小儿免疫特点及原发性免疫缺陷病

1、中国医大附属盛京医院 孙 梅23胸腺 骨髓脾脏全身淋巴结粘膜淋巴组织中枢性免疫器官，免疫细胞分化成熟的部位。周围免疫器官，成熟T、B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所。45BMBM671.抗原呈递阶段 APC吞噬、分解抗原分泌IL-1、6、TNF-a、IL-12 组织相容抗原（MHC） 调节、扩大反应 TH细胞表面接受抗原的受体（TCR） 将抗原信息传入T细胞8IL-4不成熟DC经IL-10处理的DC9免疫效应阶段细胞免疫 是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。CTL触发靶细胞凋亡；NK杀伤病毒和肿瘤；INF-g促进CTL和NK活性，INF-a和INF-b对抗微生物。体液免疫 参与感染后期的防御机

2、制。 循环Ig和抗体具有中和抗原和抗毒素作用，抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能；分泌型IgA可防止微生物定植；抗体依赖性细胞毒性细胞（ADCC）可直接杀伤抗原。补体作用 诱导肥大细胞脱颗粒；促进白细胞趋化性；中和病毒；诱导膜攻击复合物，可溶解细胞；调理素。中性粒细胞 趋化、吞噬、细胞内杀菌。1011121314绝大多数脐血T细胞（97%）为CD45RA+“原始”T细胞表型（成人外周血为50%），而CD45RO+记忆性T细胞极少。新生儿活化的T细胞表达CD25（活化标志）较成人为弱。 新生儿T细胞功能缺陷表现为：辅助B细胞产生免疫球蛋白的能力受限；活化吞噬细胞和产生CTL的能力下降；

3、CD40配体在活化的T细胞上表达低下，影响B细胞免疫球蛋白的同种型转换；产生细胞因子能力低于成人（缺乏抗原刺激所致）。15新生儿：IFN量为成人的1/81/10 T细胞应答呈 IL-4量为成人的1/3 Th2 偏移。有利于避免 发生母子免疫排斥反应约3岁时，IL-4，IFN-g 达成人水平。NK细胞的表面标记CD56于出生时几乎不表达，NK于生后5个月时达成人水平；ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。1617免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig ）：1819IgG亚类所占比例 半衰期 达到成人水平的年龄针对抗原IgG170%3W5岁细菌、病毒的蛋白质抗原IgG220%3

4、W14岁抗多糖抗原（肺炎球菌荚膜）IgG36%7-8天10岁IgG44%3W14岁与过敏症有关20212223开始合成合成情况达成人水平时间IgG胚胎12周1岁达成人60%810岁IgM胚胎12周 34月达成人50%1岁达成人75% 68岁SIgA生后1岁时达成人3%24岁血清型IgA生后1岁时达成人20%12岁IgD生后5岁时达成人20%IgE生后7岁2425262728自1952年Bruton报告首例先天性无丙种球蛋白血症以来，全球报道的PID病例已近万例，但其总发病率尚无确切资料。以活产婴的发病数计算，1981年日本和1983年澳洲的报道约为1/10000。至2002年已发现120个病种

5、。我国至今缺乏发病率资料。香港特区于1990年前未发现原发性免疫缺陷病，但在开展此病研究之后，仅仅8年间在600万人口中已发现99例不同类型PID，表明PID在中国人群中并不少见，若按PID总发病率1/8000计算，我国每年大约2500万新生儿中，至少有3000例PID。累计存活病例可达38万。这还不包括无症状的IgA缺乏和正在研究之中的甘露聚糖结合蛋白（MBP）基因缺陷患儿。 29 在细胞免疫缺陷中常因T细胞功能低下，不能提供辅助B细胞合成、分泌免疫球蛋白的信息（包括细胞因子和细胞表面分子介导的信息传递），因而也发生不同程度的抗体产生减少，因而在全部PID患儿中，约80%PID病例存在免疫球

