第三章机体对药物作用药动学上课用

1、第三章机体对药物作用药动学上课用内容提要第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量- - 一次给药的药一次给药的药- -时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布

2、容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 (pharmacokinetics) 研究药物的体内过程（吸收、分布、研究药物的体内过程（吸收、分布、转化、排泄）及体内药物浓度随时间转化、排泄）及体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律. 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程机体对药物的处置机体对药物的处置 : : 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄转运转运: : 吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄 (ADE)(ADE)消除消除: :代谢代谢 排泄排泄 （MEME）D

3、efinition Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)v吸收吸收 (Absorption)v分布分布 (Distribution)v代谢代谢 (Metabolism)v排泄排泄 (Excretion)药物在体内通过各药物在体内通过各 种生物膜的运动过程种生物膜的运动过程 。生物膜生物膜: 细胞外表的质膜细胞外表的质膜 胞内细胞器膜胞内细胞器膜 一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物跨膜转运一、药物跨膜转运载体转运载体转运主动转运、易化扩散主动

4、转运、易化扩散简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运简单扩散简单扩散载体转运载体转运主动转运主动转运易化扩散易化扩散滤过滤过简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运v主动转运主动转运v易化易化扩散扩散 （一）被动转运（一）被动转运 不耗不耗ATP、 顺浓度差顺浓度差 简单扩散；简单扩散； 滤过；滤过； 易化扩散；易化扩散； 离子通道蛋白；离子通道蛋白；1 简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特特 点点： 转运速度与脂溶度转运速度与

5、脂溶度成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型分子型)离子障离子障（ion trapping） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH -logA-HA10pH-pKa=A-H

6、ApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型弱酸性药物弱酸性药物 HA = H+ + A 解离常数解离常数 Ka = H+A / HA pKa=pHlog A /HA pHpKa=log A /HA 10pHpKa=A/HA 当当 pH = pKa 时，时， A = HApKa：药物：药物50%解离时溶液的解离时溶液的pH值。值。 弱碱性药物弱碱性药物 BH+ =H+B Ka=H+B/BH+ 10pKapH=BH+/B 弱酸、弱碱易受生理弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响；变化的影

7、响； 强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生强酸、强碱、极弱的酸、碱不易受生理理pH变化的影响。变化的影响。 v 弱碱性药物在碱性环境中非解离弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散；在酸性环境中解离型多，易扩散；在酸性环境中解离型多，不易扩散。型多，不易扩散。v 弱酸性药物在酸性中非解离型多弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散；在碱性中解离型多，不，易扩散；在碱性中解离型多，不易扩散。易扩散。举例：举例： (1) 水杨酸水杨酸 (弱酸性弱酸性)pKa =3.4 , 胃液胃液 pH =1.4 血浆血浆 pH =7.4。根据根据 10pHpKa=A/HA胃中胃中 101.4 3.4 = A/HA A/

8、HA= 10-2 =1/100 血中血中 107.4 3.4 = A/HA A/HA = 104 = 10000/1胃中胃中: 在胃中酸性药物，在胃中酸性药物，A少，少，HA多多,药物药物 易于从胃向血液转运。易于从胃向血液转运。血中血中: 在血中酸性药物，在血中酸性药物，A多，多，HA少少,药物药物 不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。(2) 苯巴比妥苯巴比妥(弱酸性弱酸性)pKa=7.4 根据根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时，当尿液为碱性时，pH值大于值大于pKa,A-增多，即增多，即解离型解离型多，多，重吸收减少，药物排泄加快重吸收减少，药

9、物排泄加快,中毒时碱化尿中毒时碱化尿液。液。v直径小于膜孔的水溶性直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。的极性或非极性药物。 顺浓度扩散、不耗能、需载体顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶（通透酶)、具饱和性、选择、具饱和性、选择性和竞争性作用性和竞争性作用 。 例：葡萄糖例：葡萄糖 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 （二）主动转运（二）主动转运 可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和 性、选择性和竞争性性、选择性和竞争性 例如：例如： 酸泵酸泵 碘泵碘泵二、药物的吸收和影响因素二、药物的吸收和影响因素（一）吸收：（一）吸收：药物经用药部位进入血循环。药物经用药部位进入血循环

