第四章 微球微囊技术

1、 第四章第四章 微球微囊技术微球微囊技术 第一节第一节 微型包囊技术微型包囊技术一、概述一、概述微型包囊技术微型包囊技术(microencapsulation)(microencapsulation)简称简称微囊化微囊化: :系利用天然的或合成的高分子材料系利用天然的或合成的高分子材料( (称为囊材称为囊材) )作为作为囊膜囊膜 ，将固态药物或液态药物，将固态药物或液态药物( (称为囊心物称为囊心物) )包裹包裹而而成药库型成药库型微型胶囊，简称微囊微型胶囊，简称微囊 。若使药物溶解和若使药物溶解和/ /或分散在高分子材料基质中，形成或分散在高分子材料基质中，形成骨架型骨架型的微小球状实体则称

2、微球的微小球状实体则称微球。 有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。微囊与微球的直径大小是以微米微囊与微球的直径大小是以微米(m)(m)计的囊或球计的囊或球 一般一般52505250mm与纳米粒的关系：药物载体，粒径范围不同与纳米粒的关系：药物载体，粒径范围不同这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子，以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子，特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。 （一）药物微囊化的应用特点（一）药物微囊化

3、的应用特点微囊化是近年药物应用新工艺、新技术中的一个突微囊化是近年药物应用新工艺、新技术中的一个突出代表。已有出代表。已有3030多类药物采用微囊化技术。其多类药物采用微囊化技术。其优点有：优点有：1 1掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 如鱼肝油、生物碱类等。如鱼肝油、生物碱类等。2 2提高药物的稳定性提高药物的稳定性 易氧化的易氧化的胡萝卜素、对水气敏感的阿司匹林、胡萝卜素、对水气敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类等药物。易挥发的挥发油类等药物。3 3防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 如红霉素、胰岛素等如红霉素、胰岛素等4 4使液态药物固

4、态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存 如油类、香料、液晶等。如油类、香料、液晶等。5 5减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。分别包囊后得以改善。6 6缓择或控释药物缓择或控释药物 可采用惰性基质、薄膜、亲水性凝胶等，制成微囊、可采用惰性基质、薄膜、亲水性凝胶等，制成微囊、微球，再制成控释或缓释制剂。微球，再制成控释或缓释制剂。 7 7使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区 如治疗指数低的药物或细胞毒素药物如治疗指数低的药物或细胞毒素药物( (抗癌药抗癌药) )制成微制

5、成微囊、微球。囊、微球。8 8将活细胞或疫苗等生物活性物质包囊不引起活性将活细胞或疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性损失或变性 如胰岛、血红蛋白等包囊，在体内生物活性高，而如胰岛、血红蛋白等包囊，在体内生物活性高，而具有很好的生物相容性和稳定性。具有很好的生物相容性和稳定性。药物微囊化后通过非胃肠道缓释给药，既不要求口药物微囊化后通过非胃肠道缓释给药，既不要求口服的活性，也不要求药物本身在体内较长的半衰服的活性，也不要求药物本身在体内较长的半衰期，许多过去认为不合格的落选药物（口服的活期，许多过去认为不合格的落选药物（口服的活性低，注射的半衰期短），可能作成满意的新药。性低，注射的半衰

6、期短），可能作成满意的新药。二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材( (一一) ) 囊心物囊心物微囊的囊心物即是被包囊的特定物质，微囊的囊心物即是被包囊的特定物质，包括包括主药与附加剂，主药与附加剂，附加剂：稳定剂、稀释剂、控制释放速率的阻滞剂、附加剂：稳定剂、稀释剂、控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善可塑性的增塑剂等。促进剂和改善可塑性的增塑剂等。( (二二) ) 囊材囊材囊材的一般要求是：囊材的一般要求是：性质稳定；性质稳定；有适宜的释药有适宜的释药速率；速率；无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强有

7、一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性性。常用的囊材：常用的囊材：1 1天然高分子天然高分子 最常用。最常用。（1 1）明胶：）明胶： 分分酸法明胶酸法明胶(A(A型型) )和碱法明胶和碱法明胶(B(B型型) )。可根据药物对酸碱性的要求选用可根据药物对酸碱性的要求选用A A型或型或B B型。用量：型。用量：为为20100g/L20100g/L。加入加入10%2010%20甘油或丙二醇甘油或丙二醇可改善明胶弹性。可改善明胶弹性。加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细

