病毒性肺炎临床

1、nSARS冠状病毒、禽流感病毒A（H5N1）、2009年新甲型H1N1流感病毒，引起了人们对于呼吸道病毒致重症肺炎的重视 n非免疫缺陷成人CAP：呼吸道病毒仍远被低估n病原学检查方法局限性n缺少有效的抗病毒药物一、背景Olli Ruuskanen, et al. Lancet 2011; 377: 126475Maria Angeles Marcos, et al. Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22Jennings LC 系统综述了10项成年人CAP研究（共2910例），发现病毒性肺炎占22% 流感病毒8%，

2、呼吸道合胞病毒3%，副流感2%，腺病毒2% 2013年香港Nelson Lee等研究证明：RSV是老年严重下呼吸道感染的重要病原体Jennings LC. Thorax 2008; Lee N. CID 2013; 成人病毒性肺炎发病率高成人病毒性肺炎发病率高,但长期被忽视但长期被忽视Panel A: 左下肺片状模糊影左下肺片状模糊影 (June 1st) Panel B 一周后模糊影变淡一周后模糊影变淡 (June 8th) 13岁女孩，轻症甲流岁女孩，轻症甲流Panel C 两周后模糊影完全消退两周后模糊影完全消退 (June 15th)5.1%（14/273)的轻症甲流伴发肺炎的轻症甲流

3、伴发肺炎 Cao Bin, Li XW, et al. NEJM 2009；361(26):2507-17 385.9%(3066/3570)85.9%(3066/3570)重症甲流伴肺炎重症甲流伴肺炎入选患者 (n=3570), 包括 347例死亡患者统计结果不完整患者 (n=20)2010年入院患者(n=32)门诊患者 (n=32)非肺炎患者非肺炎患者 (n=400)*肺炎患者肺炎患者(n=3066)接受激素治疗的患者(n=1487)肺炎患者中能够进行抗病毒效果分析的患者数肺炎患者中能够进行抗病毒效果分析的患者数 (n=1461)成人成人(n=920)未进行积极抗病毒治疗者(n=45)发病

4、48小时内应用奥司他韦者(n=145)发病2-5天应用奥司他韦者(n=329)发病5天后应用奥司他韦者(n=401)小于小于14岁的儿童岁的儿童 (n=541)未进行积极抗病毒治疗者(n=49)发病48小时内应用奥司他韦者(n=69)发病2-5天应用奥司他韦者(n=209)发病5天后应用奥司他韦者(n=214)n甲型H1N1重症病例回顾性分析n来自27省，424家医院n 2009年9月1日-12月31日n奥司他韦可以降低甲流肺炎的病死率Yang Shi-Gui， Cao Bin, et al. Plos One, 20124北京朝阳医院门诊社区获得性肺炎北京朝阳医院门诊社区获得性肺炎（CAP）

5、研究）研究Bin Cao, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;致病菌致病菌N%细菌细菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 大肠杆菌大肠杆菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌病毒病毒 IFVA PIV Adv hMPV肺炎支原体肺炎支原体肺炎支原体肺炎支原体+病毒病毒 RSV HRV COV细菌细菌+病毒病毒 肺炎链球菌肺炎链球菌+PIV 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌+IFVA 链球菌属链球菌属+Adv 皮氏罗尔斯顿菌皮氏罗尔斯顿菌+IFVA流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+支原体支原体+IFVA结核分枝杆菌结核分枝杆菌未明未明138221199

6、4425852214111112956.69.629.42.52.10.5148.2总计总计197100研究时间：2008年8月1日至2009年7月31日入选人群：北京朝阳医院发热门诊发热但未住院成人及14周岁青少年所有的患者均为免疫正常患者，排除HIV感染、粒缺、无免疫力患者5流感病毒是瑞典流感病毒是瑞典CAP的重要病原体的重要病原体Niclas Johansson, et al. CID. 2010; 202-9 瑞典Karolinska University Hospital，为期12月共纳入124例CAP：病原学检出率67% （肺炎链球菌38%，呼吸道病毒呼吸道病毒29%29%）6加拿

