手性分子的拆分技术

1、手性分子的拆分技术郝婷玉级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径.本文综述了外消旋体的拆分方法,主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法含毛细管电泳法和手性膜拆分法等五大类.其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理水平小、工业放大本钱高,不适合大规模生产；相反,膜别离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景.关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物手性是自然界存在的一种普遍现象,在药物化学领域尤为突出,药物中有30%40%是手性的.手性是生物体系的一个根本特

2、征彳艮多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖,以及各种载体、受体等都具有手性特征.此外,手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响.特别是在医药行业,手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程,可能具有不同的药理毒理作用1.随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究,如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题.因此手性药物的别离分析就显得尤为重要.随着对手性分子熟悉的不断深入,人们对单一手性物质的需求量越来越大,对其纯度的要求也越来越高.单一手性物质的获得方法大致有以下三种：1手性源合成法：是以手性物质为原料

3、合成其它手性化合物,这是最常用的方法.但由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且合成路线步骤繁多,也使得产物本钱十分高昂.2不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法.化学不对称合成高旋光收率的反响仍然有限,即使如此,所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性,反响介质通常为稀缓冲水溶液,反响条件温和,但对底物要求高、反响慢、产物的别离困难,因而在应用上也受到一定的限制.3外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下,将外消旋体拆分成对映体.由于化学法合成外消旋体比拟简单,这种方法本钱相对较低,因而得到广泛应用.

4、据统计,大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的.本文依据国内外相关文献报道,总结了外消旋体的拆分方法.迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法含毛细管电泳法和手性膜拆分法等五大类3.精心整理1 .直接结晶拆分法对于一个外消旋混合物,其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出,如果这些晶体可以用肉眼区别,那么就可在放大镜的帮助下,用银子之类的工具将他们拣出分开,从而到达拆分的目的.这就是所谓的机械拆分法.机械拆分法的缺点是过于繁琐,不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液.Wynbery等4用-年藻烯作溶剂,通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的

5、外消旋体.但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂,且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄,故实际工业生产的意义不大.I/_.接种结晶拆分法是机械拆分法的改良.在一个热的外消旋体混合物的饱和溶液中,参加适量的某一对映体的品种,适当冷却,那么相当量的这一旋光性的对映体从外消旋混合物中析出.交替参加两种对映体品种,可以获得两种对映体分子.对于不生成外消旋混合物的化合物,将其转化成盐,往往可以满足要求,接种结晶拆分法工艺简单,本钱较低且效果较好,因此是比拟理想的大规模拆分方法,目前该法已经应用在大规模生产氯霉素、-薄荷醇以及抗高血压药甲基多巴等手性药物上.据统计,这种选择性接种结晶法占规模等于或者大于1kg

6、的生产总量的1/55.但是在生产过程中为了使外消旋混合物饱和,必须采用间断式结晶,这无疑延长了生产的周期,增加了生产成本.2 .化学拆分法2.1 经典成盐拆分化学拆分法是通过化学反响的方法,用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转化为非对映异构体,然后利用非对映体之间物理性质和化学性质的不同将两者分开.拆分成功的关键是选择适宜的拆分剂.适宜的拆分剂应该易与对映体生成非对映体,且溶解度差异较大,经拆分后,又易再生还原为原来的对映体.虽然这种方法一直被作为重要的拆分方法,但其局限性也很明显：1拆分剂和溶剂的选择较为盲目；2拆分的产率和产品的旋光纯度不高；3适用于手性拆分的化合物的类型不多.近年来,随着

7、主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术,在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的缺乏.2.2 包结拆分由日本化学家Toda教授创造的包结拆分6与经典成盐拆分相比,所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱.此法主要利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用,而使得手性化合物通过氢键及分子间次级键作用选择性地与某一个对映异构体形成稳定的包结络合物(inclusioncomplex)而析出,从而实现对映体的别离7.由于主-客体分子之间不发生任何化学反应,因而很容易通过溶剂交换过程以及逐级蒸储等手段实现主体与客体的别离,使得溶剂可以重复使用.因此,包结拆分操作简单、本钱低廉