8、孔。加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。(2) (2) 阿拉伯胶：阿拉伯胶： 一般常一般常与明胶与明胶等量配合使用，作囊材的用量为等量配合使用，作囊材的用量为20100g/L20100g/L，亦可与，亦可与白蛋白白蛋白配合作复合材料。配合作复合材料。(3) 海藻酸盐：海藻酸盐：可可与甲壳素或聚赖氨酸与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材合用作复合材料。料。海藻酸钠可用海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。固化成囊。(4)蛋白类蛋白类 有白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋有白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性白等，可生物降解，无明显的抗原性常采用加热固化或化学交联剂常采用加热固化

9、或化学交联剂(如甲醛、戊二醛或丁如甲醛、戊二醛或丁二烯二烯)固化通常用量在固化通常用量在300g/L以上。以上。 (5)淀粉淀粉 用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉等。如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉等。(6) 壳聚糖壳聚糖 2. 2. 半合成高分子材料半合成高分子材料 多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。后溶解度增大。（1 1）羧甲基纤维素盐）羧甲基纤维素盐 属于阴离子型的高分子电解质，属于阴离子型的高分子电解质， (CMC-Na)(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材

10、，常与明胶配合作复合囊材，(2) (2) 纤维素肽酸酯纤维素肽酸酯（邻苯二甲酸醋酸纤维素，（邻苯二甲酸醋酸纤维素，CAPCAP），），在强酸中不溶解，可溶于在强酸中不溶解，可溶于pHpH6 6的水溶液。用作囊的水溶液。用作囊材时可单独使用，也可与明胶合用。材时可单独使用，也可与明胶合用。(3) (3) 乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)：适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇醇，可溶于乙醇遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 (4) (4) 甲基纤维素（甲基纤维素（MCMC）亦可与明胶、亦可与

11、明胶、CMC-NaCMC-Na、聚维酮、聚维酮(PVP)(PVP)等配合作复等配合作复合囊材。合囊材。(5) (5) 羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMCHPMC）能溶于冷水成为粘性胶体溶液有表面活性。能溶于冷水成为粘性胶体溶液有表面活性。3. 3. 合成高分子材料合成高分子材料 常用的有两类：常用的有两类： 生物降解的生物降解的 不可生物降解的。不可生物降解的。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。普遍的重视并得到广泛的应用。 其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。

12、高，可用于注射。聚酯类聚酯类 迄今研究最多、应用最广的可生物降解的合成高迄今研究最多、应用最广的可生物降解的合成高分子分子 多为多为羟基酸或其内酯羟基酸或其内酯的聚合物。的聚合物。 常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸 乳酸（乳酸（LALA）包括包括DD型、型、LL型及型及DLDL型，直接型，直接由其中一种缩合得到的聚酯，分别用由其中一种缩合得到的聚酯，分别用P(D)LAP(D)LA、P(L)LAP(L)LA和和P(DL)LAP(DL)LA表示，表示， 由羟基乙酸由羟基乙酸缩合得到的聚酯用缩合得到的聚酯用PGAPGA表示；。表示；。三、三、 药物微囊化方法药物微囊化方法可归

13、纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。( (一一) ) 物理化学法（相分离法）物理化学法（相分离法）是在药物与材料的混合溶液中，加入是在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或另一种物质或不良溶剂不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的，或采用其它适当手段使材料的溶解度溶解度降低降低，自溶液中产生一个新相，自溶液中产生一个新相( (凝聚相凝聚相) )，这种制备，这种制备微粒的方法，称为相分离法微粒的方法，称为相分离法 。其微囊化其微囊化步骤步骤可分为：囊心物的分散、囊材的加入、可分为：囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。囊材的沉积

14、和囊材的固化四步。 具体包括：具体包括：1. 1. 在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液。液或乳状液。2 2相分离：可降低温度、调节相分离：可降低温度、调节pHpH值叫或加入脱水值叫或加入脱水剂、非溶剂等凝聚剂以降低高分子的溶解度，剂、非溶剂等凝聚剂以降低高分子的溶解度，3 3固化成微囊或微球。固化成微囊或微球。 以上几步不是绝对分离的，而是互相交叉的以上几步不是绝对分离的，而是互相交叉的 因制法不同，产品的粒径分布及形态多样：因制法不同，产品的粒径分布及形态多样：如球形、椭圆形、不规则形或粘连形等；如球形、椭圆形、不规则形或粘连形等；