10、。v消化道：消化道：分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小肠、分子量小脂溶性大解离度小易吸收（胃、小肠、口腔、直肠结肠）口腔、直肠结肠） ( (面积、面积、pHpH、血流、肝脏）、血流、肝脏）v注射部位：注射部位：血流量、剂型（皮下、肌肉）血流量、剂型（皮下、肌肉）v呼吸道：呼吸道： 气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒直径）气雾剂（鼻咽、支气管、肺泡）（颗粒直径）1.1.皮肤和粘膜：皮肤和粘膜：外用、透皮（粘膜）吸收剂型外用、透皮（粘膜）吸收剂型 有有机磷等中毒防护机磷等中毒防护（二）影响药物吸收的因素（二）影响药物吸收的因素v1 1、药品理化性质、药品理化性质 pH pH 、水溶、水溶、 脂

11、溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等）脂溶（硫酸钡氯化钡硫酸镁等）v2 2、首关效应、首关效应 口服药物在胃肠道吸收后，首先进入口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。 肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等肠粘膜和肝脏对药物的代谢灭活（硝酸甘油等,P28,P28）首过消除首过消除（首关效应）首关效应）(First pass eliminaiton) 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物

12、经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物continuev3 3、吸收环境、吸收环境 胃肠蠕动排空胃肠蠕动排空 内容的量及质（快慢、纤维、内容的量及质（快慢、纤维、脂类等）脂类等） 药物分布的特点：药物分布的特点：v药物消除的方式之一，大多为被动转运；药物消除的方式之一，大多为被动转运；v药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步 强心苷；强心苷；v如果主动转运，则药物集中在某一特定器官如果主动转运，则药物集中在某一特定器官 氯喹、碘氯喹、碘分布：分布：通过生理屏障经血转运到组织器官通过生理屏障经血转运到组织

13、器官三、药物的分布和影响因素三、药物的分布和影响因素决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾心、脑、肾 4.4.体液的体液的pHpH值和药物的解离度值和药物的解离度cellpH7.0细胞间液细胞间液pH7.4cellv另外另外：v毛细血管通透性毛细血管通透性v组织通透性组织通透性v转运蛋白量转运蛋白量v血流量和组织大小血流量和组织大小 Factors modulating drug di

14、stribution1 1、与血浆蛋白结合、与血浆蛋白结合 部位：血浆、组织中部位：血浆、组织中结合蛋白：白蛋白（主要）、结合蛋白：白蛋白（主要）、-球蛋白、酸性糖蛋白球蛋白、酸性糖蛋白特点：特点： 结合疏松的、可逆的、动态平衡；结合疏松的、可逆的、动态平衡； 有饱和（蛋白的量是一定的）；有饱和（蛋白的量是一定的）； 有竞争抑制。有竞争抑制。结果：结合型药物无活性；结果：结合型药物无活性； 分子大；分子大； 不能被动转运。不能被动转运。 游离型药物有活性；可转运。游离型药物有活性；可转运。 continuecontinue2 2、 局部器官血流量局部器官血流量 肝肾脑心肝肾脑心脂肪皮肤脂肪皮肤