6、蛋白和（或）抗体缺陷。 30313233临床表现：反复感染 recurrent infections 1) 反复性 频繁发作，以致无法以次数计算，只有轻重之分。 2) 难治性 迁延不愈，一般抗感染措施难以奏效。 3) 严重性 肺炎、脑膜炎、败血症、皮肤感染、湿疹，但症状不典型，WBC不高，不发热，肺罗音不多，X-Ray肺影不明显。 4) 弱毒菌株感染：表皮葡萄球菌、大肠、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌、CMV、EBV等。 5) 病原菌种类：真菌、病毒细胞ID 化脓菌 体液ID 两者都有联合免疫缺陷。34自身免疫病 autoimmune diseases自溶贫、SLE、类风湿、ITP、过敏性鼻炎

7、、哮喘。恶性肿瘤 malignant tumor淋巴造血系统、神经系统，体液、联合免疫缺陷时多见。如淋巴细胞白血病、淋巴瘤、何杰金氏病。3536实验室检查B细胞缺陷:血清IgG、A、M水平测定，与当地同龄正常人群血清含量（X2S）相比较。若IgG含量低于正常低限，则作IgG亚类检测。同族血型凝集素测定：1岁以上非AB血型者，抗A，抗B的同种血凝素效价低于1:4，说明对抗原刺激后缺乏以IgM类为主的抗体。缺乏嗜异凝集素也具有同样意义。 大于2岁小儿抗链球菌溶血素“O”效价1:10，提示抗体缺陷。抗体反应：接种破伤风、白喉、风疹、流感杆菌、伤寒、肺炎球菌疫苗后，做皮肤锡克试验（阳性为特异性抗体缺乏

8、）或相应特异性抗体测定。B细胞计数：CD19或CD20单克隆抗体，正常在外周血单个核细胞中占20%左右。 373839404142434445 4. 胎肝移植：胎肝中含有多能干细胞（第4周出现），12周出现具有免疫活性的淋巴细胞，选择合适的胎龄既能减少GVHR，又达到免疫重建的目的。一般用810周的胎儿的肝脏，血型匹配即可，制成单细胞悬液105108/ml，静脉输注。4647治疗中应注意问题：选择性IgA缺乏患者应避免输血和血制品以及使用丙种球蛋白，因其含有IgA，可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类）。已确诊为T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应（GVHR），必需输血

9、或新鲜血制品时，应先用放射线（20003000rad）处理，血制品还要严格筛查CMV，以防血源性CMV感染。有T细胞缺陷患儿应禁种活疫苗，不宜口服灰髓炎疫苗，以防发生严重感染。有一定抗体反应者可考虑给予死疫苗接种，有些病例需长期给予抗菌药物以预防感染。 48以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 1X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia, XLA） 常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency, CVID）婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 （infants trensient hypogammaglobulinemia ） 选择

10、性IgA缺陷 （selective IgA deficiency） 4950515253选择性IgA缺陷 5455细胞免疫缺陷胸腺发育不全综合征（DiGeorge syndrome）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase, PNP）缺陷565758596061 T和B细胞均缺如SCID（T-B-SCID）腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺陷：ADA存在于淋巴细胞、红细胞中。基因突变，ADA缺乏引起嘌呤旁路和甲基化旁路的中间代谢产物脱氧三磷酸腺苷（dATP）和S-腺苷同型半亮氨酸（S-adenosyl homocystein

11、e）堆积，它们具有细胞毒效应，抑制T、B细胞增殖和分化。常染色体隐性遗传，位于22号染色体上相应基因缺失或点突变。多数病例早年发病，若基因突变位点影响ADA功能较少，即可在年长儿和成人发病，症状也轻。主要症状为反复感染。 骨骼异常：肋软骨突出，骨盆发育不良，脊椎扁平，长骨干骺端不整齐。实验室：细胞及体液免疫低下，RBC中ADA水平低下。治疗：输RBC。62 湿疹-血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) WAS蛋白存在于造血干细胞及由其分化而来的细胞的细胞浆中，其功能可能与细胞内信息传递和细胞骨架再组建等有关。WAS蛋白基因突变或缺失，使淋巴细胞，血小