15、多囊粘连、囊中有囊、一囊多核、一囊单核、多囊粘连、囊中有囊、一囊多核、一囊单核、囊心物合并、囊与囊合并以及空囊等等。囊心物合并、囊与囊合并以及空囊等等。 相分离法又分为相分离法又分为 单凝聚法、单凝聚法、 复凝聚法、复凝聚法、 溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法。液中干燥法。1 1单凝聚法单凝聚法 是相分离法中较常用的一种。是相分离法中较常用的一种。基本原理：在高分子囊材基本原理：在高分子囊材( (如明胶如明胶) )溶液中溶液中加入加入凝聚剂，凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。法。其常用的囊材有明胶、其常用的囊材有明胶、CAP

16、CAP、ECEC、CMCCMC等。等。1. 1. 单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)(simple coacervation)相分离微囊化步骤示意图相分离微囊化步骤示意图a.囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中 b.加囊材加囊材 c.囊材的沉积囊材的沉积 d. 囊材的固化囊材的固化囊心物（药物）囊心物（药物）+囊材囊材(3%5明胶溶液明胶溶液) 50加加10醋酸溶液醋酸溶液混悬液混悬液(或或O/W乳状液乳状液) 调至调至pH 3.53.8加入加入60Na2S04溶液溶液 稀释液稀释液* 凝聚囊凝聚囊 37甲醛溶液甲醛溶液 冷至冷至C1-， 而而SCN-则可阻止胶

17、凝。则可阻止胶凝。 药物及凝聚相的性质：药物及凝聚相的性质：要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力亲和力强的易被微囊化。强的易被微囊化。囊心物愈易溶于凝聚剂时，微囊化愈困难；囊心物愈易溶于凝聚剂时，微囊化愈困难；囊心物与明胶凝聚相具有相反电荷易微囊化；囊心物与明胶凝聚相具有相反电荷易微囊化； 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力： 凝聚囊应有一定的流动性。凝聚囊应有一定的流动性。 交联：交联：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要

18、求欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。微囊的粘连愈少愈好。(4) (4) 影响成囊的因素影响成囊的因素 凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pHpH值：值： 药物吸附明胶的量：药物吸附明胶的量： 增塑剂的影响：增塑剂的影响： 2. 2. 复凝聚法复凝聚法系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。成囊的方法。复合材料复合材料明胶明胶+ +阿拉伯胶阿拉伯胶( (或或CMCCMC或或CAPCAP等多糖等多糖) )、海藻酸盐海藻酸盐+ +聚赖氨酸、聚赖氨酸、

19、海藻酸盐海藻酸盐+ +壳聚糖、壳聚糖、海藻酸海藻酸+ +白蛋白、白蛋白、白蛋白白蛋白+ +阿拉伯胶等。阿拉伯胶等。如用明胶及阿拉伯胶为材料，介质水、明胶、阿拉伯胶如用明胶及阿拉伯胶为材料，介质水、明胶、阿拉伯胶三者的组成与凝聚现象的关系可由三元相图说明。三者的组成与凝聚现象的关系可由三元相图说明。两相分离区两相分离区复凝聚区复凝聚区均相溶液区均相溶液区水稀释发生凝聚水稀释发生凝聚KK为为复凝聚区复凝聚区，即可形成微囊的低浓度明胶和阿，即可形成微囊的低浓度明胶和阿拉伯胶混合溶液；拉伯胶混合溶液；P P为曲线以下为曲线以下两相分离区两相分离区，两胶溶液不能混溶亦，两胶溶液不能混溶亦不能形成微囊；不

20、能形成微囊；HH为曲线以上两胶溶液可混溶形成为曲线以上两胶溶液可混溶形成均相溶液区。均相溶液区。A A点代表点代表1010明胶、明胶、1010阿拉伯胶和阿拉伯胶和8080水的水的混合液，必须加混合液，必须加水稀释水稀释，沿，沿ABAB虚线进入凝虚线进入凝聚区聚区KK才能发生凝聚。才能发生凝聚。相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除p p HH值为主要条件外，浓度也是重要条件。值为主要条件外，浓度也是重要条件。复凝聚法（以明胶与阿拉伯胶为例）的工艺流程如下：复凝聚法（以明胶与阿拉伯胶为例）的工艺流程如下：囊心物囊心物(固态或液态药物固态或液态药物)囊材囊

