妊娠肝内胆汁淤积症

1、妊娠期肝内胆汁淤积症 intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP河北医科大学第二医院 陈铎 一、简介一、简介o 妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahapatic cholestasis of pregnancy ICP）是妊娠期特有的重要并发症，常发生于妊娠后半期，以皮肤瘙痒、黄疸、肝内胆汁淤积为特征，分娩后消失。o 主要危害胎儿，引起胎儿窘迫、早产、死胎、死产，使围产儿患病率及死亡率明显增加，是导致围产儿病死率升高的主要原因之一。一、简介一、简介o 迄今国际上尚无有关ICP的统一诊治意见o 2011年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制定

2、了第1版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”o 近年，在ICP诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。 二、流行病学二、流行病学o 发病有明显的地域及种族差异：发病有明显的地域及种族差异：高发区：高发区：智利6.515.6%，玻利维亚等9.2%，以瑞典为代表的斯堪地那维亚13%，波兰1.5%，我国上海、成都、重庆37%低发区：低发区：意大利0.340.7%，美国0.7%，加拿大0.50.8%，澳大利亚0.20.8%种族倾向种族倾向：南美印地安混血人发生率最高。o家族遗传因素：家族遗传因素：有报道一例患者连续4次妊娠均为ICP，其母6次妊娠都有瘙痒，其姨2次妊娠亦都有黄疸；另一个家族四代1

3、33名成员中有24例发生ICP。o季节性：季节性：深秋及冬季发病率高二、流行病学二、流行病学三、高危因素三、高危因素o 年龄年龄35岁o 慢性肝胆疾病慢性肝胆疾病，如：丙肝、非酒精性肝硬变、胆结石和胆囊炎、非酒精性胰腺炎、有口服避孕药诱导的肝内胆汁瘀积病史o ICPICP史史：据报道再次妊娠复发率4070%o 家族史：家族史：家族中同类病者o 双胎妊娠o 人工授精三、高危因素三、高危因素o 具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP高危因素对提高该病的及时诊治具有重要的临床价值四、病四、病 因因o 胆酸的合成与代谢： 胆酸是胆固醇的主要代谢产物，包括亲水性胆酸和疏水性胆酸两种，其

4、作用是使疏水的脂类在水中乳化。对于脂类物质的吸收和维持对胆固醇的溶解有重要作用。四、病四、病 因因肝脏肝脏肠道肠道胆酸的转运：胆酸的转运：肝窦状隙膜摄取、肝细胞内转运 胆管膜载体排泌胆小管 肠道四、病四、病 因因1.1.雌激素诱导雌激素诱导ICPICP：a.胆管通透性增加b.Na+-K+-ATP酶活性下降胆盐必须依赖钠通道及载体介导才能透过肝窦状隙膜进入肝细胞内。当酶的活性减退，则导致胆酸注入细胞减少，发生胆汁淤积。四、病四、病 因因c.雌激素代谢改变 雌激素代谢产物有A-环葡萄糖醛酸雌激素和D环葡萄糖醛酸雌激素，后者与胆酸结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物，实验提示后者水平增加，导致了胆酸

5、的排泄障碍。四、病四、病 因因2.2.免疫学说免疫学说胚胎是半异体同种移植物，在正常妊娠，由于封闭抗体的存在，使母胎间维持免疫平衡。ICP患者母胎间HLA-II类抗原相容性增加，封闭抗体减少，细胞免疫增强，导致母胎间免疫平衡失调。3.3.家族遗传学说家族遗传学说推测ICP的发生不能排除X-连锁遗传，家族中的男性可以是基因携带者4.4.其他因素其他因素低硒可致机体过氧化物酶谷胱甘肽活性减退，抗氧化能力下降，自由基形成，导致肝细胞损伤，胆汁淤积。五、临床表现五、临床表现o 瘙痒：瘙痒：为首发首发症状，12周前1.2%，13-27周23.2%，28-40周69.2%，典型者最早发生于手、脚掌、脐周，

