血液净化治疗中局部枸橼酸抗凝时的钙管理

1、血液净化治疗中局部枸橼酸抗凝时的钙管理Calciumadministrationofregionalcitrateanticoagulationinthetreatmentofbloodpurification*FANQichen，DINGFeng*(DivisionofNephrology，ShanghaiNinthPeoplesHospital，SchoolofMedicine，ShanghaiJiaoTongUniversity，Shanghai200011，China)Regionalcitrateanticoagulation(RCA)isapreferredanticoagulat

2、ionmethodforcriticallyillpatientswithhemodynamicdisordersundergoingbloodpurificationtherapy.ThecoreofRCAisreasonablecalciummanagementinhemodialysistoensurethathemodialysiscanbeperformedsafelyandeffectively.TheconcentrationofionizedcalciumatRCAisconsideredtobecloselyrelatedtotheoccurrenceofhypocalcem

3、ia，accumulationofcitrateandlossofbonecalciuminfullyanticoagulatedpatientswithhemodialysis.Thetechnologyforthemonitoringandmanagementofionizedcalciumconcentrationhasmadegreatprogress，makingRCAmorewidelyusedinclinic.Sbloodpurification；anticoagulation；continuousrenalreplacementtherapy；regionalcitratean

4、ticoagulation；ionizedcalcium?w外循环抗凝是血液净化得以安全、有效进行的保证。枸橼酸用于血液净化抗凝已有50多年历史，其早在20世纪60年代就被用作血液透析的抗凝剂。1990年，Mehta等1又报告了全球首例使用局部枸橼酸抗凝(regionalcitrateanticoagulation,RCA)的连续性肾月4替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy,CRRT情况。然而，目前使用RCA勺CRRT(以下简称为“RCACRRT)在整个CRRT的占比仍十分有限。一项对北美地区的调查显示，在接受CRRT勺急性肾损伤患者中，使用RCA勺患者

5、占比仅为13%2。笔者认为，RC林获广泛应用的原因主要在于研究早期患者并发低钙血症的几率很高。对枸橼酸药代动力学模型的研究发现，在使用不含钙透析液的血液透析中，大量的钙会以枸橼酸盐和游离形态被清除，从而引发低钙血症3。因此，如何在血液透析中合理地检测和管理体内和体外循环中的离子钙浓度成为近期的研究热点。本文就RCA寸离子钙的作用、检测以及合理补钙作一概要介绍。1 RCA的优势和需解决的问题对临床上需接受CRRT勺危重症患者，使用传统的肝素抗凝有增加出血或导致肝素诱导的血小板减少症(heparin-inducedthrombocytopenia)的风险4。而RC限于CRRT勺抗凝效果确切，与传统

6、的肝素抗凝相比，具有能减少出血并发症、延长血液透析仪使用寿命等优势5-7。止匕外，研究表明，RCA-CRRTX在血液透析中减少机体凝血因子和炎症因子的激活，故有更好的生物相容性8-9。因此，2012年全球改善肾脏病预后组织(KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes)发表的指南推荐RCA为急性肾损伤、特别是存在血流动力学紊乱的急性肾损伤患者接受CRR耐首选的抗凝方法10o尽管RCAM有诸多优势，但在早期研究过程中由于没有认识到血液透析中补钙的重要性，导致患者低钙血症的发生率很高。因此，目前临床使用RCA寸，医护人员需定时、多次检测患者体内和体外循环中的钙浓度，并

7、需反复调整枸橼酸和钙剂的输注速率以维持理想的钙平衡11。这无疑使血液透析过程变得更复杂，同时又增加了CRRTI者的经济负担和医护人员的负担，限制了RCA-CRR在临床上的广泛应用。"B.E.S.T.肾脏”研究显示，RCA&重症监护室危重症患者CRR种的应用率仅为10溢右12oRCA在临床实践中仍存在不少亟彳解决的问题。2离子钙在RCA寸的重要作用离子钙是体内重要的凝血因子之一，通过形成凝血酶原复合物参与凝血过程13。RCA寸，于体外循环起始部位输注的枸檬酸可与离子钙结合形成枸橼酸钙，由此减少离子钙形成凝血酶原复合物，最终产生抗凝效果。目前认为，当滤器前枸橼酸浓度为35mmol

