欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南解读主要内容.docx

1、欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南解读主要内容目前,全球有超过1.85亿丙型肝炎病毒（hepatitis C virus , HCV ）慢 性感染者，慢性丙型肝炎是肝硬化、肝癌和肝病相关死亡的主要病因之一, 每年有超过35万例的患者因HCV感染相关疾病死亡。由于对HCV相 关肝病病理生理学的进一步了解、诊断程序的发展、治疗和预防的改进, 该类患者的临床诊疗已经取得巨大进步。2015年4月，Journal of Hepatology在线发表了最新欧洲肝病学 会（European Association for the Study of the Liver, EASL ）制订的丙型肝炎治疗指南（以下简称

2、新指南），在2014年指南的基础上，对 丙型肝炎治疗进行了更新，为医务人员规范诊治提供了更全面的依据。本文将通过对比两版指南的异同对新指南进行解读,重点论述丙型肝炎治 疗的新进展。对于指南中提及的证据和推荐意见按照GRADE系统进行分 级,证据强度分为高（A X中（B ）、低（C ） 3种水平,推荐意见分为强 （11弱（2 ）两个级别。诊断与筛查两版指南针对诊断与筛查方面推荐意见一致，具体如下：抗HCV抗体 为HCV感染的首选筛查指标（A1 ）对于疑诊急性丙型肝炎或免疫功能不 应证，但尚需更多临床证据支持。全的患者，应同时检测HCVRNA （ A1 ）若抗-HCV抗体阳性，则应通 过敏感方法（

3、最低检测下限 15 U/mL ）定量检测HCV RNA （ A1）对 于抗-HCV抗体阳性而HCV RNA阴性者,应在3个月后复查HCV RNA以明确是否真正康复（A1X治疗的适应证与禁忌证新指南在治疗适应证方面最大的变化是加入了肝病失代偿期，即处于肝病 代偿期或失代偿期阶段的初治和经治患者均应考虑接受治疗（A1 此外 优先治疗方面，在原基础上新增了多项内容：肝硬化患者；合并人类免疫 缺陷病毒（HIV ）或乙型肝炎病毒（HBV ）感染者或有高HCV传播风险 的患者、肝移植前后及肝功能衰竭患者。禁忌证方面，终末期的患者不建 议抗病毒治疗（B1）;干扰素（IFN ） -a和利巴韦林（ribavir

4、in ）联合治 疗绝对禁忌证包括控制不佳的抑郁症、精神病或癫痫、妊娠或夫妇不愿意 遵守避孕措施及出现视网膜病变、自身免疫性甲状腺疾病、肝病失代偿期 等严重并发症。2015欧洲药物管理局批准的药物及剂量HCV的治疗药物主要包括聚乙二醇干扰素-a（ pegylatedinterferon-a ; PegIFN-a ）、利巴韦林和直接抗病毒药物（direct-acting antivirals , DAAs）,其中DAAs的使用一直是指南更新的重点。新指南中对常规药 物PegIFN-a和ribavirin的使用剂量与2014版指南相同，在此不再 螯述。以下主要介绍DAAs的使用,其中索非布韦(sof

5、osbuvir)/雷 迪帕韦(ledipasvir)复方制剂、利托那韦 /paritaprevir/ombitasvir 复 方制剂以及dasabuvir为最新加入。1. 索非布韦用法为每次400 mg ( 1片)每日1次。由于约80%的索非布韦经肾 脏代谢,目前重度肾功能损伤及终末期肾病患者暂不推荐应用。需要注意 的是轻度肝功能损伤的患者应用索非布韦血药浓度无明显变化,而中度肝 损伤患者索非布韦血药浓度会增加23倍。2. 索非布韦/雷迪帕韦复方制剂每片含400 mg索非布韦及90 mg雷迪帕韦，该药物推荐剂量为每次 1片，每日1次。雷迪帕韦也主要经肾脏代谢,与索非布韦相比,其优 势在于重度肝