8、、易于规模生产、具有很高的生产价值.光学纯的联二苯酚的制备一直是一个难题,但最近Merck公司的Cai等网采用乙鼠为拆分溶剂,使用略过量的氯化N-甲基辛可尼定作为手性主体,与R-(+)-联二苯酚形成包结晶体,留在母液中的S-(-)-联二苯酚的光学纯度可以到达99%e.e,包结晶体通过甲醇萃取不但可交换得到手性主体,还可以进一步提升R-(+)-联二苯酚的光学纯度(>99.8%e.这种方法极易放大,具有良好的工业应用前景.2.3 组合拆分A随着组合化学在药物先导化合物筛选中的作用日益显着,人们开始将组合方法引入手性拆分剂的设计和筛选之中.Wynberg9首次将组合方法应用于化学拆分中,他们设

9、计了一系列芳香环取代的衍生物组成不同的拆分剂家族.研究说明这类拆分剂的组合几乎能以高的收率和近于100%e.e与所有的实验消旋体迅速地形成非对映体的结晶,这在拆分方法学上是一个重大的突破.3 .动力学拆分法动力学拆分方法的原理是在手性试剂和催化剂的作用下,利用对映体反响速度的不同而到达手i.JF1I-I性化合物的别离目的100尽管动力学拆分方法与结晶拆分方法相比有许多优点,但是其自身也存在着缺乏之处.传统的动力学拆分方法拆分得到的光学纯产物的最大收率只有50%,另一半对映异构体废弃,造成原料的浪费,生产本钱的提升,甚至对环境的污染.为了克服这些缺点,人们开发并研究了动态拆分法.该方法具有原子经

10、济性、环境友好等优点.动态拆分法是利用手性底物的消旋化或手性中间体的动态平衡,使其中一种手性底物或手性中间体转化成另外一种对映异构体,可以到达最大限度拆分得到单一手性化合物的目的.动态动力学拆分(DKR)是将经典的动力学拆分和手性底物消旋化相结合11-17.在拆分过程中利用某一反响底物在化学条件或酶存在下不稳定易发生消旋化的特点,在动力学拆分的同时,通过改变反响条件如pH、反响温度等或参加能够产生消旋化反响的催化剂,如过渡金属络合物或消旋化酶等,使没有参加反响的底物异构体进行消旋化反响(图1).图1.动态动力学拆分原理精心整理4 .色谱拆分法4.1 气相色谱GC气相色谱是较早用来别离对映体的一

11、种方法,具有别离速度快、别离效率高、选择性好、样品用量少和检测灵敏度高且操作简单、费用低等优点18oGC法别离对映体的方法主要有间接拆分法和直接拆分法.间接拆分法又称手性试剂衍生化法Chiralderivatizationreagent,CDR.这种方法先通过共价结合作用,在对映体分子中引入另一个手性中央,形成非对映体后,再用非手性GC拆分.如章立等19采用柱前衍生化法测定了大鼠肝微粒体中安非他明对映体,以氯仿为提取溶剂,N-三氟乙酰基-脯氨酰氯为手性衍生化试剂,三乙胺为催化剂,将安非他明转变成相应的酰胺类非对映异构体对,用常规非手性毛细管柱气相色谱、程序升温法别离了大鼠肝微粒体中R-和s-安

12、非他明,在5250/mL范围内线性良好,方法检测限为12.5ng,定量限为125ng,重现性和精密度均良好.实验说明,空白微粒体样品对安非他明对映体及内标无干扰.直接拆分法又称手性固定相法ChiralstationaryphasesCSP,这种方法通过使用一个具有光学活性的环境,称之为手性固定相,来提供拆分所需要的手性中央.它与CDR法的区别是不需要柱前手性衍生化反响.常见的手性固定相有染基一双氨基酸酯类和环糊精及其衍生物类.如匡唐永等20采用手性毛细管气相色谱法测定了人尿中美芬妥英对映体,仪器为常用的气相色谱仪、数据处理机,配以氮磷检测器NPD,色谱柱为手性交联石英毛细管色谱柱,涂渍OV-2