8、/L时，离子钙的浓度可降至0.250.35mmol/L,从而获得理想的体外循环局部抗凝效果14。枸橼酸和离子钙的结合产物枸橼酸钙的分子量为258Da。因此，血液透析中的绝大部分枸橼酸钙可通过弥散和对流机制被清除。其余的枸橼酸钙进入体内，通过肝脏、肾脏和骨骼肌代谢转化为离子钙、二氧化碳和水，离子钙可补充体内的离子钙浓度，二氧化碳则通过呼吸系统被排出体外。在RCA-CRR过程中，患者体内大量的钙以离子钙和枸檬酸钙的形态被清除，而上述得以补充的离子钙无法充分代偿循环中被清除的离子钙。因此，在血液回流入体内循环前需额外补充钙剂，使患者体内的离子钙浓度维持在1.01.2mmol/L间，目的是：补充血液透

9、析中被清除的钙，防止发生低钙血症并发症；维持骨骼肌细胞和心肌细胞的内外电位平衡。笔者认为，RCA的核心在于血液透析中合理的离子钙管理，即通过动态调整滤器前枸橼酸的输注速率和静脉端钙剂的输注速率，使血液透析中每个时间点患者体外和体内循环中的离子钙浓度均维持在理想范围内。RCA寸的离子钙的管理非常重要。2.1 充分抗凝和出血风险之间的平衡RCA勺有效性即体外抗凝是否充分，此取决于体外循环滤器后的离子钙浓度。目前认为，将体外循环滤器后离子钙浓度的靶目标值设定在0.250.35mmol/L时，滤器内凝血发生的几率较低，有效体外循环管路的中位寿命可达近24h15。体外循环滤器后的离子钙浓度过高会显著影响

10、抗凝效果，导致体外管路凝血发生，而离子钙靶目标值设定太低则需增加枸橼酸用量，导致肝脏的枸橼酸代谢负担提高。也有研究认为，将滤器后离子钙浓度控制在2.1作为反映接受RCA-CRR患者枸檬酸蓄积的重要指标值，其敏感度和特异度分别为89%和100%24。枸橼酸蓄积发生时，患者的血清离子钙浓度通常会在很短的时间内迅速下降，进而引发低血钙性抽搐、心律失常等严重并发症。有研究指出，对存在肝功能不全、低血压和严重脏器缺血等枸橼酸蓄积高危因素的患者，在进行RCA-CRR并常规白每隔46h监测1次离子钙浓度尚不足以及时反映体内的离子钙浓度变化情况，而应将监测时间间隔缩短至12h25-26。2.4 对骨代谢的影响

11、骨钙流失和骨质再吸收是接受RCA勺维持性血液透析(maintenancehemodialysis,MHD患者的远期并发症之一。有研究发现，在长期接受RCA-CRR患者中，随着血液透析龄的增加，为维持离子钙平衡所需的补钙量逐渐减少，提示患者骨钙持续向血钙转化，有引发骨质疏松症的风险27oWangle28也报告了1例长期接受RCA-CRR患者的情况。该患者未接受常规剂量的补钙，体内离子钙浓度却仍维持在正常范围内，但最终发生了双侧股骨骨折。对长期接受RCA勺MHDS者，轻微的离子钙浓度波动亦会显著影响其血甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)水平。Apsner等29在接受RCA

12、勺MHDB者中比较了不同补钙剂量对血PTH水平的影响，结果发现如将患者体内离子钙浓度的靶目标值从1.1mmol/L提高至1.17mmol/L，则其血PTHK平下降25%相反，如将患者体内离子钙浓度由1.12mmol/L降低至0.89mmol/L,则其血PTH水平提高121%目前，临床上对使用RCA患者体内离子车?浓度的靶目？酥低萍鑫？1.01.2mmol/L,但缺乏充足的证据支持。由于低钙状态时机体的代偿机制会促进骨钙向血钙转化，因此尽管接受RCA勺MHD&者的体内离子钙浓度看似维持在正常范围内，但在长期血液透析中机体实际丢失的钙量大于补钙量，这将使血PTH水平提高而促进骨动员30o笔