21、材(2050g/L明胶明胶+2050g/L阿拉伯胶阿拉伯胶溶液溶液) 5055,50g/L醋酸溶液醋酸溶液混悬液混悬液(或或O/W乳状液乳状液) 凝聚囊凝聚囊 至至pH4.04.5 13倍体积倍体积3040水稀释水稀释 10 以下以下 沉降囊沉降囊交联固化囊交联固化囊 降低界面张力降低界面张力 37%甲醛溶液甲醛溶液 200g/L NaOH调调 pH89 微囊微囊制剂制剂 水洗至无甲醛水洗至无甲醛3. 溶剂溶剂 非溶剂法非溶剂法 是在囊材溶液中加入一种是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂对囊材不溶的溶剂(非溶非溶剂剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法

22、。4. 改变温度法改变温度法 无需加凝聚剂，而通过无需加凝聚剂，而通过控制温度控制温度成囊。乙基纤维素成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊，作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊，用白蛋白作囊材时，先制成用白蛋白作囊材时，先制成WO型乳状液型乳状液(可不可不加乳化剂加乳化剂)，再升高温度使其固化。，再升高温度使其固化。5. 液中干燥法液中干燥法 从乳状液中从乳状液中除去分散相的挥发性溶剂除去分散相的挥发性溶剂以制备微囊的以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。（二）（二） 物理机械法物理机械法是将固态或液态药物在气相中进

23、行微囊化，需要一是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件定设备条件1. 1. 喷雾干燥法喷雾干燥法： 又称液滴喷雾干燥法，可用于固又称液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊化。态或液态药物的微囊化。是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入喷入惰性热气流惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，使液滴收缩成球形，进而干燥，可得微囊。可得微囊。2. 2. 喷雾冻凝法喷雾冻凝法 将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流冷气流中凝中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。常用的聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。

24、常用的囊材囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。等。3. 空气悬浮法空气悬浮法 亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流使亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬囊心物悬浮浮在包衣室中，在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。物表面便形成囊材薄膜而得微囊。4. 多孔离心法多孔离心法 利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。入固化浴固化制备微囊的方法称为多

25、孔离心法。（三）（三） 化学法化学法利用在溶液中单体或高分子通过利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。特点：不加凝聚剂，常先制成特点：不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用型乳状液，再利用化学反应或用射线辐照交联。分为化学反应或用射线辐照交联。分为1. 界面缩聚法界面缩聚法 亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应单体的缩聚反应。2. 辐射化学法辐射化学法

26、利用利用60Co产生产生射线的能量，使聚合物（明胶或射线的能量，使聚合物（明胶或PVA）交联固化，形成微囊。交联固化，形成微囊。四、影响微囊粒径的因素四、影响微囊粒径的因素 1. 1. 囊心物的大小囊心物的大小 2. 2. 囊材的用量囊材的用量 3. 3. 制备方法制备方法 4. 4. 制备温度制备温度 5. 5. 制备时的搅拌速率制备时的搅拌速率 6. 6. 附加剂的浓度附加剂的浓度 五、灭菌和放置过程中微囊的稳定性五、灭菌和放置过程中微囊的稳定性微囊在放置过程中，尤其是微囊注射液经过灭菌处微囊在放置过程中，尤其是微囊注射液经过灭菌处理后，都可能引起形态等的变化。理后，都可能引起形态等的变化

27、。故应考察微囊形态经过灭菌后和长期放置的变化。故应考察微囊形态经过灭菌后和长期放置的变化。影响因素有：影响因素有：1. 1. 温度的影响温度的影响 2. 2. 附加剂的影响附加剂的影响 六、六、 微囊中药物的释放微囊中药物的释放( (一一) ) 微囊中药物释放的机制微囊中药物释放的机制 1. 1. 透过囊壁扩散透过囊壁扩散 初期突释，来自微囊表面的药物；初期突释，来自微囊表面的药物；慢速释放，逐渐溶解的药物扩散透过囊壁；慢速释放，逐渐溶解的药物扩散透过囊壁；较快速的稳态扩散释放，药物形成饱和溶液，维较快速的稳态扩散释放，药物形成饱和溶液，维持时间最长：持时间最长：最后较缓慢的释放，药物的残留不

