病理生理学缺血再灌

1、朱晓辉朱晓辉病理生理学教研室病理生理学教研室2概述概述原因及条件原因及条件发生机制发生机制功能代谢变化功能代谢变化防治的病生基础防治的病生基础31955, Sewell结扎狗冠状动脉后，突然恢复血流，结扎狗冠状动脉后，突然恢复血流，部分动物立即死亡；部分动物立即死亡；1960, Jennings证实再灌注会引起心肌超微结构证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死；不可逆坏死；1968, Ames率先报道率先报道脑脑缺血缺血-再灌注损伤；再灌注损伤；1972, Flore率先报道率先报道肾肾缺血缺血-再灌注损伤；再灌注损伤；1978, Modry率先报道率先报道肺肺缺血缺血-再灌注损伤；再灌注损伤

2、；1981, Greenberg率先报道率先报道肠肠缺血缺血-再灌注损伤；再灌注损伤；概述概述4几种反常现象几种反常现象氧反常氧反常( (oxygen paradox)钙反常钙反常( (calcium paradox)缺氧液缺氧液含氧液含氧液损伤损伤 无钙液无钙液富钙液富钙液损伤损伤 pHpH反常反常( (pH paradox)迅速纠正缺血组织酸中毒迅速纠正缺血组织酸中毒损伤损伤 缺血损害缺血损害短时间不完全缺血短时间不完全缺血可逆性损伤可逆性损伤长时间不完全缺血长时间不完全缺血梗死梗死治疗原则：尽早恢复血液再灌。治疗原则：尽早恢复血液再灌。血液再灌注后，缺血性损伤进一步加重。血液再灌注后，缺

3、血性损伤进一步加重。Why？56组织器官缺血组织器官缺血reperfusionreperfusion功能恢复功能恢复结构修复结构修复功能障碍功能障碍 结构受损结构受损 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤可逆性缺血性损伤可逆性缺血性损伤ischemia-reperfusion injury概念概念缺血性损伤缺血性损伤进一步加重进一步加重7概述概述原因及条件原因及条件发生机制发生机制功能代谢变化功能代谢变化防治的病生基础防治的病生基础8原因及条件原因及条件 组织器官缺血后恢复血供组织器官缺血后恢复血供原因原因在组织器官缺血基础上在组织器官缺血基础上血液再灌注血液再灌注 体外循环下的心脏手术体外循环

4、下的心脏手术如如: :休克时疏通微循环、休克时疏通微循环、器官移植器官移植、断肢再植等断肢再植等如如: :溶栓疗法、冠脉再通、溶栓疗法、冠脉再通、动脉搭桥术后等动脉搭桥术后等 某些新医疗技术的应用某些新医疗技术的应用9条件条件缺血时间缺血时间缺血程度缺血程度低压低压 低温低温 低低pH 低钠低钠 低钙低钙再灌注条件再灌注条件原因及条件原因及条件10概述概述原因及条件原因及条件发生机制发生机制功能代谢变化功能代谢变化防治的病生基础防治的病生基础缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤11发生机制发生机制 自由基自由基的损伤的损伤 (Injury of free radical) 钙超载钙超载 (Cal

5、cium overload) 白细胞的激活白细胞的激活 (Neutrophil activation)12Free radical自由基自由基 概念与分类概念与分类 Injury of free radical概概念念-外层电子轨道上有外层电子轨道上有单个不配单个不配对电子对电子的原子、原子团和分子的原子、原子团和分子的总称。的总称。13 概念与分类概念与分类 Injury of free radical包括四类：包括四类： 非脂性自由基（氧自由基）非脂性自由基（氧自由基） 脂性自由基脂性自由基 活性氧（单线态氧和过氧化氢）活性氧（单线态氧和过氧化氢） 其他自由基其他自由基14Oxygen f

6、ree radical1. 氧自由基氧自由基 概念与分类概念与分类 Injury of free radical-由氧诱发的自由基。由氧诱发的自由基。.15L . ，LO . ，LOO .2. 脂性自由基脂性自由基 概念与分类概念与分类-指氧自由基与多价不饱和脂指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。肪酸作用后生成的中间产物。 Injury of free radical163. 活性氧活性氧 概念与分类概念与分类-氧分子的同一外层轨道中氧分子的同一外层轨道中有两个自旋方向相反的电子。有两个自旋方向相反的电子。 Injury of free radical17Cl ，CH3 ，NO

