特利加压素对出血、腹水及肝肾综合征的治疗

1、特利加压素对出血、腹水及肝肾综合征的治疗肝硬化的病理生理及相关并发症肝硬化的病理生理及相关并发症特利加压素治疗静脉曲张出血特利加压素治疗静脉曲张出血特利加压素治疗肝硬化腹水特利加压素治疗肝硬化腹水特利加压素治疗肝肾综合征特利加压素治疗肝肾综合征小结小结各各种种病病因因=弥弥漫漫性性肝肝损损害害=肝细胞变性坏死肝细胞变性坏死-小叶结构破坏小叶结构破坏肝细胞结节再生肝细胞结节再生-假小叶形成假小叶形成结缔组织增生结缔组织增生-纤维间隔纤维间隔=肝功能损害肝功能损害门脉高压门脉高压=各种并发症各种并发症消化道出血消化道出血肝性脑病肝性脑病腹水感染腹水感染原发性肝癌原发性肝癌功能性肾衰功能性肾衰l肝硬

2、化的最主要症状是门脉高压。l门脉高压患者血流动力学紊乱，形成“高动力循环”。l内脏、外周血管扩张；中央动脉血容量、全身血管阻力下降；收缩压，舒张压和平均动脉压下降；心率和心脏指数增加；流向肾脏和其他生命重要脏器的血流减少。Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology Vol. 22, No. 2, pp. 335350, 2008内脏淤血内脏淤血- -中央重度缺血中央重度缺血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血腹腹 水水肝肾综合征肝肾综合征肝肝 硬硬 化化肝内阻力增加门门 脉脉 高高 压压食管静脉曲张水、钠潴留内脏内脏/外周血管扩张外周

3、血管扩张有效动脉血容量减少RAAS/SNS系统激活系统激活肾血管收缩侧枝循环形成食管静脉曲张出血食管静脉曲张出血1 16周内病死率达20%左右肝肾综合征肝肾综合征3平均中位生存期约3个月未经治疗的1型HRS约1个月 肝硬化腹水肝硬化腹水21年内死亡率约为15%5年内为44% 1.AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY.Vol.46,No.3 2007. 922-938.2.AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY,2009,49(6):2087-2107. 3.EASL Clinical Practice Guideline

4、s .Journal of Hepatology 2010 vol. 53：397417 理想的血管活性药物治疗应为l收缩内脏血管以减少门静脉血流l扩张肝内血管，促进血流通过肝脏l改善紊乱的血流动力学状态l提高患者生存率Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology Vol. 22, No. 2, pp. 335350, 2008肝硬化的病理生理及相关并发症肝硬化的病理生理及相关并发症静脉曲张出血及特利加压素治疗静脉曲张出血及特利加压素治疗肝硬化腹水及特利加压素治疗肝硬化腹水及特利加压素治疗肝肾综合征及特利加压素治疗肝肾综合征及特利加

5、压素治疗小结小结l静脉曲张出血是肝硬化的致命并发症；l几乎一半的肝硬化病人在诊断时即有胃食管静脉曲张，ChildB级或C级的患者中的比率最高；l胃食管静脉曲张的发生率和增长率均为每年7%。首次静脉曲张出血的1年发生率约为12%（小的静脉曲张为5%，大的静脉曲张为15%）；l静脉曲张出血的1年复发率约为60%；l每次静脉曲张出血发作的6周死亡率约为15%20%，而Child C级病患者约30%。N Engl J Med 2010;362:823-32.肝硬化门脉阻力血流增加（固定不变和功能性的）门静脉压增高原有的血管扩张通过静脉曲张的血液增加血管扩张因子（如一氧化氮）增加内脏血管扩张门脉血液流入

6、增加形成新的血管血管生成因子（如VEGF）增加静脉曲张静脉曲张扩大静脉曲张破裂出血N Engl J Med 2010;362:823-32.l当内镜治疗还不可行时，应尽早使用血管活性药物以挽救生命。1l血管活性药，如特利加压素、生长抑素及其类似物，不仅是作为紧急治疗的首选，而且他们还能增加内窥镜治疗的成功率。1l特利加压素止血、改善肝硬化病人的紊乱的循环状况，包括肝肾综合征的功效和作用机制已经被充分的证实。21.AASLD GUIDELINES. HEPATOLOGY.Vol.46,No.3 2007. 922-938.2.Gastroenterologie 2003; 41: 1001101