6、渐向四肢发展，波及前胸后背、腹壁及面部。瘙痒大多在分娩后2448h缓解，少数在48h以上。 五、临床表现五、临床表现o 黄疸：黄疸：瘙痒出现后24周内部分患者可出现黄疸，发生率较低，多数仅为轻度。分娩后12周内消退。文献报道发生率15-60%。o 皮肤抓痕：皮肤抓痕： ICP不存在原发皮损，但因瘙抓皮肤可出现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现。五、临床表现五、临床表现o 消化道症状：消化道症状： 少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状 极少数孕妇出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，可能增加产后出血的风险。 六、辅助检查六、辅助检查o 血清胆汁酸血清胆汁酸目前

7、，血清胆汁酸水平改变是ICP最主要的实验室证据，血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆总胆汁酸汁酸和甘胆酸甘胆酸。甘胆酸在ICP诊断与程度分类中的稳定性差，故在ICP诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。血清胆汁酸水平可较正常升高10100倍，是早期诊断ICP的敏感而可靠的指标。六、辅助检查六、辅助检查o 血清胆汁酸血清胆汁酸对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是：（1）ICP孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。（2）无论伴或不伴肝酶水平升高，总胆汁酸水平升高即足以支持ICP的诊断和严重程度的判别。六、辅助检查六、辅助检查o 肝酶系列：肝酶系列： 丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清谷胱甘肽转移

8、酶在ICP表现为轻度升高。血清谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损伤快速而特异的指标。不明原因的肝酶、GGT和（或）胆汁酸水平异常足以支持ICP的诊断 ，转氨酶上升210倍不等，是判断ICP的敏感指标。o 胆红素：胆红素： 有关胆红素水平升高的研究结果相差颇大。一般而言，血清总胆红素水平正常或轻度升高，直接胆红素水平升高为主。总胆30.78ummol/L，最高达137ummol/L，直胆22.23ummol/L，最高达85.5ummol/L。六、辅助检查六、辅助检查六、辅助检查六、辅助检查o 病毒学检查：病毒学检查：应排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染。o 肝胆肝胆B B超：超：虽然ICP

9、肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆B超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。七、对母儿的危害七、对母儿的危害o 对母体的影响对母体的影响 由于肝内胆汁淤积致胆盐分泌不足，妨碍脂肪及脂溶性维生素的吸收，使维生素K吸收障碍，肝脏合成凝血因子、减少，产后出血率可高达20%七、对母儿的危害七、对母儿的危害o 对围产儿的影响：对围产儿的影响： 死胎、死产、胎儿窘迫、新生儿窒息发生率。均增加。围产儿死亡率64110，产时胎儿窘迫率18%，羊水胎粪污染率27%，早产率35%。八、诊断八、诊断o妊娠期筛查妊娠期筛查 1. ICP高发地区：由于流行病学特点及临床无特征性表现，高发地区有筛查的必要。具体推荐：（1）产前

10、检查应常规询问症状，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁 酸变化；（2）有ICP高危因素者，孕2830周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平，正常者于34周后复查。（3）总胆汁酸水平正常，但存在无法解释的肝功能异常，应密切随访，每12周复查1次；（4）无瘙痒者及非ICP高危孕妇，孕3234周常规测定总胆汁酸和肝酶水平。2. 非ICP高发区孕妇：如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平。八、诊断八、诊断o 诊断要点诊断要点1. 出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒，特别是手掌和脚掌瘙痒，提示ICP可能。严重的皮肤瘙痒导致的皮肤抓痕需与其他妊娠期皮肤疾病鉴别。2. 血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水

11、平10mol/L可确诊ICP。八、诊断八、诊断o 诊断要点诊断要点3. 胆汁酸水平正常者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，可诊为ICP，GGT水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主。4. 皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后2448h消退，肝功能在分娩后46周恢复正常。 八、诊断八、诊断o ICPICP严重程度的判断严重程度的判断： ICP的分度有助于临床监护和管理，常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与围产结局密切相关。八

12、、诊断八、诊断o ICPICP严重程度的判断严重程度的判断： 1. 1. 轻度：轻度：（1）血清总胆汁酸1040mol/L；（2）临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。八、诊断八、诊断o ICPICP严重程度的判断严重程度的判断： 2. 2. 重度：重度：（1）血清总胆汁酸40mol/L；（2）临床症状：瘙痒严重；（3）伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡；（4）早发型ICP：国际上尚无基于发病时间的ICP分度，但早期发病者其围产儿结局更差，也应该归入重度ICP中。九、治疗九、治疗o 治疗目标： 缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能；延长孕周