12、板功能异常。XR：WAS蛋白（WASP）编码基因位于Xq11.22。早期表现为出生后即有出血倾向，皮肤瘀点，血便，颅内出血；63湿疹可轻可重，可局限于面部；肝脾肿大及反复或慢性感染是另一特征，淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。实验室发现IgM下降，IgA、IgE上升而IgG正常；抗体反应差，抗同族凝集素效价低下，淋巴细胞增殖反应和吞噬细胞趋化功能降低，血小板数量减少，体积变小。本病在采用骨髓移植前，多数患儿在3岁左右因严重出血或感染死亡。 64 共济失调毛细血管扩张综合征（ataxia-telangiectasia, AT）65慢性肉芽肿病 （chronic grannlomatous, CG

13、D）有X-连锁和常染色体隐性遗传两类。X连锁的临床表现较重，常染色体隐性遗传者则症状轻微。X-连锁CGD是由于还原型辅酶II(NADPH)氧化酶的组成部分基因突变，不能产生超氧根、单态氧和H2O2,部分病人为Xp21缺失所致。表现为吞噬细胞杀菌功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤其多见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌和霉菌等。2/3病例于1岁以内发病，以肺部、皮肤葡萄球菌感染尤为严重。四唑氮蓝染料试验（NBT）可作为本病的初筛，进一步确诊有赖于NADPH氧化酶活性测定及基因分析。治疗原则为预防和治疗感染。骨髓移植和基因治疗已有成功的病例。66 甘露糖结合蛋白（man

14、nose, MBL） 缺陷MBL属于凝集素（collectin）家族，在宿主尚未获得特异性免疫能力之前，它的抗感染作用尤其重要。2岁以前的婴儿，获得性抗体反应尚不完善时，MBL在保护宿主免受感染中具有重要意义。未成熟儿MBL水平较成人为低，尤以中国未成熟儿更低。足月新生儿血浆MBL的含量应与成人相同。因此，可筛查脐血中含量。MBL的基因突变率，高加索人为0.17，丹麦人0.13，中国香港人0.11；其基因缺陷致低MBL血症发生率为5%7%。MBL缺陷可导致对各种感染，特别是胞外菌易感性增加，突出表现为婴幼儿的反复呼吸道感染。MBL缺陷还可以导致各种的自身免疫病，如SLE, KD, JIA等。6

15、76869707172737475赵，男，2月。主诉 间断发热伴肛周红肿1月余。现病史 足月顺产，生后不久起间断发热，体温37.539不等。人工喂养，经常腹泻，大便为不消化样，带奶瓣，有时带粘液，每日710次，每次量不多。生后10余天起，肛门周围红肿，渐加重，曾于当地医院诊断为“肛周脓肿”，给予脓肿切开引流，至今不愈。无呕吐，无关节肿痛，无周身皮疹。病后曾在当地医院行各种抗生素治疗，效果不显。生后第3天曾出现黄疸，经治疗于40天后消退。家族史 患儿父亲39岁，母亲36岁。身体均健康，并否认其双方家族中有特殊病史。该患儿为第4胎，第4产。第1胎、第2胎均为男孩，均于生后不久出现腹泻、发热、咳嗽等症状，分别于生后2个月和6个月不治身亡。第3胎为一女孩，现已6岁，身体健康。76体格检查 体温 38.3,体重 3.5kg。营养发育差，轻度贫血貌。无皮疹，颈部可触及直径0.5cm的浅表淋巴结，咽充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗糙，有少许干罗音。腹平软，肝肋下2cm，质软，脾未扪及。肛门及会阴部红肿，肛周9点处可见一脓肿，已切开，创面红，有少量脓汁覆盖。辅助检查 Hb 8.7g/L，RBC 3891012/L, WBC 19.8 109/L，N 0.6