cl, Br)XHO气相接触催化水解NaOHRClAlCl3Friedel-CareftsRRCOClAlCl3Friedel-CareftsROCHZn-Hg/HClCH2RHNO3, H2SO4O2NHCHO/HClZnCl2ClH2C1.芳环上的亲电取代反应112.1 官能团化 2.1.4 芳烃的官能团化1.芳环上的亲电取代反应CH3H3CCH3COHClAlCl3CH3H3CCH3CHO+80%OHHOCH3CN

5、HClZnCl2OHHOCNH2CH3Cl-OHHOCOCH3H2O+70%练习：合成122.1 官能团化 2.1.4 芳烃的官能团化2侧链上的反应132.1 官能团化 2.1.5 取代苯衍生物的官能团化 该反应有两点要注意：第一，环上已有一个以上的取代基时，最强的供电子基团控制进一步取代的位置；第二，为了尽量减少在氮原子上取代的可能性，在进行取代之前，把芳胺转变成乙酰苯胺。 OHOHNO2O2NNO2HNO3发烟H2SO4CH3NO2Cl2/FeCl3CH3NO2Cl5060 oC142.1 官能团化 2.1.5 取代苯衍生物的官能团化 152.1 官能团化 2.1.6 简单杂环化合物的官能

6、团化162.1 官能团化 2.1.6 简单杂环化合物的官能团化172.1 官能团化 2.1.6 简单杂环化合物的官能团化SSSSSSSSCH2ClCOCH3NO2NO2+HCHOHCl(CH3CO)2OH3PO4CH3COONO2痕量BrSO3HII2/HgOH2SO4NBSC6H6,1025 Co182.1 官能团化 2.1.6 简单杂环化合物的官能团化192.1 官能团化 2.1.6 简单杂环化合物的官能团化NNNSO3SO3RXNRX-NRRHHX-X-RCO3HPCl3NOPCl5(CH3CO)2ONN ONClO2NOCOCH3高温重排HNO3H2SO4NNO2PCl3CHCl3,+

7、202. 2 官能团的转换 在有机合成中，通过官能团之间的转换实现目标分子的合成是具有普遍意义的。 1 羟基的转换羟基的转换2 氨基的转换氨基的转换3 含卤化合物的转换含卤化合物的转换4 硝基的转换硝基的转换5 氰基的转换转换6 醛酮的转换转换7 羧酸衍生物的转换转换212. 2 官能团的转换 2.2.1 羟基的转换HOHHOCORRCOCl, (RCO)2ONR3HORHClHOCCOH2(RO)2SO2或RX, OH-H+SOCl2OLewis酸或OH+H+222. 2 官能团的转换 2.2.2 羟基的转换ArOH(RO)2SO2或RX, OH -ArOR(RCO)2Oor RCOCl,

8、R3NArOCORArOCH3CH2N2NH4HSO4SnCl4高温,高压ArNH2232. 2 官能团的转换 2.2.2 氨基的转换ArNHCOR(R)(R)ArNH2ArN2+HSO4-RCOClor (RCO)2ORXArSO2ClArNHSO2Ar(R)ArNHR(R)RXArNR2(R)ArNR3 X(R)RXHONONNOArRHNNH2ArRPhHOH-PhArKCNArCNKIArINaBF4ArN2BF4NaNO2ArNO2热解ArFHXArX(X=Cl, Br)ArHH3PO2沸水煮ArOHPhOH, OH-ArN NOHNaNO2H2SO4Cu2(CN)2Cu2X2ArS

9、 SArNa2S2(R)(R)242. 2 官能团的转换 2.2.3 含卤化合物的转换H2CCHRRMgXMg乙醚LiN2H2CCHRRXH2CCHRRLiH2CCHRR2KOH-C2H5OHLiAlH4RCH2CH2RHCCHRRRCH2CHROHRCH2CHRCNRCH2CHRORCH2CHRCRCH2CHRNH2RCH2CHRRCH2CHRCH(CO2Et)2RCH2CHRSHRCH2CHRSRCRRNaOHH2ONaCNRONaNH3RCCNaRMgXNaCH(CO2Et)2NaSHRSNa(Saytzeff烯烃)R2Na252. 2 官能团的转换 2.2.3 含卤化合物的转换ArCN

