达比加群临床用药建议 20140307

1、达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议卒中预防的临床应用建议RE-LYRE-LY研究研究达比加群酯概述达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理常见问题的处理小结小结利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班Edoxaban达比加群达比加群酯酯：全新：全新的的直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群达比加群酯为全新的直接全新的直接凝血酶抑制剂（凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来年来上市的首个新型口

2、服抗凝血上市的首个新型口服抗凝血药物药物，具有里程碑意义达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过非特异性酶的蛋白水解作用变成活性产物达比加群而发挥药理作用达比加群酯达比加群酯药物药物特点特点 线性药代动力学，药效可预测线性药代动力学，药效可预测 口服口服2小时内起效，不依赖小时内起效，不依赖P450 药物浓度和抗凝效果密切相关药物浓度和抗凝效果密切相关 药物间相互作用药物间相互作用少少 无药物食物相互作用无药物食物相互作用 无需进行常规抗凝监测无需进行常规抗凝监测PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞RE-LYRE-LY研究研究达比加群酯概述达比加群酯概述

3、达比加群酯的临床应用达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理常见问题的处理小结小结*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率30 mL/min, 活动性肝病和妊娠；BID = 一天2次; INR = 国际标准化比率Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395RE-LY试验试验: 研究设计研究设计主要目标: 明确达比加群的疗效不劣于华法林 中位随访2年：最短1年，最长3

4、年伴1个危险因子的房颤患者不存在禁忌症*R达比加群酯110 mg BID华法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0)达比加群酯150 mg BID确诊的房颤伴至少一项：1.既往卒中TIA或全身栓塞2. LVEF40%以下3.症状性心衰NYHA2级4.年龄75岁以上 5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病卒中或全身性栓塞的发生率BID =一日两次; NI =非劣; RR =相对风险; RRR =相对风险的降低; Sup = 优势Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:187567RR 0.65 (95% CI: 0.520

5、.81)卒中/全身性栓塞发生率(%/yr)事件数/患者数:183/6015134/6076202/6022达比加群110 mg BID达比加群150 mg BID华法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10)RRR35%0.92 0.101.21 0.38 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 缺血性卒中出血性卒中RRR 24%P=0.03 (Sup)RRR 74%P200 ng/ml谷浓度*高于正常上限3倍谷浓度*高于正常上限2

6、倍*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度INR不不适合于监测适合于监测达比加群酯的抗凝活性达比加群酯的抗凝活性14停用华法林，待INR2.0，即起始达比加群酯二者合用，待INR达到目标范围停达比加群酯，但应用VKA的最初一月应多次监测INRVKAs达比加群达比加群VKAs达比加群酯末次给药12小时后开始 下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯达比加群肠外抗凝肠外抗凝达比加群与其他抗凝药物的替换使用达比加群酯患者的随访使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括用药依从性密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象任

7、何不良事件尤其是出血事件合并用药情况，包括处方药和非处方药定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能RE-LYRE-LY研究研究达比加群酯概述达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理常见问题的处理小结小结 老年和肾功能不全患者的用药建议老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群患者群建议剂量建议剂量年龄75岁110mg bid中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg

8、bid重度肾功能不全（CrCl 30 ml/min）禁忌RE-LY研究：年龄与肾功能亚组有效性终点研究：年龄与肾功能亚组有效性终点BID = 一日两次; CNS = 中枢神经系统; D = 达比加群; 相互作用P值Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;361:113951; Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372年年发发生率生率 (%)D 110 mg BIDD 150 mg BID华华法林法林年龄(岁)751.320.901.43751.891.432.14肌酐清除率 (mL/min) 50 30

9、 504天前2-3天前（48小时）RE-LY研究：围手术期研究：围手术期达比加群达比加群150 mg 150 mg 或或110 mg 110 mg 与华法林的出血事件无差异与华法林的出血事件无差异CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative riskHealey JS et al. Circulation 2011;124:A12041% patientsD110 v

10、s. warfarinD150 vs. warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR (95% CI)P valueRR (95% CI)P value大出血3.85.14.60.83(0.591.17)0.281.09(0.801.49)0.58致命性出血0.20.10.11.57(0.269.39)0.621.01 (0.147.15)0.99再次手术0.61.41.00.59(0.261.33)0.201.39(0.732.63)0.32输血3.33.54.00.81(0.561.18)0.270.86(0.601.23)0.42小出血8.19

11、.07.81.03 (0.811.31)0.811.15(0.911.45)0.24 在房颤复律治疗中的用药建议在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。在复律前至少3周和之后4周使用。根据患者的卒中/出血风险，选择150 mg或110 mg。RE-LY研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative riskNagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316Events/number:5/647

12、2/6724/664Dabigatran110 mg BIDDabigatran150 mg BID卒中/全身性栓塞 (%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR 0.49 (95% CI 0.092.69)RR 1.28 (95% CI 0.354.76)P=0.71P=0.40 在合并急性冠脉综合征中的用药建议在合并急性冠脉综合征中的用药建议当房颤患者合并急性冠脉综合征或接受PCI术后，常需三联抗栓治疗。此时需遵循以下原则：房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓减少对三联抗血栓的需求房颤合并ACS或择期PCI术后应进行

13、一定时间的三联抗栓治疗三联抗栓治疗时，达比加群剂量应为110 mg bid 置入BMS支架后4周或置入DES后3-6个月内，可使用双联抗血小板治疗加用达比加群； 此后可停用一种抗血小板药物直至满1年 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群治疗，血栓栓塞高危患者也可合用一种抗血小板药物三联抗栓治疗时。可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以减少消化道不适或出血 出现急性缺血性卒中时的应用建议出现急性缺血性卒中时的应用建议1. 服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗2. 如考虑溶栓，需综合评估获益/出血（风险加大）3. 如果dTT、ECT或aPTT不超过正常上限，可考虑溶栓治疗-RE-LY研究中，未

14、入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者，在此类患者中缺乏研究数据的支持。 房颤射频消融围手术期的应用建议房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物术前术前术中术中术后术后1224小时停用达比加群酯（术前停服小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）次）根据根据ACT值给予肝素值给予肝素拔鞘管后拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复恢复消融后应使用达比加群酯至少消融后应使用达比加群酯至少2个月个月对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者，其中1823例接受达比加群

15、治疗，2959例接受华法林治疗。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P 值达比加群酯更优达比加群酯（n=1823）华法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%华法林更优RE-LYRE-LY研究研究达比加群酯概述达比加群酯概述达比加群酯的临床应用达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理常见问题的处理小结小结 达比加群酯遗漏服药的处理达比加群酯遗漏服药的处理如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量。不

16、必为补漏服剂量而服用双倍剂量。上次服药时间下次服药时间补服漏服6小时使用达比加群酯过量及出血时的应对使用达比加群酯过量及出血时的应对30服达比加群酯时出血服达比加群酯时出血轻微出血中度出血危及生命的出血延迟或者暂时停药重新评估合并用药对症治疗物理压迫止血外科治疗补液和血管活性药物血液制品输注口服活性炭（距离服用达比加群2小时内）血液透析考虑rFa或PCC活性炭滤过PCC = 凝血酶原复合体浓缩物 (非激活或激活); rFVIIa = 重组活化 VII因子 消化道不良反应的处理消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性暂时性，且程度较轻程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。药物相互作用32达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用；作为外流转体P-gp的底物，联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用显著增加达比加群血药浓度强效P糖蛋白抑制剂如 全身性酮康唑，决奈达隆预期类似作用：依曲康唑、他克莫司、环孢菌素血药浓