15、 脂溶性脂溶性3 3、组织亲和力、组织亲和力 碘、钙，重金属碘、钙，重金属 作用和中毒作用和中毒4 4、体液、体液pHpH和药物理化性质和药物理化性质 转运（吸收、排泄）转运（吸收、排泄）5 5、体内屏障、体内屏障 血脑血脑 胎盘（维持特定环境相对稳定）胎盘（维持特定环境相对稳定）分布相关知识点分布相关知识点: 蛋白置换蛋白置换 、体液、体液pH 、再分布、再分布 细胞内细胞内pH=7.0 细胞外细胞外pH=7.4 故弱碱性药物在细胞内浓度略高；改变血液故弱碱性药物在细胞内浓度略高；改变血液pH可改变可改变药物在细胞内外的分布，可指导临床合理用药及药物中药物在细胞内外的分布，可指导临床合理用药

16、及药物中毒时的解救。毒时的解救。再分布再分布(redistribution) ： 硫喷妥钠硫喷妥钠a血脑屏障血脑屏障 (blood brain barrier) 分子量大、极性高、与血浆蛋白结合分子量大、极性高、与血浆蛋白结合 的药物不易通过的药物不易通过BBB； 新生儿、脑膜炎症时新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加。通透性增加。胎盘屏障胎盘屏障 (placenta barrier) 几乎所有药物都可通过胎盘屏障几乎所有药物都可通过胎盘屏障 孕妇用药谨慎孕妇用药谨慎四、药物的代谢四、药物的代谢 药物代谢药物代谢：指药物在体内发生的结构变化。：指药物在体内发生的结构变化。药物生物转化的意义药物生

17、物转化的意义：使药理活性改变；：使药理活性改变； 灭活、活化。灭活、活化。1、部位：主要在肝脏、部位：主要在肝脏2、方式、方式I相：相： 药物药物氧化、还原、水解代谢产物代谢产物（葡萄糖醛酸）结合II相：相：药物或代谢物药物或代谢物 结合产物结合产物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出） （一）药物的代谢反应（一）药物的代谢反应continuev3、条件：需酶催化、条件：需酶催化 v 专一性酶：专一性酶：AchE、 MAO v 非专一性酶：肝微粒体混合功能酶非专一性酶：肝微粒体混合功能酶v4、结果、结果v 大部分药物失活；小部分药物活化。大部分药物失活；小部分药物活化。v氧化氧化： 微粒体酶

18、系催化微粒体酶系催化 （见表（见表3-13-1）：）：羟化羟化 非微粒体酶系催化：醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶非微粒体酶系催化：醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶v还原还原：氯霉素、卤代化合物：氯霉素、卤代化合物v水解水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类v酯键：酯键： 普鲁卡印普鲁卡印v酰胺键酰胺键 ： 普鲁卡因胺、利多卡因普鲁卡因胺、利多卡因1.1.酰肼类和苷类：酰肼类和苷类： 异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药1、第一相反应：、第一相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解2、代谢第二相反应：结合反应、代谢第二相反应：结合反应药物极性基团与

19、内源性结合剂结合药物极性基团与内源性结合剂结合v葡萄糖醛酸：葡萄糖醛酸：醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（S S）、氨基或胺）、氨基或胺基（基（N N）v硫酸：硫酸：羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类）v乙酰化：乙酰化： 芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型快型和慢型 v氨基酸：氨基酸： 甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺v谷胱甘肽：谷胱甘肽：硫醇尿酸硫醇尿酸 v甲基化：甲基化： O-O-甲基化、甲基化、N-N-甲基化甲基化（二）肝微粒体混合功能氧化酶系（二）肝微粒体混合功

20、能氧化酶系（P-450酶系）酶系）v1 1、传递电子激活分子氧成、传递电子激活分子氧成2 2个离子氧氧化药物，可个离子氧氧化药物，可反复利用。反复利用。 又称单加氧酶系又称单加氧酶系 催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中为中心的血红素。由于与心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内结合

21、后的吸收主峰在内450nm处，故名处，故名P-450酶系。酶系。 continue1.复合：复合：药物首先与氧化型细胞色素药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合成复合结合成复合物。物。2.还原：还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶药物接受还原辅酶提供的电子，由提供的电子，由辅酶辅酶细胞色素细胞色素C还原酶传递，还原成还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。药物。3. 接受一分子氧接受一分子氧:P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子药物中的低铁血红素能与分子氧结合。氧结合。continue4.再接受电子还原：再接受电子还原： O2PFe2+药物再接受两个电子，药物再