10、NaCNArSO3NaNa2SO3ArSHNa2SArX (Cl, Br)ArNH2ArNHR(Ar)ArOHNH4OH或NH3加压/CuCl/200 CoRNH2(催化,高温)(Ar)NaOH/H2ORONa(Ar)ArOR(Ar)262. 2 官能团的转换 2.2.4 硝基的转换ArNO2ArNH2NaOHZnNaOH水溶液NH4ClNNArArOArNHNHArHNO2ArN2+ArNHOHArNOH2SO5NNArArArNH2Zn, NaOH水溶液Zn, NaOH/CH3OHCF3CO3HFe/HCl或H2/NiZnH2SO4oAs2O3Na2Cr2O70 C272. 2 官能团的转

11、换 2.2.5 氰基的转换CNRH2/Ni或LiAlH4RMgX/ 醚H3+OH2OH+或OH -ROH/H+RCH2NH2RCORRCONH2RCOOR282. 2 官能团的转换 2.2.6 醛和酮的转换COH2C(R)HRHCHO, (CH3)2NHHClCOHC(R)HRCH2N(CH3)2HCXYNH3或RNH2或NH 4+C(R)HRCH2NH2HCXYCCH2(R)HRCCCH2(R)HRXY- NH3CCH2(R)HRCH2CO2EtOHXCH2CO2Et/ZnH3O+-H2OCCHCO2EtRH2C(R)HRCHCO2EtXRONaRCO2EtCH2CO2EtRONaCCCH2

12、(R)HRCOOEtCH2COOEtCH2CH2(R)HRC OCH2(R)HRCOCHH(R)RC(R)HOHH2CRCOCH(R)RC(R)HH2CR-H2OCCR2CH2(R)HRCCH2(R)HROHRCRCH2(R)HOHCNCRCH2(R)HOHCO2HCRCH2(R)HNYY: OH, NH2, NHPh, NHCONH2等CRCH2(R)HOHSO3NaCRCH2(R)HOHORCRCH2(R)HORORROH/H+ROH/H+CHCH2(R)HROHH2/Ni或LiAlH4Zn-Hg/HClCOCH2CO2EtPh3P=CR2RMgXH3O+HCNNH2-YNaHSO3H3O

13、+稀 OH-H3O+292. 2 官能团的转换 2.2.7 羧酸及其衍生物的转换RCOOHRCOX(RCO)2ORCONH2RCOONaNH3NH3H2OAC2ONH3,LiAlH4RCH2OHRCOORROHPCl3或PCl5或SOCl2H2O/H+ 或 OH -ROH/H+H2O/OH -ArHAlX3ArCORRCHORCH2OHRCORRCROHR12H2Pd-BaSO412LiAlH4H3+ORMgX醚，低温RMgX2醚，室温Na/C2H5OHLiAlH4RCH2OH + ROH2RMgXH2ORCROHRROH/H+或 RONaRCOOR + ROHRCH2COREtONaEtON

14、aRCOCHCORRRCOCHCOOR RRCH2COOR ArHAlX3RCOArLiAlH4P2O5- H2OX2/NaOH(NaOX)RNH2RCH2NH2RCN或 30保护基应满足下列三点要求：保护基应满足下列三点要求：1. 它容易引入所要保护的分子（温和条件）它容易引入所要保护的分子（温和条件）;2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件的反应的条件;3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）温和条件）;（三）（三） 保护基团保护基团313.1 3.1 羟基的保护基团羟基的保

15、护基团保护醇类保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类的方法一般是制成醚类 (ROR) ) 或酯或酯类类(ROCOR)(ROCOR)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。1. 形成甲醚类形成甲醚类 ROCH3322. 形成叔丁基醚类形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理：ROH+ROBF3 Et2O CatN HCl,MeOH,23. 形成苄醚形成苄醚 ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属

16、还原，使苄基脱除，并回复到醇类。ROHROCH2PhNaH,PhCH2BrLi,NH3334. 形成三苯基甲醚形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。三苯甲基（trityl group）是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被因为有位阻的醇进行三苯甲基化被一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。345. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl

17、。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。ROHROCH2OCH3ClCH2OCH3,iPr2NEtTiCL4 or CF3CO2H6. 形成二甲硅醚形成二甲硅醚 ROSi（CH3）3制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定，也可以用氟离子保护基在酸中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去脱去ROHMe3SiCl,Et3NHF,or n Bu4N+F-ROSiMe3357. 形成四氢吡喃形成四氢吡喃 ROTHP 制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成制备时，使

18、用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团。，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团。CH CCH2OHHOCH2CCCO2HOOCH2C CHOOCH2C CMgBr(64%)OH+(90%)C2H5MgBrTHF(i) CO2(ii) H+,H2OROHOROHOAc,H2O,TsOH,PyrO368. 形成叔丁基二甲硅醚形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu）制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类