7、6. 药物分类药物分类药理作用药理作用作用时间作用时间临床应用情况临床应用情况血管加压素血管加压素收缩内脏血管，减少门脉血流量，降低门脉压2040mins止血效果好，但全身不良反应大特利加压素特利加压素为人工合成、结构优化的新一代血管加压素类似物10 hrs止血效果确切，不良反应较血管加压素少，且能降低死亡率降低死亡率生长抑素及生长抑素及其类似物其类似物减少门脉血流量，降低门脉压力100 mins止血效果较好，安全性较好l特利加压素特利加压素（Terlipressin， t-GLVP ）为三甘氨酰基赖氨酸加压素，是一种新型人工合成的血管加压素（一种新型人工合成的血管加压素（VPVP）类似物）类

8、似物。l二十世纪八十年代初由Ferring-Leciva公司生产上市。l2009年深圳翰宇药业注射用特利加压素（翰唯）注射用特利加压素（翰唯）国内首家上市。氨基肽氨基肽酶切除酶切除特利加压素特利加压素（翰唯）（翰唯）在血液中逐渐降解，在血液中逐渐降解，作用维持更稳定、持久作用维持更稳定、持久血管加压素血管加压素选择性与选择性与V1V1受体结合，受体结合，其他不良反应减少其他不良反应减少特利加压素一次给药后可维持平滑肌收缩长达10h，同等剂量的天然加压素其活性只能维持2040min ；抗利尿活性仅为天然加压素的3，对水电解质影响极其微弱。半衰期大约为50分钟Journal of Gastroen

9、terology and Hepatology (2005) 20, 10751081选择性收缩选择性收缩内脏血管内脏血管减少门静脉血流减少门静脉血流增加食管下段增加食管下段括约肌张力括约肌张力曲张静脉血流减少，出血控制曲张静脉血流减少，出血控制主要分布组织主要分布组织受刺激后产生的受刺激后产生的作用作用V1V1（GqGq）血管平滑肌血管平滑肌血管收缩血管收缩V2（Gs）肾集合管血管内皮细胞抗利尿作用凝血因子的释放V3（Gq）垂体 释放ACTH V1V1受体主要分布于受体主要分布于血管平滑肌，并主血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝要存在于脾脏、肝脏、肠系膜、子宫脏、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。当肌

10、层和膀胱等。当受刺激后，使这些受刺激后，使这些部位的血管平滑肌，部位的血管平滑肌，增加血管阻力，产增加血管阻力，产生血管收缩的作用。生血管收缩的作用。而特利加压素主要而特利加压素主要与与V1V1受体相结合，受体相结合，因而发挥选择性血因而发挥选择性血管收缩的作用管收缩的作用Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrhosis. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2004; 39: 286492. 使用特利加使用特利加压素后肝脏压素后肝脏的血容量

11、增的血容量增加加12%特利加压素一次特利加压素一次性静脉注射性静脉注射2mg2mg.Am J Gastroenterol 2005;100:631-635 Escorsell A et al. J Hepatol 1997;26:621-627P0.01P0.05特利加压素对生长抑素一般剂量无反应的特利加压素对生长抑素一般剂量无反应的急性静脉曲张破裂出血患者急性静脉曲张破裂出血患者HVPGHVPG的影响的影响Hemodynamic effects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding

12、in nonresponders to the usual somatostatin dose. Am J Gastroenterol. 2005;100:624-63022 -21 -20 -19 -18 -17 -36%HVPG下降下降大于大于20%特利加压素特利加压素2mg5%HVPG下降下降大于大于20%高剂量生长抑素高剂量生长抑素500 microg/h HVPG(mmHg)特利加压素可在特利加压素可在1212小时内小时内控制超过控制超过70%70%的出血情况的出血情况0 -20 -40 -60 -80 -100 -1212小时止血率小时止血率（% %）70.7%46.5%特利加压素

13、特利加压素安慰剂Serge Levacher et al. Lancet 1995;346 :865-68 特利加压素总止血有效率近特利加压素总止血有效率近90%90%参考文献，年参考文献，年研究研究类型类型控制出血控制出血时间时间止血止血有效率有效率再出血率再出血率Scand J Gastroenterol.1990RCT14.8h90.3%The Lancet .1995RCT12h12.1%Chin J Gastroenterol Hepatol.1998PU6.7h94.1%6.3%World Chinese Journal of Digestology.1999PU84.4%12.5