7、大病毒性加拿大病毒性CAP研究研究Johnstone J, et al. Chest 2008; 134:11411148 加拿大5家医院2004-2006年：前瞻纳入非免疫缺陷成人住院CAP300例，其中193例进行了病毒学评估 平均年龄71岁，重症CAP占47% 病原学检出率39% 细菌 20% 病毒病毒15%15%； 细菌、病毒混合感染8% 流感A、B 4%；偏肺病毒 4%； RSV 3%； 鼻病毒 2% 冠状病毒 2%；腺病毒 1% 病毒性肺炎特点：老年、衰弱、心脏基础疾病、胸痛、粒细胞减少 住院病死率3%； 预后与病原体无差别（病死率、ICU住院率、住院时间）7新西兰病毒性新西兰病毒

8、性CAP研究研究L C Jennings, et al. Thorax 2008 63: 42-48 新西兰1家医院1999-2000年：前瞻纳入非免疫缺陷成人住院CAP304例，其中225例进行了病毒学评估 平均年龄70岁 病原学检出率58% 细菌 48% 病毒病毒30%30%； 细菌、病毒混合感染15% 流感A、B 12%；偏肺病毒 0%； RSV 4%； 鼻病毒 13% 冠状病毒 1%；腺病毒 4% 病毒性肺炎特点：肌肉疼痛、粒细胞减少（鼻病毒感染除外）、畏寒少、吸烟少 病毒性肺炎住院病死率7%； 肺炎链球菌与鼻病毒混合感染是死亡的危险因素8西班牙病毒性西班牙病毒性CAP研究研究Marc

9、os MA, et al. Antivir Ther 2006; 11:351359 西班牙：前瞻纳入非免疫缺陷成人住院CAP340例，其中198例进行了病毒学评估病原学检出率57% 细菌 33% 病毒病毒 13% 13%； 细菌、病毒混合感染10% 流感A、B 8%；偏肺病毒 NA； RSV 3%； 鼻病毒 4% 冠状病毒 2%；副流感1-4 3% 病毒性肺炎特点：白细胞总数和CRP低 病毒性肺炎住院病死率2.5%； 与细菌性肺炎相比，病死率和疾病严重程度无差别9Pathogen identifiedPatients n (%)Respiratory Viruses262 (27.5) In

10、fluenza virus A94 (9.9) Human rhinovirus41 (4.3) Adenovirus40 (4.2) Human metapneumovirus17 (1.8) Parainfluenza virus type 116 (1.7) Parainfluenza virus type 314 (1.5) Parainfluenza virus type 211 (1.2) Influenza virus B6 (0.6) Human enterovirus5 (0.5) Respiratory syncytial virus type A5 (0.5) Respi

11、ratory syncytial virus type B4 (0.4) Coronavirus OC43/HKU14 (0.4) Coronavirus 229E/NL634 (0.4) Parainfluenza virus type 4 1 (0.1) Bocavirus0 (0.0)北京市成人社区获得性肺炎监测网络北京市成人社区获得性肺炎监测网络2010-2012年本课题组牵头，联合北京市12家医院954例成人CAP患者中，病毒性肺炎占27.5%。重要病毒：流感病毒、鼻病毒、腺病毒、偏肺病毒和呼吸道合胞病毒。 JiuXin Qu. PLOS ONE 2013 UNDER REVIEW