19、在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是反应中，一般是F-离子脱去。离子脱去。ROHROSi(tBu)Me2SiCl,imidazolenBu4N+F-9. 9. 形成乙酸酯类形成乙酸酯类 ROCOCHROCOCH3 3ROHROCCH3O(CH3CO)2O,PyrK2CO3,aq MeOH3710 形成苯甲酸酯类 ROCOPh 制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。ROHROCOPhPhCOCl,PyrKOH,aq MeOH383.2 3.2 二羟基的保护基团

20、二羟基的保护基团1. 缩醛或缩酮缩醛或缩酮在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下与顺式醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2二醇反应，二醇反应，苯甲醛往往在氯化锌存在下与苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3二醇反应。二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。化和还原时用于保护二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。二醇可用稀酸处理再生。苄叉基

21、可用氢解方法除去。39OHOHOHOOHOOTHPabcOHOTHPC6H13nOHOHC6H13nd(a)H+, (b) PCC,NaOAc (c)i.n C6H13MgBr ii.H3+O (d)MeOH,H+O40CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCHOHCH2OC(CH2)14CH3OOOHOHPhHOOCH2OHCH3CH3PhCHOHCl(20%)CH3COCH3HCl(80%)CH3(CH2)14COClH2/Pd(40%)(1)(2)CH3(CH2)14CO2Hdry HClH2O(43%)(1)(2)412. 碳酸酯碳酸酯

22、 在吡啶存在下，光气与顺式 1,2二醇反应，给出在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化，还原时，能保护1,2二醇。 用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。OOHOHPhCH2OCH2OCH3OPhCH2OCH2OCH3COCl2Pyridine(1) HBr(2) (PhCH2O)2PO2N(C2H5)4OOO42OPhCH2OCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2OHOCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2H2, PdOHOCH2HOOHOP(O(O)CH2Ph)2LiOHH2O433.3 3.3 羰基的保护羰基的保护保护羰基的方法可分为二种：一是形成缩酮或其对等物RC

23、 ORRCYXR一般说来，反应性是：一般说来，反应性是： 醛基醛基 链状羰基（环已酮）链状羰基（环已酮） 环戊酮环戊酮 ，-不不饱和酮饱和酮 苯基酮。苯基酮。 缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂（如缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。）作用，而通常以酸水解回复到羰基。44X=OH， Y=OHKetal (acetal)X=SH， Y=SHDithioketalX=OH， Y=SHOxothioketalX=OH， Y=CNCyanohydrin 羟腈X=NH2， Y=CNAminonitrileX，Y=O-(CH2)2-ODioxolane

24、二氧戊环X，Y=O-(CH2)2-NOxazolidine 咪唑烷X，Y=N-(CH2)2-NImidazolidineX，Y=S-(CH2)2-NThiazolidine 噻唑烷X，Y=S-(CH2)2-SDithiolane 二硫戊烷X，Y=S-(CH2)3-SDithiane 二噻烷453.3 3.3 羰基的保护羰基的保护1. 形成二甲醇缩酮形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2制备：以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。制备：以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。 一般的酸催化可用盐酸气一般的酸催化可用盐酸气HCl(g)，甲苯磺酸或酸性，甲苯磺酸或酸性离子交换等。常用的脱水方法有加苯

25、共沸，利用分离子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸，利用分子筛吸水，或加过量的甲醇。子筛吸水，或加过量的甲醇。R2C=OR2COCH3OCH3CH3OH,H+N H2SO4246将缩酮回复到酮类（即除去保护基团），可以在酸将缩酮回复到酮类（即除去保护基团），可以在酸性溶液中水解，或以丙酮进行置换，或以三甲碘硅烷作性溶液中水解，或以丙酮进行置换，或以三甲碘硅烷作用（软硬酸碱原理）。用（软硬酸碱原理）。CHOMeClMeOMeOMeCHOMe(i)MeOH,H+(ii) tBuOK,DMSOpTsOH,H2O472. 形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2 制备时，在乙二醇酸催化下与酮类进行作用。 此缩酮比二甲缩酮稳定，但也可在酸性溶液中水解。 HNEtHOOHNEtHOOOHNEtHOpTsOH,PhHHOCH2CH2OH85%(i)LiAlH4,THF(ii)aq.NaOH(iii) N HCl1R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H3O+483.3 3.3 羰基的保护羰基的保