14、%J Huazhong Univ Sci Tech.2002R9.3h80.5%19.5%Am J Gastroenterol. 2009RCT90%17.6%中国当代医药.2009R92.63%GUT.2009RCT91%平均10.7h88.99%13.6%C=病例报告病例报告 R=回顾性回顾性 PU=前瞻性非对照前瞻性非对照 RCT=随机对照试验随机对照试验 控制出控制出血时间血时间10.7h88.99%13.6%止血止血有效率有效率再出血率再出血率20102010年翰唯应用病例总结年翰唯应用病例总结静脉曲张出血病例数病例数控制出血时间控制出血时间单患者用翰唯支数单患者用翰唯支数1312-

15、72h平均平均 13.9h 2-48支支平均平均14支支共收集全国共收集全国6 6个省区个省区3030家医院共家医院共131131份病例份病例静脉曲张出血131例（其中合并腹水17例,合并HRS22例）Serge Levacher et al. Lancet 1995;346 :865-68 Day 15, P=0.015Day 42, P=0.034 除此篇早期除此篇早期 Lancet Lancet 的文献报道外，另有以下临床的文献报道外，另有以下临床实验显示特利加压素使食管静脉曲张出血的死亡率实验显示特利加压素使食管静脉曲张出血的死亡率从从40%40%下降到下降到15%15%。Improv

16、ed survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two dicades.Hepatology.2004;40:652-659Improving prognosis following a first variceal haemorrhage over four decades.Gut.2001;49:682-685 2mg2mg冲击冲击1-2mg/4-6h1-2mg/4-6h静脉注射静脉注射1mg/12h1mg/12h静脉注射静脉注射24-36小时小时5天天控制出血控制出血2-5天天每每1

17、mg1mg翰唯注射粉针用翰唯注射粉针用10ml10ml生理盐水溶解，生理盐水溶解，缓慢静脉注射（超过缓慢静脉注射（超过5 5分钟），同时检测血压心率分钟），同时检测血压心率 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（20082008，杭州） 腹部痉挛、腹部痉挛、排便次数增多、排便次数增多、头痛、头痛、面色苍白、面色苍白、动脉血压升高、动脉血压升高、咳嗽等咳嗽等对本品过敏者对本品过敏者孕妇禁用孕妇禁用使用时经常对患使用时经常对患者血压、血清钠者血压、血清钠和钾平衡进行监和钾平衡进行监测；高血压、心测；高血压、心功能紊乱慎用功能紊乱慎用不良反应不良反应注意事项注意事项禁禁 忌忌可通过减慢（滴注

18、可通过减慢（滴注/ /推注）给药速度缓解，必要时对症处理或停药推注）给药速度缓解，必要时对症处理或停药肝硬化的病理生理及相关并发症肝硬化的病理生理及相关并发症静脉曲张出血及特利加压素治疗静脉曲张出血及特利加压素治疗肝硬化腹水及特利加压素治疗肝硬化腹水及特利加压素治疗肝肾综合征及特利加压素治疗肝肾综合征及特利加压素治疗小小 结结l人体腹腔正常情况下有少量液体，一般少于200ml，起腹腔润滑作用，通常1500ml以上才会出现明显症状和体征。l腹水是多种疾病临床表现之一，常见病因有肝病、肿瘤和腹膜炎等等。l资料统计约80%腹水患者由肝硬化引起，腹水是肝硬化的严重并发症，约50%患者会在诊断肝硬化后1

19、0年内发生，其2年内死亡率约为50%。l腹水是肝硬化自然发展史的一个重要标志，多与死亡率相关，并且是考虑选择肝移植治疗的重要提示。N Engl J Med 2009;361:1279-90代偿期肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化肝内血管阻力增加中度门静脉高压症内脏动脉血管舒张有效循环血量下降心输出量增加增加血容量疾病进展严重门静脉高压症细菌易位严重内脏动脉血管扩张有效循环血量显著下降增加心输出量及血容量不能 使有效循环血量正常钠重吸收增加血管收缩系统激活钠水潴留、腹水血管收缩系统进一步激活心输出量受损有效循环血量恢复肾功能衰竭腹腹 水水肝硬化肝硬化肝窦的静水压肝窦的静水压肾血管收缩

20、、钠水潴留肾血管收缩、钠水潴留门脉高压门脉高压内脏血管扩张内脏血管扩张有效血容量有效血容量SNSSNS、RAASRAAS激活；激活；抗利尿激素释放抗利尿激素释放血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压液体进入组织间隙液体进入组织间隙低蛋白血症低蛋白血症肝硬化腹水是多种因素综合作用的结果肝硬化腹水是多种因素综合作用的结果腹水患者存在高动力循环，以外周与内脏血管舒张、动脉压降低腹水患者存在高动力循环，以外周与内脏血管舒张、动脉压降低和全身血管阻力降低为特征。门脉高压和内脏血管的舒张是腹水和全身血管阻力降低为特征。门脉高压和内脏血管的舒张是腹水发展过程中的主要因素。并继发血管舒张、血管活性物质，如肾发展过程中的