6、功能损伤及肝硬化(包括失代偿期)患者应用时血药浓度较 正常患者无明显变化。对于肾功能损伤的患者，该药剂量调整同索非布韦。3. 司美匹韦(simeprevir)用法为每次150 mg ( 1粒)每日1次。该药主要经肝脏细胞色素P4503A ( CytochromeP4503A , CYP3A )系统代谢，对于肝硬化 (Child-Pugh B/C级)患者不推荐应用。目前尚无针对肾功能损伤患者 的推荐剂量。司美匹韦与免疫抑制剂联用时无需调整剂量，但不建议与中 效、强效CYP3A诱导剂或抑制剂及环抱霉素合用。4. 达卡他韦(dacatavir)用法为每次60 mg (1片)，每日1次。该药几乎90%

7、通过粪便排出 (其中约50%以原型排出)，仅少于10%的药物经肾脏代谢,因此即使重度肝、肾功能损伤的患者仍可使用且无需调整剂量。5. 利托那韦 /paritaprevir/ombitasvir 复方制剂和 dasabuvir该组合的推荐剂量为每次2片利托那韦/paritaprevir/ombitasvir复 方制剂(每片含50 mg/75 mg/12.5 mg ),每日1次;dasabuvir每 次250 mg (1片)，每日2次。轻度肝功能损伤(Child-Pugh A )患 者无需调整剂量，中度肝功能损伤(Child-Pugh B )患者不推荐使用,重 度肝功能损伤(Child-Pugh

8、C)患者禁用。对肾功能损伤患者无需调整剂 量。总之,DAAs的出现引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局，随着新药物的 不断研发上市，各药物间适应证、禁忌证及用法用量也不尽相同，应根据 患者具体病情做到治疗个体化。详细禁忌证和剂量调整指南见 （定期更新）（Bl X慢性丙型肝炎的治疗方案与2014版指南相同,新指南仍以根除HCV为最终治疗目标；治疗终 点仍是获得持续病毒学应答（sustained virological response , SVR ）, 即治疗结束后12周和24周时敏感检测方法无法检出HCV RNA（ A1X 新指南特别指出由于

9、多数患者获得SVR与耐药性无关,所以在初始治疗 前不需进行HCV耐药检测（除采用PegIFN-a、利巴韦林联合司美匹韦 治疗的la亚型感染者外I All治疗方案的调整是指南更新的重中之重， 下面主要介绍针对不同基因型治疗方案的变动。1.基因1型HCV治疗新指南较2014版指南增加了 2种无IFN治疗方案：索非布韦/雷迪 帕韦复方制剂；利托那韦/paritaprevir/ombitasvir复方制剂联合 dasabuvir。一般而言,非肝硬化患者疗程为12周,肝硬化患者需联合 利巴韦林治疗12周（A1）,若对利巴韦林有禁忌或耐受性差,疗程应延 长至24周。需特别注意,应用利托那韦/paritap

10、revir/ombitasvir复 方制剂联合dasabuvir治疗方案时，lb亚型的肝硬化患者疗程只需12 周;la亚型患者应联合利巴韦林治疗12周（非肝硬化）/24周（肝硬 化I AU对于经治的肝硬化代偿期患者及具有抗病毒无应答预测指彼如 血小板计数 75 x 103/uL）的患者，可采用索非布韦/雷迪帕韦复方 制剂及利巴韦林联合方案治疗，并将疗程延长至24周（B2 另外，新 指南不再推荐PegIFN-a、利巴韦林及达卡他韦的三联治疗方案。2. 基因2型HCV治疗对于基因2型的治疗方案，新指南指出，除2014版指南推荐的2种 方案外，也可采用索非布韦联合达卡他韦治疗12周（BIX3. 基因