13、，改善妊娠结局。九、治疗九、治疗o 病情监测病情监测 （一）孕妇生化指标监测1.主要监测总胆汁酸和肝功能。2.频率：不论病情程度，每12周复查1次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。九、治疗九、治疗o 胎儿的宫内状况监测胎儿的宫内状况监测 缺乏特异性监测指标，但建议监测胎动、胎儿电子监护及超声。1. 胎动：评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。九、治疗九、治疗o 胎儿的宫内状况监测胎儿的宫内状况监测2. 胎儿电子监护：推荐孕32周起每周1次无应激试验（NST），重度者每周2次。警惕ICP有无任何预兆胎死宫内的可能。产程

14、初期缩宫素激惹试验（OCT）对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值，因此，对ICP孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。九、治疗九、治疗o 胎儿的宫内状况监测胎儿的宫内状况监测3. 3. 脐动脉血流分析：脐动脉血流分析：胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值（S/D比值）对预测围产儿预后可能有一定意义，检测频率同NST。4. 4. 产科超声：产科超声：在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用超声生物物理评分，但其对ICP胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。九、治疗九、治疗o 门诊管理门诊管理1.1.门诊治疗：门诊治疗：妊娠39周、轻度ICP，且无规律宫缩者。2

15、.2.方法：方法：口服降胆酸药物，710d为1个疗程。3.3.评估评估：口服治疗后根据症状是否缓解及实验室检查结果综合评估，如治疗有效，则继续服药直至总胆汁酸水平接近正常。九、治疗九、治疗o 门诊管理门诊管理 随访：随访：根据疾病程度和孕周适当缩短产前检查间隔，重点监测血总胆汁酸水平和肝功能，加强胎儿监护，如病情加重或伴有产科其他并发症，则需住院治疗。九、治疗九、治疗o 住院治疗标准：住院治疗标准：1.妊娠39周的轻度ICP；2.妊娠36周的重度ICP；3.ICP伴有先兆早产者；4.伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。 九、治疗九、治疗o 一般处理一般处理 1.低脂、易于消化饮食；2.

16、适当休息，左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，计数胎动；3.重视其他不良产科因素的治疗, 如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等。九、治疗九、治疗o 药物治疗：药物治疗：基本原则o 尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。o 至今尚无一种药物能治愈ICP，故临床以合理延长孕周合理延长孕周为目的为目的。o 无论选用何种治疗方案，治疗前必须检查胆汁酸、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗过程中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。九、治疗九、治疗o 降胆酸的基本药物：降胆酸的基本药物： 1.1.熊脱氧胆酸：熊脱氧胆酸： 推荐作为ICP治疗的一线药物。与其他药物对照治疗相比，在缓解皮肤瘙痒、降

17、低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势 ；但停药后可出现反跳情况。 九、治疗九、治疗1.1.熊脱氧胆酸：熊脱氧胆酸：作用机制：a. UDCA是一种亲水性较强的二羟胆酸，能拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护细胞膜。这是由于UDCA能减少毒性胆酸产生的自由基并能防止毒性疏水性胆酸进入肝细胞导致肝细胞膜损伤。b. 抑制肠道其它胆酸的吸收，有利于纠正内源性胆盐的肠肝循环紊乱，降低血胆酸水平九、治疗九、治疗1.1.熊脱氧胆酸（熊脱氧胆酸（UDCAUDCA）：）：作用机制：c.利胆作用，UDCA可通过肠肝循环引起大量富含碳酸氢盐的胆汁分泌，起利胆作用，防止胆汁在毛细胆管内淤积，并促使肝细胞排泄胆红

18、素等有机阴离子，从而降低血清胆红素。九、治疗九、治疗1.1.熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA） d.直接细胞保护作用e.免疫调节作用f.其它：抗氧化作用，使氧自由基转化为无毒分子；恢复胎盘转运胆酸的能力九、治疗九、治疗1.1.熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA） 毒副作用毒副作用UDCA是安全药物，动物实验证明，UDCA在羊水和脐血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害；也未发现UDCA对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。 用UDCA治疗其它慢性肝病时最常见的是腹泻、过敏、头晕、头痛等，但在治疗ICP时未见报道。九、治疗九、治疗o