22、接受两个电子，由由NADPH提供或由还原辅酶提供或由还原辅酶供给，供给，NADH-细胞色素细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。5. 氧化：氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，同时，P-450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成失去一个电子，而氧化再生成P-450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。因此可被反复利用用而起催化作用。2 2、药物转化的酶系统、药物转化的酶系统(1)、专一性酶：专一性强，主要催化专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如水溶性较大的药物。如A

23、chEAchE、MAOMAO。 ( 2)、肝药酶（非专一性酶）肝药酶（非专一性酶） 混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中，其中CYPCYP450450酶系统是促进药物转化的主要酶系统是促进药物转化的主要酶系统。酶系统。 2 2、药物对酶系的影响、药物对酶系的影响1.1.诱导诱导 解释耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互解释耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异、性别差异等作用、遗传差异、个体差异、性别差异等 乙醇、苯乙醇、苯巴比妥等巴比妥等2.2.

24、抑制抑制 氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁西米替丁等等排泄途径：排泄途径： 肾脏肾脏 (主要主要) 消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液乳汁等乳汁等Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 +Lipid solubledrugsPlasma flow650ml/minGlomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式药物经肾脏排泄的方式五、药物的排泄五、药物的排泄（一）肾排泄（一）肾排泄 肾

25、小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收1. 滤过滤过 受血浆蛋白结合率、分子量影响受血浆蛋白结合率、分子量影响2. 分泌分泌 受竞争性抑制的影响受竞争性抑制的影响 eg.弱酸药：丙磺舒抑制青霉素分泌弱酸药：丙磺舒抑制青霉素分泌3. 重吸收重吸收受尿液的受尿液的 pH 值值 改变尿液改变尿液pH对药物排泄影响：对药物排泄影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收，排泄排泄；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收，排泄，排泄v（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄 v 肝肠循环（hepato-enteral

26、 circulation)v 利福平、红霉素等Feces excretionLiverGutPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第二节第二节 药动学基本概念药动学基本概念一、血药浓度一、血药浓度- -时间曲线的意义时间曲线的意义v药时曲线药时曲线 (c-t curve)(c-t curve)可定量分析药物可定量分析药物在体内的动态变化在体内的动态变化v非血管途径给药：非血管途径给药：l潜伏期潜伏期l持续期持续期l残留期残留期吸收分布过程吸收分布过程高峰高峰起效起

27、效代谢排泄过程代谢排泄过程中毒浓度中毒浓度 典型时量曲线图典型时量曲线图 图图3-8 血管外单次用药的血管外单次用药的时间时间-药物浓度曲线图药物浓度曲线图 血血药药浓浓度度mg/l时间时间残留期残留期持续期持续期药峰时间药峰时间潜伏期潜伏期药峰浓度药峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度安全范围安全范围转化排泄过程转化排泄过程一次给药的药时曲线一次给药的药时曲线二、生物利用度二、生物利用度vbioavailabilitybioavailabilityv机体对药物制剂的吸收速率机体对药物制剂的吸收速率和吸收程度和吸收程度hrsPlasma concentrationAUCAre

28、a under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）v一次给药后的最高浓度 v此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs生物利用度研究v药峰时间(tmax): 反映吸收速率；v药峰浓度(Cmax):与吸收速度与程度均有关；v曲线下面积(AUC):反映吸收程度；v生物利用度：100 =剂量剂量进入体循环的药量进入体循环的药量F 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度2. 吸收速度：吸收速度： 比较比较 Tmax v 绝对生物