21、主要因素。并继发血管舒张、血管活性物质，如肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统被激活。这导致肾血管素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统被激活。这导致肾血管收缩、肾灌注与滤过压降低。收缩、肾灌注与滤过压降低。l有肝硬化腹水和I 型肝肾综合征的患者应尽快转诊行肝移植治疗（Class I, Level B）1 1l移植前给予特利加压素等血管活性药物联合白蛋白治疗，提高肝移植的成功率 2 21.AASLD GUIDELINES. Hepatology 2009.2. N Engl J Med 2009;361:1279-90.l在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激

22、活起着重要的作用，目前在研究可改善循环及肾功能的药物方面日趋增加。l特别是血管收缩药物如特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能。Clinical Practice Guidelines. EASL Guidelines 2010.促进钠、水排泄促进钠、水排泄肝及门脉血流减少肝及门脉血流减少血管收缩系统失活血管收缩系统失活SNS（）降低门脉压降低门脉压RAAS（）减少腹水形成减少腹水形成收缩内脏血管，增加全身血管阻力收缩内脏血管，增加全身血管阻力通过压力感受器和通过压力感受器和( (或或) )容量感受器影响神经和容量感受器影响神经和体液调节体液调节 23例肝硬化患者：15例非顽固性

23、腹水患者随机分为 特利加压素组（N组，n=11），安慰剂组（P组，n=4），8例顽固性腹水患者也接受特利加压素的治疗（R组）。 在注射2mg特利加压素或安慰剂前后评估患者肾小球滤过率（GFR）,钠清除（CNa），锂清除（CLi），渗透 （COsm）和尿钠浓度（UNa）。特利加压素提高未并发肝肾综合征的特利加压素提高未并发肝肾综合征的肝硬化腹水病人的肾功能肝硬化腹水病人的肾功能Terlipressin Improves Renal Function in Patients with Cirrhosis and Ascites Without Hepatorenal SyndromeAleksan

24、der Krag et al. Hepatology 2007;46:1863-1871.肾小球滤过率肾小球滤过率GFRP 0.005P 0.05肾血流量肾血流量RBFAleksander Krag et al. Hepatology 2007;46:1863-1871.P0.005P0.005P0.005P0.005锂清除锂清除（CLi）钠清除钠清除（CNa）Aleksander Krag et al. Hepatology 2007;46:1863-1871.结论结论加压素加压素V1V1受体激动剂特利加压素，降低门脉压减轻腹水形成的同受体激动剂特利加压素，降低门脉压减轻腹水形成的同时，可增

25、加腹水患者的肾灌注，抑制时，可增加腹水患者的肾灌注，抑制SNSSNS及及RAASRAAS，诱导钠水排泄，诱导钠水排泄，从而减轻腹水。从而减轻腹水。特利加压素为未并发肝肾综合征的肝硬化腹水患者提供了一种全特利加压素为未并发肝肾综合征的肝硬化腹水患者提供了一种全新的治疗方法。新的治疗方法。肝硬化的病理生理及相关并发症肝硬化的病理生理及相关并发症静脉曲张出血及特利加压素治疗静脉曲张出血及特利加压素治疗肝硬化腹水及特利加压素治疗肝硬化腹水及特利加压素治疗肝肾综合征及特利加压素治疗肝肾综合征及特利加压素治疗小小 结结Wong, et al. Liver ,2008,10:22-29门脉压力升高，门脉门脉

26、压力升高，门脉血流受阻，全身及内血流受阻，全身及内脏动脉血管舒张脏动脉血管舒张激活缩血管系统，激活缩血管系统，肾血管收缩，肾血管收缩，肾功能异常自动调肾功能异常自动调节，肾血管收缩的节，肾血管收缩的敏感性增加敏感性增加肝硬化心肝硬化心肌病，患肌病，患者心输出者心输出量相对不量相对不足，也会足，也会激活缩血激活缩血管系统管系统HRSRenal abnormalities 肾脏异常肾脏异常 - Marked renal vasoconstriction 肾血管强烈收缩肾血管强烈收缩 - Marked reduction of GFR 肾小球滤过率明显降低肾小球滤过率明显降低 - Impaired