7、4. 其他自由基其他自由基 概念与分类概念与分类-外层电子轨道上均有一个外层电子轨道上均有一个不配对电子不配对电子 Injury of free radical18O2._OH.e_O2e_+2H+H2O2e_+H+H2Oe_+H+H2OO24e_+4H+2H2OOO自由基的代谢自由基的代谢19 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶增多增多 中性粒细胞激活中性粒细胞激活 自由基自由基生成增多的机制生成增多的机制 Injury of free radical 线粒体膜损伤线粒体膜损伤 儿茶酚胺自氧化增加儿茶酚胺自氧化增加20黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶增多增多 自由基自由基生成增多的机制生成增多的机制21ATP

8、ADPAMP次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)90%黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)10%CaCa2 蛋白酶蛋白酶黄嘌呤黄嘌呤O O2尿酸尿酸O2._+ H2O2+ O2._H2O2+缺血缺血ATP XOXO再灌注再灌注OHOH.O O2 自由基自由基生成增多的机制生成增多的机制22中性粒细胞激活中性粒细胞激活中性粒细胞中性粒细胞耗氧量耗氧量趋化物等趋化物等NADPH NADHNADPH NADH氧化酶氧化酶O2._吞噬活动吞噬活动组织缺血组织缺血再灌注再灌注O O2 2呼呼吸吸爆爆发发激活激活respiratory burst 自由基自由基生成增多的机制生成增多的机制23 线

9、粒体膜损伤线粒体膜损伤细胞色素氧化酶失调细胞色素氧化酶失调Ca2+入线粒体入线粒体 缺血缺血ATP e_再灌注再灌注 自由基自由基生成增多的机制生成增多的机制24儿茶酚胺自身氧化儿茶酚胺自身氧化 自由基自由基生成增多的机制生成增多的机制儿茶酚胺儿茶酚胺交感交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统缺血缺血ATP e_再灌注再灌注25 自由基自由基的损伤作用的损伤作用(lipid peroxidation)指脂肪酸指脂肪酸，尤其是不饱和脂肪酸被尤其是不饱和脂肪酸被氧化生成过氧化物氧化生成过氧化物，同时产生大量自同时产生大量自由基的过程。由基的过程。1. 膜膜脂质过氧化脂质过氧化增强增强26脂肪酸脂肪酸氧

10、化氧化脂质脂质交联交联穿膜穿膜糖蛋白糖蛋白氨基酸氨基酸氧化氧化磷脂磷脂蛋白质蛋白质断裂交联断裂交联膜表面膜表面蛋白质蛋白质自由基自由基脂脂-蛋白蛋白 交联交联二硫二硫交联交联 自由基自由基的损伤作用的损伤作用27破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构改变血管的正常功能改变血管的正常功能自由基及其他活性物质自由基及其他活性物质 线粒体受损，线粒体受损，ATPATP生成生成 自由基自由基的损伤作用的损伤作用1. 膜膜脂质过氧化脂质过氧化增强增强282. 蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制1. 膜膜脂质过氧化脂质过氧化增强增强 自由基自由基的损伤作用的损伤作用氨基酸残基氧化氨基酸残基氧化PrPr二硫键形成二硫键

11、形成PrPr交联、聚合交联、聚合间接抑制钠泵、钙泵间接抑制钠泵、钙泵等的功能等的功能引起信号转导障碍引起信号转导障碍292. 蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制3. 染色体畸变、染色体畸变、DNA断裂断裂80%由由OH.引起引起1. 膜膜脂质过氧化脂质过氧化增强增强 自由基自由基的损伤作用的损伤作用30发生机制发生机制 自由基自由基的损伤的损伤 (Injury of free radical) 钙超载钙超载 (Calcium overload) 白细胞的激活白细胞的激活 (Neutrophil activation)31钙超载钙超载(calcium overload)细胞内细胞内Ca2+异常异常 细

12、胞内钙超载细胞内钙超载细胞结构损伤细胞结构损伤功能代谢障碍功能代谢障碍病因病因再灌注再灌注32 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？1. 1. NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常2. 2. 儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多,PKA/PKC,PKA/PKC激活激活3. 3. 生物膜损伤生物膜损伤331. Na+/Ca2+交换异常交换异常正常正常双向转运双向转运3Na+/Ca2+ Ca2+3Na+ Ca2+胞胞(正正向转运向转运)异常异常 Ca2+胞胞(反反向转运向转运) Ca2+3Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+调节调节 Na+跨膜梯度跨膜梯度 Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋

13、白 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？34 Ca2+3Na+1. Na+/Ca2+交换异常交换异常钠泵钠泵缺血缺血 胞内胞内Na+ 3Na+ ATP Na+ Ca2+再灌注再灌注Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白 Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？35缺血缺血 胞内胞内Na+ H+ Ca2+3Na+ Na+ Ca2+再灌注再灌注Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白 Ca2+ 胞内胞内H+ Na+/H+交换蛋白交换蛋白 Na+ H+ H+ Ca2+1. Na+/Ca2+交换异常交换异常 H+ Na+ 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？