13、25-缴氨酸t丁基酰胺,以二氯甲烷为提取剂,最低检测浓度小于50ngmL-1,两种对映体的线性关系良好,回收率和精密度也较好.1/y；飞I4.2 高效液相色谱法HPLCHPLC别离药物对映体的方法可分为间接法和直接法两大类.间接拆分法又称手性试剂衍生化法,虽需进行衍生化反响,但生成的非对映体异构体,物化性质不同,可用常规的正相或反相法别离,因此被不少学者采用.如Peccinini等21使用一一薄荷基氯甲酸酯作为衍生化试剂,建立了血浆和尿液中卡维诺尔的HPLC法.采用C18柱为固定相,荧光检测器检测.间接拆分法别离效果好,别离条件简便,但需要使用高纯度的手性衍生化试剂,且该试剂对两种对映体的衍生

14、化效率应相同,故应用范围有限22.直接法应用范围较广,其优点是在别离前不需要进行衍生化反响,而且对别离机制的解释显示出优越性,因此得到迅速开展,成为手性拆分最有效的工具之一.直接法别离手性药物对映体可分精心整理为手性流动相添加剂法CMPA和手性固定相法CSP两法23手性流动相添加剂法CMPA.CMPA是指在普通色谱流动相中参加手性添加剂CA,CA与对映体溶质通过静电引力和氢键等非共价键结合方式,形成可逆的不同稳定性的非对映体配合物,从而实现对映异构体别离的方法.常见的CA有金属配合物、环糊精、蛋白质、手性离子对试剂等.其中金属配合物添加剂色谱法系通过溶解在流动相中的配合物而实现的.手性固定相法

15、CSP.手性固定相色谱法是指固定相与对映体溶质通过氢键、冗-冗键、偶一偶极、包合络合物、配位交换、疏水和极性相互作用的偶合,形成可逆的不同稳定性的非对映体配合物,从而实现对映异构体别离的方法.常见的手性固定相有选择基键合相Pirkle手性固定相、纤维素和多糖衍生物、环糊精、蛋白质键合相和合成聚合物与分子烙印手性固定相.4.3 毛细管电泳法C6毛细管电泳技术CE是80年代以来新兴的手性别离技术,特点是高效,快速,简便,适用于药物,生物大分子医学等领域240毛细管电泳技术以高压电场为驱动力,以毛细管为别离通道,依据样品中各组分之间淌度和分配行为上的差异而实现别离.用CE拆分药物对映体需参加各种不同

16、的手性选择剂才能到达别离的目的25.目前常用手性选择剂有：CD、冠醴、胆酸盐、手性混合胶束、手性选择性金属络合物、蛋白和糖等7种类型26.5 .手性膜拆分法i产JF1I-I目前,高效液相色谱HPLC是拆分对映体的最有效方法,但由于本钱高,此方法不适合大规模制备.膜别离是一种近几年刚开展的节能技术.从连续性和能量有效的观点出发,通过手性膜拆分对映体是非常吸引人的.关于外消旋体的膜别离已有某些报道,如采用手性冠醴膜、环糊精载体膜、分子印迹聚合物膜、多聚糖膜、中空纤维素膜、聚丙烯膜以及各种液膜等.5.1 手性药物拆分膜的根本特征膜手性拆分法由含有消旋混合物的流入相、膜及接收相组成,相与流入相及接收相