19、1.1.熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA） 剂量：剂量：建议按照15mg/（kgd）的剂量分34次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量为每日1.52.0g。 九、治疗九、治疗2.S-2.S-腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（SAMESAME）疗效评价：疗效评价：该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，停药后存在反跳。建议作为ICP临床二线用药或联合治疗。剂量：剂量：静脉滴注每日1g，疗程1214d； 口服500mg每日2次。胎儿安全性：胎儿安全性：尚未发现SAMESAME存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。2.S-2.S-腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨

20、酸（SAMESAME） 作用机制：作用机制：a.对细胞膜磷脂的甲基化作用：有利于恢复膜的流动性，还能灭活儿茶酚雌激素，阻止雌激素对胆汁流、胆盐成分的不良影响，恢复Na+-K+-ATP酶的活性九、处理九、处理2.S-2.S-腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（SAMESAME） b.参与转巯基作用，加速巯基的合成。巯基是体内重要的解毒物质，可减轻雌激素的致胆淤作用；c.促使胆汁酸经硫酸化途径转化，从而改善胆汁酸代谢系统的解毒功能；d.建立新的氧化-抗氧化平衡系统，以防止或减轻毒物和胆酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤九、处理九、处理九、治疗九、治疗3. 3. 降胆酸药物的联合治疗：降胆酸药物的联合治疗：UD

21、CA250mg每日3次口服，联合SAME500mg每日2次静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性ICP患者可考虑联合治疗。 九、治疗九、治疗4.4.苯巴比妥苯巴比妥 作用机制：作用机制：a. 作为酶诱导剂，促使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合增强肝脏清除胆红素的能力；b. 加快胆小管排泄胆酸的速度；c. 通过改变胆固醇7-水解酶的活性以影响胆酸生成d. 镇静作用，减轻瘙痒九、治疗九、治疗4.4.苯巴比妥苯巴比妥用法：用法：小剂量（100mg-150mg/d）连用2-3周，能减轻瘙痒和降低血中胆红素。但有报道认为该药对生化异常改善不大，只是通过镇静作用减轻瘙痒。副作用：副作用：有引起新生儿呼吸抑制的

22、危险，近分娩期应慎用。5.5.地塞米松：地塞米松：作用机制作用机制a.可能是减少DHEAS的分泌以降低雌激素水平b.非特异性的降胆红素作用c.减轻胆汁淤积所致的炎性反应，使肝细胞免受损伤d.免疫抑制作用九、治疗九、治疗九、治疗九、治疗5.5.地塞米松：地塞米松：毒副作用：毒副作用： 未发现不良影响，但长时间、大剂量用药可能对患者的糖代谢、免疫力及胎儿发育产生影响。用法与用量：用法与用量：912mg/d，连用710天，后逐渐减量直至停药。九、治疗九、治疗o 辅助治疗：辅助治疗：支持产前使用维生素K减少出血风险肝酶水平升高者可加用护肝药物其余辅助治疗如血浆置换等可能有效，但无证据支持。九、治疗九、

23、治疗o 产科处理产科处理ICP孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡因此，选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围产结局是对ICP孕期管理的最终目的。 九、治疗九、治疗o 终止妊娠时机终止妊娠时机 关于ICP终止妊娠时机，至今没有良好的循证医学证据，终止妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势来评估，遵循个体化评估的原则而实施。九、治疗九、治疗o 终止妊娠时机终止妊娠时机1. 1. 孕周：孕周：ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标，应根据患者具体情况、有无其他妊娠合并症等情况综合评估。无充分的循证医学证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP孕妇的不良围产结局，故不建议过早终止妊娠。但对于早期发病、病程迁延的重度病例期待治疗不宜过久，终止妊娠的孕周适当提早。九、治疗九、治疗o 终止妊娠时机终止妊娠时机2. 2. 病情严重程度病情严重程度：病情程度的判断包括起病孕周、病程