27、sodium and water excretion 钠水排泄损伤钠水排泄损伤Circulatory abnormalities 循环异常循环异常 - Arterial hypotension. Low systemic vascular resistance 动脉性低血压动脉性低血压 全身血管阻力降低全身血管阻力降低 - Normal/reduced cardiac output 心输出量正常心输出量正常/降低降低 - Marked activation of vasoconstrictor systems 血管收缩系统明显激活血管收缩系统明显激活Alessandria C et al. H

28、epatology 2005;41:1282-1289快速进行性肾功损害，中位生存时间不超过快速进行性肾功损害，中位生存时间不超过1010天天稳定或非进行性肾功能损害稳定或非进行性肾功能损害血管收缩剂血管收缩剂 预防预防 TIPS 肝移植肝移植 病因治疗病因治疗 N Engl J Med 2009;361:1279-90Florence Wong, MD, FRCP, FRCPC. Liver，2008，10：22-29下列文献证实像多巴胺、前列下列文献证实像多巴胺、前列腺素等对肝肾综合征无效腺素等对肝肾综合征无效:1. Gins P, Crdenas A, Schrier RW. Liver

29、 disease and the kidney. In: Schrier RW,ed. Diseases of the kidney and urinary tract. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007:2179-205.2. Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003;37:233-43.区分肾前性肾功不全区分肾前

30、性肾功不全单用白蛋白不能逆转单用白蛋白不能逆转HRSHRS与缩血管药联合利于与缩血管药联合利于HRSHRS肾功改善肾功改善血管收缩剂应用数天至数周有逆血管收缩剂应用数天至数周有逆转转HRSHRS作用（作用（2/32/3病人）病人）治疗有应答者或可延长生存期。治疗有应答者或可延长生存期。以下文献均证实特利加压素治疗以下文献均证实特利加压素治疗HRSHRS有效有效: :l1. Guevara M, Gins P, Fernndez-Esparrach G, et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administra-ti

31、on of ornipressin and plasma volume expansion. Hepatology 1998;27:35-41.l2. Glberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Longterm therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine. Hepatology 1999;30:870-5.l3. Kiser TH, Fish DN, Obritsch MD, Jung R, MacLaren R, Parikh CR. Vasopr

32、essin, not octreotide, may be beneficial in the treatment of hepatorenal syndrome: a retrospective study. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1813-20.l4. Moreau R, Durand F, Poynard T, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gast

33、roenterology 2002;122:923-30. l5. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Metaanalysis: terlipressin therapy for hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:935-44. l6. Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipressin for hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2006;4: CD005162.l7. Sanyal AJ,

34、 Boyer T, Garcia-Tsao G, et al. A randomized, prospective, doubleblind, placebo-controlled Trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008;134:1360-8.l8. Martn-Llah M, Ppin MN, Guevara M, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatoren

35、al syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008;134:1352-9 l9. Sergio Neri ,Davide Pulvirenti ,Mariano Malaguarnera et al.Terlipressin and Albumin in Patients with Cirrhosis and Type I Hepatorenal Syndrome. Dig Dis Sci 2008, 53:830835l特利加压素联合白蛋白应考虑用作1型HRS的一线治疗药物。停止特利加压素治疗后复发的1型HRS相对少见。应重复特利加压

36、素治疗，且通常有效（Level A1） l特利加压素潜在的替代药物，包括去甲肾上腺素或米多君+奥曲肽，两者均联合使用白蛋白，但在1型HRS患者中使用这些药物的资料非常有限(Level B1) l特利加压素 + 白蛋白对60-70% 的2型HRS患者有效(Level B1)u一旦确诊，即应尽早开始治疗，以防止肾功能衰竭恶化 Journal of Hepatology 2010 vol. 53 : 397417肾脏血流增多，功能改善肾脏血流增多，功能改善尿量增多，肌酐下降尿量增多，肌酐下降增加动脉压力增加动脉压力收缩内脏血管收缩内脏血管RAS（）降低肾素浓度降低肾素浓度血流重新分布血流重新分布肾脏

37、血管收缩减轻肾脏血管收缩减轻肾脏肾脏灌注增加灌注增加Forest plots of random effects meta-analyses on terlipressin plus albumin versus albumin for patients with HRS. The outcome measures are reversal of HRS and improved renal function. The included patients received terlipressin alone or with albumin versus no intervention or

38、albumin.HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 2, 2010Reference: Sanyal AJ, Boyer T, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type I hepatorenal syndrome. Gastroenterology. 2008;134:1360-1368Solanki P et al. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:152-156.P0.0524h尿量尿量（ml）特利加压素特利加压素1mg/12h1mg/12h400ml200ml1000ml1050ml安慰剂安慰剂Reference: Sanyal AJ, Boyer T, et al. A randomized, prospec