17、不相溶.流入相中消旋药物在渗透压或其他外力如压力、电压、pH梯度的驱动下进入膜相,在膜相中载体选择性作用下,其中一种对映体通过膜相进入接收相.根据膜别离和手性拆分的要求,用于手性药物拆分的膜需具备以下的特征27:较高对映体选择性；膜通量要大；通量及选择性应稳定.药物通过膜的渗透是由被拆分药物在膜中的分配行为和它们在膜中的扩散速度来决定的.为了提升膜的对映体选择性,需要优化这两个因素.旋光异构体的分配行为很大程度上是受膜中手性识别位置的结构和数目影响的,扩散速度却难于限制,为旋光异构体具有相同的分子大小.通过调节手性识别位置周围的亲水/疏水性质,来增大固定在膜上的手性识别位的拆分水平,将具有手性

18、识别水平的膜放在一个被限制的亲水/疏水微环境中,根据它们的分配或渗透行为,得到对旋光性物质更高的选择性.5.2 手性药物拆分膜的种类对于消旋药物的别离,膜操作的两种根本类型得以区别：用手性选择性膜直接别离,或非手性选择性膜辅助手性拆分剂形成不对称的复合膜操作28.通常对拆分膜的分类是以膜的状态分为固体膜和液膜两种.5.2.1 液膜1979年,Newcomb等29首先报道了一种液体膜拆分的方法.在这种液膜体系中,手性分子主体与外消旋体客体结合,通过氯仿载体从一水溶液至另一水溶液中再释放出来.这种W型装置能够同时连续地将外消旋体拆分为2个对映体,得到的旋光纯度为70%90%.1987年,Armst

19、rong等30.道了另一种液膜拆分对映体的方法,他们采用水基质液体膜拆分有机分子,首次采用环糊精作为膜载体分子,别离疏水性的异构体.对»S-1-二茂铁基乙基苯硫酚等外消旋体进行了拆分.液膜别离手性物质的原理是在手性别离过程中,液膜对某一对映异构体药物有比其他对映体更强的亲和力,基于选择性萃取的原理到达对消旋体拆分的目的.传递的驱动力来自对映异构体在膜两侧的浓度差.液膜可被分为支撑液膜、厚体液膜和乳化液膜.在各种手性拆分液膜中,选择性比拟好的是使用流动载体的液体膜方法,选择的种类和程度取决于所使用的载体分子手性选择体,CS的性质.载体分子通常为大分子配体化合物,如冠醴、穴状配体等31&

20、quot;II;支撑液膜SLM即用薄壁空心纤维管内的毛细孔来支撑的液膜.一束这样的管子集中起来就能形成许多液膜,使液膜具有很大的比外表积.一种含有外消旋体的流体被送进管程,而富集后的对映异构体别离液那么从壳程流出.流入液和别离液可以是相同的,但必须与空心纤维管的液膜不混容.在支撑液膜中,手性液通过毛细和外表张力固定在膜孔里,固定的薄膜能将易混合的液体分成两局部32支撑液膜的装置如图2.图2支撑液膜装置厚体液膜BLM在传统的厚体液膜装置中,膜相是混合良好的体相而不是在孔内或膜上的固定相.根本原理包含从流入相到接受相的手性选择性萃取,结果载体释放消旋体到接受相中.由于手性化合物在不同环境的形成和分

21、解,形成了适宜的吸附和解吸附作用.厚体液膜装置一般均为如图3所示的U型管单元.DanielaStella等33用BLM膜的U型管装置来研究金鸡纳噬对D,L-苯基乙醇酸的精心整理手性别离性能将到的产品旋光度为79%ee.图3典型的U-型管厚体液膜乳化液膜ELM.乳化液膜系统的应用包括3个连续的步骤：把不相溶的两外表活性剂搅拌以形成乳状液.乳状液与含有要别离物质的液体混合.产生相的别离,而乳化剂在去乳化步骤得以回收.图4为乳化液膜的膜萃取单元.图4乳化液膜装置5.2.2 固膜I/_.由于液膜的主要缺点是一个相当长时间的不稳定性340近几年来,手性药物膜别离的另一个新开展是手性固体膜即手性选择性高分