11、3型HCV治疗新指南指出,对于经索非布韦联合利巴韦林治疗未获得SVR的患者也可 选择PegIFNa、利巴韦林联合索非布韦治疗12周的方案。有关初治或 经治肝硬化患者采用索非布韦、达卡他韦联合利巴韦林的治疗方案,新指 南推荐疗程为24周,但仍有待进一步研究证实。4. 基因4型HCV治疗基因4型HCV的治疗同样可采用索非布韦/雷迪帕韦复方制剂治疗 方案（A1 ）;与基因 1型不同的是，采用利托那韦 /paritaprevir/ombitasvir复方制剂需联合利巴韦林治疗12周（非肝硬 化）/24周（肝硬化）（B1 此外，同样不再推荐PegIFN-a、利巴韦林 及达卡他韦的三联治疗方案。5. 基因

12、5/6型HCV感染的治疗对于该基因型HCV感染者,索非布韦雷迪帕韦复合制剂、索非布韦联合 达卡他韦的治疗方案同样适用,但新指南不再推荐无IFN的索非布韦联 合利巴韦林的治疗方案。6. 未获得SVR患者的再治疗经PegIFN-a、利巴韦林联合治疗失败的患者需要再次接受治疗（A1 经含第二代DAAs方案治疗失败后的患者，应再次采用其他无IFN方案 联合利巴韦林治疗12周,晚期肝病患者疗程为24周（B2 ）,其中对于 不同基因型无IFN方案可选择：索非布韦联合司美匹韦（基因1/4型） 或达卡他韦（基因2/3/5/6型）或雷迪帕韦（基因5/6型）。需特别指出，对于应用索非布韦和（或）利巴韦林和（或）P

13、egIFN-a治 疗失败的患者还可选择利托那韦/paritaprevir/ombitasvir复方制剂联 合 dasabuvir （基因 1 型）或利托那韦 /paritaprevir/ombitasvir 复方 制剂（基因4型）的再治疗方案。7. 严重肝病患者的治疗对于无肝移植指征的肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma , HCC）患者以及肝移植后复发的患者均可采用索非布韦联合利巴韦林（基 因2型）或索非布韦/雷迪帕韦复方制剂（基因1/4/5/6型）或索非 布韦联合达卡他韦（所有基因型）的治疗方案，除Child-Pugh A级及无 肝移植指征的Child-Pug

14、h B/C级肝硬化患者采用索非布韦联合利巴韦 林治疗方案疗程为16-20周外，其余均为12周（A以此外对于肝硬化代偿期合并HCC的有肝移植指征的患者尚有利托那韦 /paritaprevir/ ombitasvir复方制剂、dasabuvir联合利巴韦林（基因1 型）及利托那韦/paritaprevir/ombitasvir复方制剂（基因4型）联合 利巴韦林的2种方案可供选择（B1 8. 特殊人群的治疗针对合并HBV感染患者的治疗，两版指南相同：可采用与HCV单独感 染相同的治疗方案（B1 ）若HCV病毒清除前、中、后出现HBV复制活 跃，应同时使用核昔（酸）类似物抗HBV治疗（B1 HCV相关

15、淋巴瘤治疗时需联合应用无IFN抗病毒方案。对于HCV感染 相关的混合型冷球蛋白血症和肾病，鉴于快速的病毒学抑制和达到SVR 与疾病的治疗效果密切相关，也应考虑联合抗病毒治疗（B1 对于需血液透析、非肝实质性脏器移植患者、滥用药物者（people who injectdrugs ,PWID ）及合并血红蛋白血症、出血性疾病患者的治疗方案， 两版指南推荐意见基本一致，在此不再螯述。9. 急性丙型肝炎的治疗新指南中将急性丙型肝炎患者采用PegIFN-a治疗的疗程由24周调整 至12周，2种方案SVR率相当（A1）;也可采用与慢性丙型肝炎治疗 相同剂量和疗程的无IFN方案;对于合并HIV感染的急性丙型肝炎患者, 可采用PegIFN-a联合利巴韦林治疗24周（B1 目前尚无暴露后预防 性抗病毒治疗的指征（Bl 1获得SVR患者治疗结束后的随访获得SVR的非肝硬化患者在治疗结束后48周需再