慢性肾脏病及透析病患的血管钙化问题

1、慢性腎臟病及透析病患的血管鈣化問題安德聯合診所腎臟科楊孟儒醫師慢性腎臟病患者的主要死因，心血管疾病就佔了一半以上。大概是一般同年齡非腎病者死於心血管疾病的三十倍以上，用一般心血管疾病常見的危險致病因子，例如年齡、抽煙、高血壓、糖尿病、高血脂，並無法解釋為何慢性腎病者的心血管疾病發生率如此之高，這些患者的動脈硬化與非腎病患者的動脈硬化，有沒有什麼不一樣的形態、不一樣的原因，有沒辦法預防、治療、甚至逆轉，有關這方面的學術研究甚多，近來相當熱門，企圖找出原因加以預防及治療，希望能夠有效降低慢性腎病特別是透析患者的死亡率。在談血管鈣化之前，有必要了解一下動脈的構造與功能。動 脈的構造有三層：內膜層是靠

2、近管腔的內皮細胞層，完整且功能正常的內皮細胞具擴張血管、抗血栓、及抗發炎的功能；中間層以平滑肌肉細胞、膠原、彈性纖維為主；外膜層則以膠原纖維為主。主動脈及其分支例如頸動脈、肱動脈、冠狀動脈、股動脈等，其主要功能是輸送血液，構造上的特點是其中層的平滑肌細胞較少而膠原 及彈 性纖 維則 較多 ，這 一類 型 的動 脈出 現動 脈硬 化（ atherosclerosis)時，粥樣硬化病變就發生在這一類型動脈的內膜層，依據變性脂質堆積的程度與形態分六個類型，堆積愈嚴重管腔愈狹窄，其中的第五型及出現裂痕、小出血、血栓現象的第六型最危險，隨時有斑塊剝落導致血管極度狹窄，甚至完全阻塞（例如心肌梗塞）的情況，

3、粥樣硬化斑塊未經治療愈久就愈厚、愈易剝落、鈣化，然此類型的鈣化與血中鈣、磷濃度的高低較無關，而與內膜層細胞壞死及慢性發炎較有關，也許是修復過程所留下的痕跡。控制粥樣動脈硬化的危險因子， 例如 使用 降血 脂藥 物（ statins)， 能有 效改 善粥 樣硬 化病 變因 而降 低 心血 管疾病之發生及死亡率。中、小型動脈除輸送血液外，主要功能是調節末端組織血液供應量，在構造上，這一類動脈的中層有較多的平滑肌肉細胞用來做調控血管舒縮以改變血流量。老年人、糖尿病人、後期腎病、及長期透析的患者常出現這類型動脈的中層、心肌細胞或主動脈瓣鈣化的現象，結果導致另一類型的動 脈硬 （ arterioscle

4、rosis)而 失去 其 彈性 ，造 成收 縮壓 升高 ，心 肌肥 厚， 終 至心臟衰竭或心律不整。最極端的情況是尿毒病人位於軀幹或四肢皮下的小動脈發生 嚴重 鈣化 、阻 塞， 引起 的皮 膚 壞死 、潰 瘍（ calciphylaxis/calcific uremicarteriolopathy)。當然有些動脈（例如心臟的冠狀動脈）是可同時出現兩種類型的動脈硬化，結果不是心肌梗塞就是心臟衰竭。中層動脈鈣化是一個複雜的過程，並不是單純的鈣、磷過高就可起動，因為容易血管鈣化的老年人及糖尿病人身上並無鈣、磷過高的情形。首先應有血管內皮細胞受到血液中有害成份（氧化壓力、發炎蛋白、尿毒）的影響造成內皮

5、細胞功能毀損、凋亡，加上抑鈣化與促進鈣化因子的失衡，因而啟動一連串的鈣化程序，參與其中有來自血液中及局部組織的發炎細胞、蛋白質、細胞素、酵素，維他命D接受器等，結果造成平滑肌細胞及附近的幹細胞發生改變，產生具有骨化細胞特點的質變，使得動脈中層開始出現鈣化。在這個過程中，若血中的鈣磷過高（特別是鈣），則鈣化將更為快速且嚴重，終致嚴重的血管併發症。尿毒患者洗得越久，若同時是高齡又有糖尿病，極容易出現血管鈣化，又因常使用含鈣結磷劑、合併副甲狀腺亢進、或使用維他命D3，一旦血管鈣化會進行的快且嚴重。目前 科學 家在 實驗 室裏 找到 了 一些 促鈣化因 子（例 如 ALP 、BMP2 、Cbf1/Ru

6、nx2 、RANKL ），及 抑鈣 化因 子（ 例如 BMP7 、 PPi 、 Fetuin A、FGF-23 、 MGP 、 OPN 、OPG. ），希望能經由調控這些因子來達到預防、停止、甚至逆轉血管鈣化的目的，雖然如此，要應用在臨床上及其可行性，仍有相當高的難度。臨床上，評估是否出現血管鈣化及嚴重度，以做為預防、警示或治療參考的方法，目前大概有五種包括腹部側面X光攝影（最經濟簡單）、超音波頸動脈壁厚度測量、心臟超音波檢測主動脈瓣之鈣化、動脈波傳導速度檢測 (愈硬傳導愈快)、立體導航快速電腦斷層掃描評估血管鈣化指數（是目前較為理想的方法，缺點是 費用 昂貴 ）， 其指 數（ score)

7、的 高低 也用 來預 估 心臟 冠狀 動脈 發生病 變的機率。現階段對於後期腎病及透析患者的血管鈣化問題處理的重點擺在預 防及延緩鈣化之進行，關鍵在鈣的控制，包括低磷飲食並減少含鈣結磷藥的使用、若血鈣偏高應使用不含鈣之結磷片、避免使用高鈣藥水、副甲狀腺亢進會使血鈣磷升高應 獲得 適當 的治 療、 使用 Vi t D 3 時 應先 從 低劑量 開始 ，一 旦血 鈣升 高應 停 止、減量、或 改用 Vi t D 2 、或 使 用 擬鈣 劑（ calcimimetics)、或 考 慮做 副甲 狀切 除 術，根據 血管 鈣化 機轉 做為 治療 的 策略 還有使用 Vi t K 、雙 磷 酸鹽、 hiosulfate、無 機磷、降低血液酸鹼值等方法，不是在實驗階段，就是副作用大，仍有