22、子膜的开展.手性选择性高分子膜通常是由一个外表带有一手性选择性薄层的非选择性多孔支撑组成.这种高分子膜需要高的比外表积,低的物质转运阻力,好的机械强度和旋光性识别水平.别离机制涉及要别离的对映异构体和膜表层的高分子矩阵的特定的选择性相互作用.如果一步不能得到想要得的光学纯度的物质,膜单元的层叠很易于获得想要纯度的物质.渗透性和选择性决定手性膜的性能.Lee等35那么用聚谷氨酸酯衍生物对聚偏氟乙烯超滤股改性将到非对称的手性拆分固膜.首先用蒸气吸附方法让丫苯甲基-L-谷氨酸酯的N-竣酸酊单体发生开环反响,物理或化学吸附在聚偏氟乙烯膜上,从而得到PBLG膜,PBLG膜分别经过取代苯环和酯交换反响得到

23、聚L-谷氨酸PLGA和具有三缩乙二醇单乙醴侧链的聚谷氨酸酯PLTEG非对称固膜.对手性氏氨基酸色氨酸、苯基丙氨酸和酪氨酸和手性药物心得安、氨酰心安和布洛芬进行了渗透实验,对映体选择率为1.041.47.实验观察到化学接枝的聚合物与物理吸附的多肽相比,手性选择率有所增加,这可能是由于分子质量和.IW二-高分子链密度的增加促进手性混合物和外表束缚的多肽之间相互作用.由于选择性与透过通量之间的反相关系,选择扩散型手性固膜处理量一般都较小,通过扩大膜面积或者增加平衡级数来弥补,在工业规模应用不太经济；而与之相比选择吸附型手性固膜那么有更大的工业应用前景.Randon等36采用2种方法来拆分色氨酸等外消

24、旋体混合物,即溶液系统中的用牛族血清白蛋白BSA作为自由手性选择剂的超滤和用接枝BSA的尼龙膜渗析.Nakamura和Kiyohara等37-38采用BSA作为手性选择剂固定在多孔的聚乙烯中空纤维孔内的接枝高分子链上,从而得到手性拆分固膜.聚乙烯膜上BSA的固定量分别是150mg/g和190mg/g相当于3层和4层BSA.2种膜的区别在于前者固定的是交链的BSA分子.实验得出固定交链BSA的多孔纤维对D,L-色氨酸的别离因子为12,并且相当稳定.近年来开展起来的分子印迹技术由于其卓越的分析识别水平,被应用于分子拆分领域.Izumi等39以Boct一色氨酸为印迹分子,将其引入到四肽衍生物中,然后

25、经过处理制备成手性分子印迹膜.这种膜对BocL一色氨酸具有较高的吸附选择性.Yoshikawa等40将Z型谷氨酸保护剂(Z-D-Glu,Z-L-Glu)与乙酸纤维素(CA)结合制成了分子印迹选择性识别膜.实验结果表明,DGlu优先通过在ZDGlu分子印迹膜中,而在以ZLGlu为印迹分子的CA膜中,L-Glu那么优先通过.如上所述彳艮多研究组已经正在致力于手性高分子膜拆分手性药物的开展.尽管如此,手性拆分膜法制备手性药物仍处于开展的初级阶段,为了工业化的应用,必须在流量和手性选择性上有所突破.可以相信在不久的将来,随着对选择性拆分膜的深入研究,无论是液膜还是固体膜,都有可能在选择性和透过通量两方

26、面同时获得改善,以满足工业应用的需求.一旦克服了这些限制,手性拆分膜的!,.使用将类似于反相渗透和超滤,允许有一个相对较快的使用,以满足工业应用的需求.1任国宾,詹予忠,郭士岭.J.河南化工,2002,(1):1-3?:2PellissierH.RecentdevelopmentsindynamickineticresolutionJ.Tetrahedron,2021,64(8):1563-1601.3黄蓿,杨立荣,吴坚平.J.化工进展,2002,21(6):375-380.4CroenMB,chadenberg,Wynberg.J.J.Org.Chem.,1971,36:27975Anon.

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