12、病毒培养：“金标准”，耗时，难普及 直接镜检：敏感性和特异性差 血清抗体：回顾性诊断，不适应早期诊断 常规PCR分子诊断：一次只能检测一个病原体，对于多个病原体的检测费时、操作繁琐 Garau J. Clin Microbiol Infect 2008 ; 王辉. 中华检验医学杂志.2011 曹彬. 诊断学理论与实践. 2010 被忽视的原因是病原诊断困难被忽视的原因是病原诊断困难病毒性肺炎诊断病毒性肺炎诊断“金标准金标准”nPCR/血清学方法（恢复期血清抗体滴度较急性期四倍升高）血清学方法（恢复期血清抗体滴度较急性期四倍升高）/血血或呼吸道分泌物培养的方法确诊病毒阳性；或呼吸道分泌物培养的方

13、法确诊病毒阳性；n革兰染色革兰染色/血清学方法血清学方法/尿抗原检测尿抗原检测/血、痰或呼吸道分泌物培养的方血、痰或呼吸道分泌物培养的方法确诊细菌或非典型病原体阳性。法确诊细菌或非典型病原体阳性。12 入院日期：鼻病毒所致肺炎与ARDS血常规：WBC 8.17109/L, N 90.24%, L 8.74%, Hb 130g/L，PLT 148109/L，生化：BUN 3.90mmol/L，CREA 79umol/L，K 4.2mmol/L，Na 141mmol/L血气：FiO2 50%, PH 7.392，PO2 68.7mmHg，PCO2 26.6mmHg快速进展为ARDS，行有创机械通气

14、及ECMO治疗入院后7-10天病情好转日期21222324252627体温37.537.737.337.236.936.636.4血常规WBC8.887.917.927.77.468.1112.44NE-90.69493.892.893.395.1HGB85959797101104105PLT147159158158151142144血气PH7.3987.4427.4237.487.497.4627.448PCO226.42930.332.830.233.735.1PO272.683.188.276.381.796.962.7BE-7.5-4-3.21.61.20.80.5生化BUN16.92

15、1.7420.1819.416.014.312.8CEAR233241.5215.8198132116.7117PCT0.730.140.080.052011-09-212011-09-22鼻病毒所致肺炎与ARDS2011-09-232011-09-24鼻病毒所致肺炎与ARDS临床观察的487例CAP患者中，共18例实验室确诊为腺病毒感染 进展为ARDS的患者常表现为呼吸困难、血肌酶的升高、影像学上的双肺、多叶的实变影、斑片影及磨玻璃影17例样本进行了分型鉴定，均属于B种（HAdV-11、7、3 and 14）。其中，HAdV-11最常见 (10/17)，其次为HAdV-7 (5/17)。腺病

16、毒11型所致重症CAP 北京地区免疫功能正常的成人Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 201235岁中年男性，虽经广谱抗生素治疗，病情仍迅速恶化，于发病后8天转至我院。病人主要表现为难治性低氧血症和脓毒症休克。我们进行了胸水、BALF并连续抽取全血进行腺病毒检测。上述标本均检测到高水平腺病毒载量106-108 (拷贝数/ml) ，即便在更昔洛韦治疗7天后连续全血检测的腺病毒载量仍保持在107-108拷贝/ml 。在ECMO治疗的前提下，病人仍于入院1周后死亡，经分型鉴定该腺病毒为11型。腺病毒11型引发病毒血症的致命病例Gu Li,

17、 Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 2012进展为进展为ARDS患者的胸部影像特征患者的胸部影像特征Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 2012特征总例数* (n = 18)统计评估 ARDS*(n = 9)无ARDS*(n = 9)P 值累及肺叶数 211/18 (61.1)8/9 (88.9)3/9 (33.3)0.05双肺浸润10/18 (55.6)8/9 (88.9)2/9 (22.2)0.02胸腔积液10/18 (55.6)6/9 (66.7)4/9 (44.4)0.64实

18、变多叶或多段受累3/18(16.7)3/9(33.3)0/9(0) 单叶或单段受累5/18(27.8)1/9(11.1)4/9(44.4) 实变和多发的斑片/磨玻璃影7/18(38.9)4/9(44.4)2/9(22.2)斑片影(单叶)3/18(16.7)03/9(33.3)弥漫磨玻璃影1/18(5.6)1/9 (11.1)0/9(0)腺病毒所致ARDSday3day5day716岁男孩，腺病毒所致ARDS，肺CT表现为双下肺实变、磨玻璃影及左侧胸腔积液18岁男性，腺病毒肺炎，未并发ARDS，肺CT表现为右下肺实变影Bin Cao, GH Huang，ZH Pu, et al. Chest 2