14、36 胞内胞内Na+ 胞内胞内H+ 1. Na+/Ca2+交换异常交换异常 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？371. 1. NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常2. 2. 儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多,PKC,PKC激活激活3. 3. 生物膜损伤生物膜损伤 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？38缺血缺血 再灌注再灌注 Ca2+3Na+Na+/Ca2+交交换蛋白换蛋白 Ca2+ Na+ H+ 1GqPLC PIP2 IP3DAG Ca2+NE 再灌注再灌注钙超载机制钙超载机制 Na+/H+交换蛋白交换蛋白 Ca2+39缺血缺血 再灌注再灌注 Ca2+3Na+Na+

15、/Ca2+交交换蛋白换蛋白 Ca2+ Na+ H+ GscAMP Ad Na+/H+交换蛋白交换蛋白 Ca2+ 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？L型钙通道型钙通道401. 1. NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常2. 2. 儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多,PKC,PKC激活激活3. 3. 生物膜损伤生物膜损伤 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？413. 生物膜损伤生物膜损伤 Ca2+3Na+ 细细胞膜损伤胞膜损伤PLC Ca2+ Ca2+磷脂降解磷脂降解自由基自由基无钙无钙内流内流脂质脂质过氧化过氧化 线粒体、线粒体、溶酶体及肌溶酶体及肌浆网浆网膜损伤膜损伤 C

16、a2+钙泵钙泵 Ca2+ 再灌注时为什么再灌注时为什么钙超载？钙超载？42 钙超载的损伤机制钙超载的损伤机制 线粒体损伤线粒体损伤 激活多种酶激活多种酶 加重酸中毒加重酸中毒CaCa2+2+促进自由基生成，激活磷脂促进自由基生成，激活磷脂酶、蛋白酶酶、蛋白酶、核酶核酶 细胞膜细胞膜损伤损伤CaCa2+2+激活磷脂酶类激活磷脂酶类CaCa2+2+干扰线粒体能量代谢，损干扰线粒体能量代谢，损伤线粒体膜伤线粒体膜CaCa2+2+激活某些激活某些ATPATP酶，导致高能酶，导致高能磷酸盐水解，释放大量磷酸盐水解，释放大量H H+ +43发生机制发生机制 自由基自由基的损伤的损伤 (Injury of

17、free radical) 钙超载钙超载 (Calcium overload) 白细胞的激活白细胞的激活 (Neutrophil activation)44 白细胞的作用白细胞的作用 白细胞的激活白细胞的激活再灌注再灌注膜磷脂膜磷脂降解降解趋化因子趋化因子补体激肽补体激肽白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞粘附粘附分子分子白细胞粘附白细胞粘附聚积激活聚积激活45 白细胞介导再灌注损伤白细胞介导再灌注损伤微血管损伤微血管损伤 白细胞的作用白细胞的作用细胞损伤细胞损伤46微血管血液流变学改变微血管血液流变学改变: :在在AMAM参与下，参与下，白细胞粘附白细胞粘附，微血管堵塞微血管堵塞; ;血小板黏血小板

18、黏附，形成微血栓附，形成微血栓 微血管口径微血管口径 : :血管内皮细胞肿胀，血管内皮细胞肿胀，导致管腔狭窄，加重导致管腔狭窄，加重堵塞堵塞微血管通透性微血管通透性: :引起组织水肿和血引起组织水肿和血液浓缩液浓缩微血管损伤微血管损伤 白细胞介导再灌注损伤白细胞介导再灌注损伤47 无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon)血供中断血供中断组织缺血组织缺血恢复血供恢复血供缺血区缺血区灌注不全灌注不全微血管损伤微血管损伤 白细胞介导再灌注损伤白细胞介导再灌注损伤48 白细胞介导再灌注损伤白细胞介导再灌注损伤细胞损伤细胞损伤 内皮细胞与激活的中性粒细胞释放的多种致内皮细胞与激活

19、的中性粒细胞释放的多种致炎物的作用，如炎物的作用，如: :自由基、蛋白酶、溶酶体酶等。自由基、蛋白酶、溶酶体酶等。微血管损伤微血管损伤49SummaryIschemia InjuryReperfusion InjuryCalcium overloadNeutrophil activationInjury of free radicalReperfusion50概述概述原因及条件原因及条件发生机制发生机制功能代谢变化功能代谢变化防治的病生基础防治的病生基础51心肌舒缩功能心肌舒缩功能 心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning) 心功能变化心功能变化 缺血心肌在恢复血液灌注后缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现一段时间内出现可逆性收缩功能可逆性收缩功能降低降低的现象。的现象