28、饱和溶液，这最后较缓慢的释放，药物的残留不饱和溶液，这时已不足以维持所需的浓度梯度。时已不足以维持所需的浓度梯度。2. 2. 囊壁的溶解囊壁的溶解 溶解的速率取决于材料的性质、介质的组成、溶解的速率取决于材料的性质、介质的组成、pHpH值、值、体积和温度等。体积和温度等。3. 3. 囊壁的消化降解囊壁的消化降解 当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成为体内的代谢产物降解成为体内的代谢产物第一阶段：囊壁材料第一阶段：囊壁材料分子量变小分子量变小，囊材仍保持不溶性，囊材仍保持不溶性，第一阶段：第一阶段：进一步降解进一步降解使囊材开始溶

29、解，微囊的外形也使囊材开始溶解，微囊的外形也开始变化。开始变化。 两个阶段都可以提高药物释放的速率。两个阶段都可以提高药物释放的速率。 (二二) 微囊药物释放速率及其影响因素微囊药物释放速率及其影响因素1. 微囊药物的释放速率微囊药物的释放速率 可用三种释放规律描述：可用三种释放规律描述： 如用如用t时间的累积释药率时间的累积释药率Mt / M 表示，表示，零级释放规律为零级释放规律为： Mt/M kt 式中，式中，Mtt时间的累积释放量，时间的累积释放量， M 时累积释放量，时累积释放量， k释药速度常数。释药速度常数。一级释放规律为：一级释放规律为： 1n(1 Mt/M ) kt Higu

30、chi释放规律为释放规律为： Mt/M kt1/2 2. 2. 影响微囊药物释放速率的因素影响微囊药物释放速率的因素（1 1）药物）药物：药物在介质中的：药物在介质中的溶解度溶解度愈小，释放愈慢；愈小，释放愈慢；增大药物材料比例会增大药物含量，能提高释药增大药物材料比例会增大药物含量，能提高释药速率速率（2 2）囊壁（聚合物材料）及工艺：）囊壁（聚合物材料）及工艺： 聚合物的聚合物的结晶度和密度结晶度和密度 大小大小：大微囊的囊膜更多孔；小微囊膜的密度较：大微囊的囊膜更多孔；小微囊膜的密度较高，虽然膜较薄，释药的表观扩散系数较低高，虽然膜较薄，释药的表观扩散系数较低 聚合物的聚合物的交联度交联

31、度增大会增大会降低降低药物的扩散能力。药物的扩散能力。 囊壁相同时，微囊的囊壁相同时，微囊的粒径粒径愈小，释放愈快；囊壁愈小，释放愈快；囊壁厚度厚度愈大释放愈慢。愈大释放愈慢。（3 3）释放介质）释放介质的的pHpH值和离子强度。值和离子强度。七、微囊质量的评定七、微囊质量的评定1. 1. 微囊的形态与粒径微囊的形态与粒径2. 2. 微囊的载药量与包封率微囊的载药量与包封率载药量可由下式求得：载药量可由下式求得： 微囊内的药量微囊内的药量 微囊的载药量微囊的载药量= = 100% 100% 微囊的总重量微囊的总重量对处于液态介质中的微囊，可用过滤、凝胶柱色谱法、对处于液态介质中的微囊，可用过滤

32、、凝胶柱色谱法、离心法或透析法分离微囊后进行测定，由下式计算包离心法或透析法分离微囊后进行测定，由下式计算包封率。封率。 系统中总药量系统中总药量- -液体介质中未包封药量液体介质中未包封药量包封率包封率=- =- 100% 100% 系统中的总药量系统中的总药量3. 3. 微囊药物的释放速率。微囊药物的释放速率。 第二节第二节 微球制备技术微球制备技术微球、纳米粒均系药物的球形或类球形载体，基质骨微球、纳米粒均系药物的球形或类球形载体，基质骨架实体，按其粒径的差异区分架实体，按其粒径的差异区分一、概念与特点一、概念与特点微球：微球：系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架系药物与高分子材料制

33、成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中。实体，药物溶解或分散于实体中。其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为12501250 mm。特点：特点：1 1 缓慢释放延长药效；缓慢释放延长药效；2 2 保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏; ; 3 3 靶向作用：靶向作用： 控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效 静注给药被肺毛细血管静注给药被肺毛细血管机械截留机械截留，使药物浓集于肺，使药物浓集于肺，降低全身毒副作用；降低全身毒副作用； 直接注射于直接注射于癌变部位或动脉栓塞部