29、利用度绝对生物利用度： F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%四、生物利用度（四、生物利用度（ Bioavailability ）1. 吸收相对量吸收相对量v 相对生物利用度相对生物利用度：生物利用度生物利用度 (bioavailability)v1、静脉注射给药的生物利用度为、静脉注射给药的生物利用度为1；v2、绝对生物利用度：反映药物吸收率、绝对生物利用度：反映药物吸收率 AUC(po)/AUC(iv)100%v3、相对生物利用度：反映制剂质量、变异、相对生物利用度：反映制剂质

30、量、变异 AUC(试验试验)/AUC(标准标准)100%v4、影响因素、影响因素 (1的原因的原因)吸收不完全：药物理化特性、吸收不完全：药物理化特性、P糖蛋白相关糖蛋白相关的反向转运的反向转运(自肠壁细胞转入肠腔自肠壁细胞转入肠腔);首过消除首过消除:初次经过肠壁肝脏时被代谢清除初次经过肠壁肝脏时被代谢清除不同吸收速度的三种制剂的不同吸收速度的三种制剂的c-t曲线曲线4.51.50.5吸收速率某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 三、表观分布容积三、表观分布容积（Vd）v 药物分布平衡时,体内药量与血药浓度间的比值 (Vd=D0 / C ),可推测药物

31、的分布情况生理体液容积药物举例总体液：0.6 L/kg小分子水溶性药物：乙醇细胞外液：0.2 L/kg大分子水溶性药物：庆大霉素血液：0.05 L/kg强蛋白结合极大分子：肝素脂肪：0.20.35 L/kg高脂溶性药物分子：DDT骨骼：0.07 L/kg某些离子：铅、氟continuev药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A A）按血药浓度（）按血药浓度（C C）推算，理论上应占有的体液）推算，理论上应占有的体液容积容积 vVd值与药物本身性质，如值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、的值及血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关组织亲和

32、力等有关 A( A(体内药物总量体内药物总量) ) C C0 0( (血药浓度血药浓度) )Vd =表观分布表观分布容积（容积（Vd）意义意义v进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算v可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，值越大，药物进入组织越多药物进入组织越多 如一体重如一体重70kg的人，总体液约为的人，总体液约为42L 5L 血浆中血浆中 10-20L细胞外液细胞外液 40L全身体液全身体液 100l某一器官或组织某一器官或组织v间接反映药物与血浆蛋白的结合情况间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；四、房室模型四、房室模型划分同一房室的依据：药物的转运

33、速率相同或相近划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近 一室模型：一室模型：K K值是一致的值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型因此把整个身体视为一个房室模型 二室模型：二室模型：中央室、周边室中央室、周边室药物首先进入的区域，这些区域的药物首先进入的区域，这些区域的K值相同，值相同，为血管丰富、血流通畅的器官、组织为血管丰富、血流通畅的器官、组织血管少、血流慢的组织血管少、血流慢的组织一室模型DKe药物转运速率高药物转运速率高瞬时达平衡瞬时达平衡机体为以均匀整体机体为以均匀整体二室模

34、型中央室中央室周边室周边室C=Ae-t + Be-tDKe分布至各部位的速度不同一室模型一室模型1、给药后药物瞬间在全身各、给药后药物瞬间在全身各体液和组织中分布达到平衡；体液和组织中分布达到平衡；2、血药浓度呈单相下降；、血药浓度呈单相下降；3、临床上大多数药物可以此、临床上大多数药物可以此模型近似计算；模型近似计算；0.11.010.0100.004812时 间 (h)浓度(mg/L)二室模型二室模型分布相分布相消除相消除相1、将机体分为分布速率较快的中央室与较慢的周边室；、将机体分为分布速率较快的中央室与较慢的周边室；2、血药浓度呈双相下降：分布相、血药浓度呈双相下降：分布相( 相相)、