13、者认为，对接受RCA勺MH谑者，不仅需精确计算血液透析中被清除的钙量，据此制定合理的补钙靶目标值，而且应在必要时使用药物干预，促使血钙向骨钙转化。3RCA?r钙管理技术的发展及展望RCA勺核心是钙管理，而在实际RCA-CRR过程中，医护人员需反复定时检测患者体内和体外循环中的离子钙水平，及时调整RCA勺处方。这无疑会增加RCACRRT复杂性和医护人员的负担，成为制约RCA导以大规模临床应用的主要原因之一。因此，必须简化RCA寸的钙管理流程，提高RCA勺临床适用性。3.1 经典的试错法及其改进目前，为简化RCA寸的钙管理流程，最普遍使用的方法是经典的试错法，即通过频繁监测（通常每隔12h）患者体

14、内和体外循环中的离子钙浓度，及时调整补钙速率，使患者体内和体外循环管路中的离子钙浓度维持在目标范围内。试错法操作过程复杂，且频繁取样也会使患者血液损失较多。有研究发现，在RCA寸的血浆置换中，滤过的血浆中的离子钙浓度与滤器后血液中的离子钙浓度存在显著的相关性，故提出可使用滤过的血浆中的离子钙浓度来反映体外循环中的离子钙浓度，以解决频繁取样使患者血液损失较多的问题31。3.2 经验性补钙策略在RCA寸钙管理方法的发展过程中，国内外许多临床中心基于传统的试错法，结合实际临床经验，提出了许多经验性补钙策略。例如，Evenepoel等32认为，在RCA-CRR并，使用传统的含钙透析液即可满足钙平衡要求

15、，不需额外补钙；Broman等33提出，在连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuousveno-venoushemodiafiltration,CVVHDF中，通过在滤器前后输入不同配比的含钙、含枸橼酸置换液以及合适配比的含钙、含枸橼酸透析液，即可达到抗凝和补钙目的，同时简化补钙流程；Gupta等34尝试在CVVHD中使用含钙1.25mmol/L的置换液,并在CRR种将监测循环离子钙浓度的时间间隔延长至6h,经在38例患者治疗中验证，未发现有明显的滤器凝血现象，也无患者发生低钙血症。不过，也有研究显示，直接使用含钙透析液会显著提高透析仪和静脉壶凝血的发生率，且枸橼酸用量也较传统的静脉端补

16、钙大，使患者的肝脏代谢负担增加35。3.3补钙模型法目前，有关RCA寸钙管理的研究主要集中在基于枸檬酸和离子钙的药代动力学和清除模型，量化预测CRR种各阶段需予补钙的剂量方面。如Brandl等36认为，滤器后的总钙浓度与枸檬酸输注速率无关，故在静脉端补钙即可维持接受RCA-CRR感者体内的钙平衡。基于此结论，他们引入清除比（定义为在CVVHDF中，当血流量等于透析液流量时滤器前、后总钙浓度的比值。清除比是滤器的固有属性，可通过事先验证计算而得）的概念并建立了补钙模型。依据该模型，在血液透析中通过实时检测滤器前、后的血流量和透析液流量，就可计算出枸橼酸的输注速率和补钙剂量37。上海交通大学医学院

17、附属第九人民医院肾脏科也通过清除动力学模型和药代动力学模型构建了二阶段补钙模型：第一阶段除需补充在体外血液透析中被清除的钙量之外，还需额外补充与枸橼酸结合了的钙量；第二阶段仅需补充在体外血液透析中被清除的钙量。4结语现距RCA最早用于血液净化中抗凝已有近60年的时间，但RCA&我国仍未得到临床广泛应用，笔者认为主要有如下两大原因：其一，RCA寸的钙管理需频繁检测、调整离子钙浓度，目前临床上广泛使用的是试错法，但无统一标准，实际操作存在难度大、复杂性高和医务人员负担较重等缺点。对此，笔者认为，国内学者对RCA寸钙管理的重视程度越来越高，随着不同模式下离子钙、枸橼酸药代动力学模型的构建，简化补钙公