34、位癌变部位或动脉栓塞部位提高疗效；亦提高疗效；亦可利用可利用磁性磁性达到定位释放等。达到定位释放等。二、常用的材料二、常用的材料通常制备微囊的囊材均可用于制备微球。通常制备微囊的囊材均可用于制备微球。三、药物在微球中的分散状态三、药物在微球中的分散状态有三种情况：有三种情况： 溶解溶解在微球内在微球内 以结晶状态以结晶状态镶嵌镶嵌在微球内在微球内 药物被药物被吸附吸附或镶嵌在微球表面或镶嵌在微球表面与材料的性质和制备方法密切相关。与材料的性质和制备方法密切相关。四、微球的成球技术四、微球的成球技术 与微型包囊技术有相似之处，主要包括：与微型包囊技术有相似之处，主要包括：1. 1. 乳化交联法乳

35、化交联法 含药的明胶或含药的明胶或白蛋白溶液白蛋白溶液+ +乳化剂乳化剂+ +油相搅拌乳化油相搅拌乳化W/OW/O型或型或O/WO/W型乳状液型乳状液甲醛甲醛( (或戊二醛或戊二醛) ) 交联交联固化球固化球离心、洗涤、干燥离心、洗涤、干燥粉末状微球粉末状微球制剂制剂 注：药物与明胶均溶解注：药物与明胶均溶解2. 2. 液中干燥法液中干燥法 3. 3. 喷雾干燥法喷雾干燥法 五、微球的质量要求五、微球的质量要求 微球的微球的外观外观形态、粒径及其分布、有机溶剂的限度检查；形态、粒径及其分布、有机溶剂的限度检查；载药量载药量的检查；的检查；突释效应突释效应检查（开始检查（开始0.5h0.5h的释

36、放量要求低于的释放量要求低于4040）。）。 有关制剂通则的规定；有关制剂通则的规定；如是缓释、控释制剂如是缓释、控释制剂，应符合缓释、控释制剂指导原则，应符合缓释、控释制剂指导原则的要求；的要求；如是靶向制剂，如是靶向制剂，应提供靶向性数据，如药物体内分布数应提供靶向性数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。据及体内分布动力学数据等。第三节第三节 纳米粒制备技术纳米粒制备技术一、概念与特点一、概念与特点纳米粒：纳米粒：是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。粒径：解、包裹于其中或吸附在实体上。粒径：101000nm

37、101000nm。可分为可分为 骨架实体型的骨架实体型的纳米球纳米球 膜壳药库型的膜壳药库型的纳米囊纳米囊。 人体最小的毛细管直径：人体最小的毛细管直径：4 4mm对纳米粒对纳米粒表面改造表面改造可改变其体内循环时间及与组织亲和可改变其体内循环时间及与组织亲和力。力。应用特点：应用特点：1 1改善难溶药的口服吸收：改善难溶药的口服吸收： 纳米混悬剂纳米混悬剂2 2靶向作用与延长体内循环时间靶向作用与延长体内循环时间 癌症治疗，提高药效，纳米粒直径小于癌症治疗，提高药效，纳米粒直径小于100 nm100 nm，能够达到肝薄壁细胞组织能够达到肝薄壁细胞组织 能从肿瘤能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管有隙

38、漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；3 3提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感细胞内细菌感染的功效；染的功效；4 4防止蛋白类药物防止蛋白类药物多肽、疫苗类多肽、疫苗类等在消化道的失活，等在消化道的失活，提高生物利用度；提高生物利用度； 提高药物口服稳定性，同时也可改善该类药物其它给提高药物口服稳定性，同时也可改善该类药物其它给药途径的吸收与分布药途径的吸收与分布5 5作为粘膜给药的载体，作为粘膜给药的载体，纳米粒滴眼剂纳米粒滴眼剂会粘附在结膜会粘附在结膜和角膜上