35、消除相、消除相( 相相)；3、进行药剂的动力学研究此模型较准确；、进行药剂的动力学研究此模型较准确；药物消除：指生物转化和排泄的统称。药物消除：指生物转化和排泄的统称。 一级动力学消除、非线性动力学消除一级动力学消除、非线性动力学消除五、速率过程与相关的药动学参数五、速率过程与相关的药动学参数 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kineti

36、cs) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级低浓度低浓度 (10mg/L): 零级零级 混混 合合 速速 率率 动动 力力 学学 1、一级动力学消除（恒比消除）一级动力学消除（恒比消除）v 单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。消除速度与血药浓度成正比。v v 零级动力学消除（恒量消除）零级动力学消除（恒量消除）： 单位时间内始终以一个恒定的数量进行单位时间内始终

37、以一个恒定的数量进行消除。消除。消除速度与血药浓度无关，与机体消除速度与血药浓度无关，与机体的功能有关。的功能有关。3米氏消除动力学（米氏消除动力学（混合型消除混合型消除）：）： 包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。 如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓零级动力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml0.05 mg/ml0.05 mg/ml时，则可转成按零级时，则可转成按零级动力学

38、消除。动力学消除。 速率过程总结v一级动力学一级动力学 (恒比消除恒比消除)药物在单位时间内以恒定的比例转运或消除；药物在单位时间内以恒定的比例转运或消除；单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比；单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比；大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程；大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程；v零级动力学零级动力学 (恒量消除恒量消除)药物在单位时间内以恒定的药量转运或消除；药物在单位时间内以恒定的药量转运或消除；每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关；每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关；v非线性速率非线性速率 (Michaelis-Menten动力学动力

39、学)药物在高浓度时为零级速率药物在高浓度时为零级速率(恒量恒量)过程；过程；药物在低浓度时以一级速率药物在低浓度时以一级速率(恒比恒比)过程；过程；DtD0kedDtdt=-Dtke解微分方程得-Dt =tkeD0 e两边除分布容积得c-t曲线方程-Ct=tkeC0 e 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间2、消除半衰期（、消除半衰期（Half-life, T1/2） continue 零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) =

40、-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke半衰期(t1/2)意义:v血药浓度下降一半所需的时间血药浓度下降一半所需的时间反映药物的消除速度；反映药物的消除速度；确定给药间隔的依据；确定给药间隔的依据；测算达到稳态的时间及药物清除时间；测算达到稳态的时间及药物

41、清除时间； 零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能。，反映肝肾功能。 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUC3、消除率（ Clearance，CL ） 六、多次用药时稳态的概念六、多次用药时稳态的概念 v等量等间隔给药时,血浓逐渐上升,经4-5个半衰期后达到稳态水平；v进出平衡：在一个

42、给药间隔内消除的药量与进入体内的药量相等；v水平波动：血药浓度在平均浓度上下波动；稳态 (plateau)浓度 峰谷平均（一）、单次给药（一）、单次给药 0204060801001200246810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服一级动力学消除与累积量半衰期半衰期 体内残留体内残留 被消除被消除 反复用药反复用药 个数个数 药量药量(%) 药量药量(%) 累积量（累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93

43、.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5% 94% 97%（二）、多次给药（二）、多次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMECCss-max MEC需需4-5 half-lifeD0=800(A)D0=400(B)D0=

44、200(C)qdbidqd1st2ndt0.5CpCqCpCqCpCqCpCq14.0002.0002.0001.4143.4142.4141.0000.50026.0003.0004.4143.1215.1213.6211.5000.75037.0003.5005.6213.9755.9754.2251.7500.87547.5003.7506.2254.4026.4024.5271.8750.93857.7503.8756.5274.6156.6154.6781.9380.96967.8753.9386.6784.7226.7224.7531.9690.98477.9383.9696.7534.7756.7754.7911.9840.99287.9693.9846.7914.8026.8024.8101.9920.996等量等间隔用药,T0.5=24h,Vd=200L,剂量单位:mgCss = 5.76 5.76 2.88 ABC药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Dosag