19、013C. 15 ys, female, Ad7B. 14 ys, male, Ad55A. 18 ys, male, Ad14Bin Cao, GH Huang, ZH Pu, et al. Chest 2013D27 before deathMVD7 with NIVD11 with high-frequency MVD20 withdraw ECMO for risk of bleedingHigh FVNIVECMOMVD10D9D11D23D25D206810121416182022242628012345678910bloodsputumTime of disease onset

20、(Day)Log10 DNA copies per ml samplesB一位34岁男性ARDS患者的腺病毒载量动态变化血凝素基因血凝素基因: A/鸭鸭/浙江浙江/12/2011(H7N3)-类似类似神经氨酸酶基因神经氨酸酶基因: A/野生鸟类野生鸟类/韩国韩国/A14/2011(H7N9)-类似类似6个内部基因个内部基因:A/燕雀燕雀/北京北京/16/2012(H9N2)-类似类似Rongbao Gao, Bin Cao, Yunwen Hu, et al. N Engl J Med 2013第一波：第一波：133例例第二波：第二波：317例例H7N9: 435例中国大陆，例中国大陆，10例

21、中国香港，例中国香港，4例中国台湾，例中国台湾，1例马来西亚例马来西亚确诊病例的年龄分布确诊病例的年龄分布(n=130)死亡病例的年龄分布死亡病例的年龄分布 (n=32)暴露史暴露史/接触史接触史Exposure typeConfirmed cases(%)发病前2周内接触有症状患者.例数/总数 (%)5 / 79 (6%)不同动物类型接触史.例数/总数 (%)59/79 (77%)直接家禽接触34/ 59 (58%)直接猪接触2 / 59 (3%)发病前曾去过活禽市场38 / 59 (64%)家禽从业人员 .例数/总数 (%)4/79 (5%) Q Li, Li zhou, Minghao

22、Zhou, et al. N Engl J Med 2013潜伏期潜伏期(N=21)暴露类型病例数中位潜伏期（天）多因素115.5 (4-6.5)单因素126 (1-10)估计平均潜伏期6 天(1天-10天)Q Li, Li zhou, Minghao Zhou, et al. N Engl J Med 2013H7N9患者的临床分型患者的临床分型多数实验室确诊的多数实验室确诊的H7N9 (n=111)肺炎进展迅速肺炎进展迅速, 并发并发ARDS主要为老年患者死亡率30%左右临床医生发现(Rongbao Gao, Bin Cao, Yunwen Hu, et al. N Engl J Med

23、2013) 少数实验室确诊的少数实验室确诊的H7N9 (n=5)轻中度流感样症状，未并发肺炎轻中度流感样症状，未并发肺炎主要为儿童和青壮年ILI监测发现(Dennis KM I, Qiaohong Liao, Peng Wu, et al. accepted by BMJ 2013 )通过国家流感样疾病哨点监测系统发现的轻中度通过国家流感样疾病哨点监测系统发现的轻中度H7N9感染患者感染患者(Dennis KM I, Qiaohong Liao, Peng Wu, et al. BMJ 2013 )H7N9感染历程感染历程 (n=111) Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, B

24、in Cao, et al.N Engl J Med 2013潜在基础疾病潜在基础疾病/机体状态机体状态10090.155.955.93624.313.500102030405060708090100发热 咳嗽 咳痰 气短 乏力 咯血 腹泻 结膜炎 Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013临床特点临床特点临床特点临床特点Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013 白细胞 10 x109/L 5 (4.5) 白细胞 10 mg/L 85 (76.7)降