39、，可大大延长作用时间和角膜上，可大大延长作用时间6 6增加药物在血脑屏障与生物膜的穿透力：增加药物在血脑屏障与生物膜的穿透力： 能直接透过毛细管壁（能直接透过毛细管壁（10nm10nm左右）左右）。吐温吐温8080对对纳米粒表面修饰可进入血脑屏障。纳米粒表面修饰可进入血脑屏障。7 7具结肠定位作用：肠溶材料。具结肠定位作用：肠溶材料。二、纳米粒的制备方法二、纳米粒的制备方法（一）一般制备方法（一）一般制备方法 1 1乳化聚合法乳化聚合法 以水作连续相，是目前制备纳米粒最以水作连续相，是目前制备纳米粒最主要方法之一。主要方法之一。聚氰基丙烯酸烷酯（聚氰基丙烯酸烷酯（PACAPACA，包括甲、乙、

40、丁、异丁和，包括甲、乙、丁、异丁和己酯）是常用材料：己酯）是常用材料：极易生物降解。极易生物降解。其中其中异丁酯异丁酯降解慢、体内耐受性好。不降解慢、体内耐受性好。不贮存于组织内贮存于组织内药物的包封率在药物的包封率在15159090范围内，亲脂性药物的包范围内，亲脂性药物的包封率尤其高；封率尤其高；无需辐射或外加化学引发剂，是水中无需辐射或外加化学引发剂，是水中OH-OH-离子作引发剂，离子作引发剂，故故pHpH值对聚合反应速率影响较大，碱性溶液反应快。值对聚合反应速率影响较大，碱性溶液反应快。 制备纳米粒的基本流程如下制备纳米粒的基本流程如下 氰基丙烯酸烷酯单体溶液氰基丙烯酸烷酯单体溶液

41、搅拌下滴入水相搅拌下滴入水相( (含药物与稳定剂的酸性水溶含药物与稳定剂的酸性水溶液液) ) 乳化乳化乳状液乳状液调调pHpH交联交联 继续搅拌继续搅拌纳米粒纳米粒 2 2天然高分子凝聚法天然高分子凝聚法 经化学交联、加热变性或盐析脱水经化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚：而凝聚：含药物的天然高分子材料溶液含药物的天然高分子材料溶液( (可含磁性粒子制成磁性可含磁性粒子制成磁性纳米球纳米球)+)+油相油相搅拌或超声乳化得搅拌或超声乳化得W/OW/O型乳状液型乳状液热变性或加化学交联剂等得纳米粒热变性或加化学交联剂等得纳米粒(1) (1) 白蛋白纳米球白蛋白纳米球：白蛋白白蛋白+ +药物药物(

42、(或或+ +磁性粒子磁性粒子) ) 溶入或分散入水中作水溶入或分散入水中作水相相在油相中搅拌或超声乳化得在油相中搅拌或超声乳化得WWOO型乳状液型乳状液快快速滴加到热油速滴加到热油(100180 (100180 ) )中并保持中并保持1010分钟分钟白白蛋白变性形成含有水溶性药物的毫微球蛋白变性形成含有水溶性药物的毫微球搅拌并冷至搅拌并冷至室温室温醚分离毫微球醚分离毫微球离心离心醚洗涤醚洗涤(2) (2) 明胶纳米球：明胶纳米球：将将W/OW/O型乳状液中的明胶乳滴冷却固化，甲醛交联。型乳状液中的明胶乳滴冷却固化，甲醛交联。可用于对热敏感的药物可用于对热敏感的药物 (3) (3) 多糖纳米球：

43、多糖纳米球：3. 3. 液中干燥法液中干燥法 ：含药物的挥发性溶剂作油相含药物的挥发性溶剂作油相+ +含乳化剂的水相含乳化剂的水相搅拌或搅拌或超声或高压乳匀机乳化得超声或高压乳匀机乳化得O/WO/W型乳状液型乳状液除去挥发除去挥发性溶剂得纳米粒性溶剂得纳米粒4. 4. 自动乳化（溶剂扩散）法自动乳化（溶剂扩散）法 基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动（可加入油水中均混溶的丙酮与二能降低和界面骚动（可加入油水中均混溶的丙酮与二氯甲烷混合液），而形成更小的、纳米级乳滴。接着氯甲烷混合液），而形成更小的、纳米级乳滴。接着再固化、分离，即得纳米粒。再固化、分离，即得纳米粒。（二）固体脂质纳米粒的制备（二）固体脂质纳米粒的制备固体脂质纳米粒：系指以生理相容的高熔点脂质为骨