从治疗原发性痛经新用途的发现探讨经方葛根汤现代研究的新思路

1、从治疗原发性痛经新用途的发现探讨经方葛根汤现代研究的新思路 本文关键词： 本文简介：摘要：许多中医经典方（以下简称“经方”）至今仍具有较高的临床实用价值，关于其现代研究也具有较深远的科研示范价值。风寒感冒的代表方葛根汤，治疗寒湿凝滞型原发性痛经具有单次给药有效，连续给药不易复发的特点，不仅符合异病同治和标本兼治的中医治疗法则，在原发性痛经的治疗中也具有独特的 本文内容： 摘要： 许多中医经典方 （以下简称“经方”） 至今仍具有较高的临床实用价值， 关于其现代研究也具有较深远的科研示范价值。风寒感冒的代表方葛根汤， 治疗寒湿凝滞型原发性痛经具有单次给药有效， 连续给药不易复发的特点， 不仅符合异

2、病同治和标本兼治的中医治疗法则， 在原发性痛经的治疗中也具有独特的临床优势。该文以葛根汤治疗原发性痛经新用途的发现为切入点， 在课题组前期研究的基础上， 提出借鉴现代医学以及生物学研究方法与成果， 发掘中医药自身的理论与临床优势， 充分体现葛根汤以基方为核心的经方配伍特点， 遵循以生物活性为导向的化学研究思路， 准确、有效地识别葛根汤治疗原发性痛经的主要活性成分 （群） 并阐明其可能的作用机制， 最终将其开发成为药效物质明确、作用原理基本清楚的现代组分配伍中药的研究设想。该研究设想体现了在现代研究中遵循中医药自身特色与优势的必要性以及以临床疗效为核心开展基础研究的重要性， 以期为经方的现代研究

3、提供研究思路与方法借鉴。 关键词： 葛根汤； 标本兼治； 原发性痛经； 经方； 现代研究。 许多中医经典方 （以下简称“经方”） 至今仍具有较高的临床实用价值。经方中以东汉着名医学家张仲景所着的伤寒论和金匮要略中收载的方剂最具代表性。不仅因为这2部医学着作的理法方药具有很高的实用性、科学性， 而且其中的方剂具有方小力宏、方简药精的特点；既有一方多用之能， 又有单方专用之功， 经过了千百年的临床实践验证， 具有极高的效验性。如何在遵循中医药自身规律的基础上开展经方的现代研究， 在继承中创新发展， 深入发掘中医药学这座伟大宝库中的精华， 对于提升中医药的临床实用价值及其国际影响力具有深远的意义。本

4、文从临床实践出发， 以治疗原发性痛经新用途的发现为切入点， 结合课题组前期的研究进展， 提出葛根汤现代研究的设想与同道分享， 以期为经方的现代研究提供研究思路与方法借鉴。 1.1 经典名方葛根汤治疗原发性痛经新用途的发现。 葛根汤出自东汉时期张仲景的伤寒论辨太阳病脉证并治和金匮要略痉湿暍病脉证并治， 由葛根、麻黄、桂枝、芍药、甘草、生姜、大枣共7味药组成， 方中葛根升津液， 濡筋脉为君；麻黄、桂枝疏散风寒， 发汗解表为臣；芍药、甘草生津养液， 缓急止痛为佐；生姜、大枣调和脾胃， 鼓舞脾胃生发之气为使。诸药合用， 共奏发汗解表， 升津舒筋之功1.张仲景主要用于治疗太阳病和刚痉， 其中太阳病是感受

5、寒邪之后以脉浮， 头痛、项背强痛， 恶寒， 发热等1组证候群为主要表现的外感疾病的统称；刚痉是指以项背肌肉僵硬疼痛而无汗为主的一类内伤疾病。是1首具有悠久临床应用历史的经典名方， 目前已被开发成为颗粒剂、口服液等不同的制剂类型， 主要用于治疗普通感冒和流感， 是治疗风寒感冒的辛温解表剂的代表方2.关于葛根汤治疗原发性痛经的新用途， 是作者在临床上辨证治疗风寒感冒时， 发现正值月经期前感冒的重度痛经患者服用葛根汤后经行腹痛明显缓解， 甚至不再复发， 是在临床实践中的偶然发现， 该项新用途已申请发明专利并获得授权3-4.初步的多基线单病例随机对照试验结果证明， 葛根汤治疗寒湿凝滞型原发性痛经， 具

6、有单次给药有效， 连续给药不易复发的特点5.到目前为止， 关于葛根汤治疗原发性痛经的随机双盲安慰剂对照研究也基本完成6. 1.2 基于中医治则对葛根汤治疗原发性痛经新用途的合理性解析。 1.2.1 葛根汤用于治疗原发性痛经符合异病同治的中医治则。 “异病同治”, 是指不同的疾病可以采用同样的方法治疗， 同一首方剂也可以用于不同疾病的治疗， 是中医独特的治病法则， 也是辨证论治优势特色的体现7.葛根汤治疗原发性痛经新用途的发现， 完全符合“异病同治”的中医治则。自张仲景以来开创的“异病同治”, 它注重的是疗效， 不仅在中医基础理论研究中占有重要的地位， 对临床和科研工作也具有重要的指导意义。基于

7、中西医结合临床诊疗模式开展的“异病同治”现代研究已经证实， 异病之所以可以同治， 主要是因为不同疾病在其自身发展过程中出现了病因同源、病机吻合等共同的病理环节8.中医学认为， “寒为阴邪， 寒性凝滞、主收引”, 风寒感冒与寒湿凝滞型原发性痛经存在共同的致病因素-寒， 而寒引起的津液输布不利、筋脉濡养失和是其共同的病机。现代研究也表明， 寒作为一种伤害性刺激， 是诱导子宫平滑肌强直性痉挛性收缩的始动因素， 能使宫腔压力升高， 痛经症状明显9-10.课题组前期的实验研究也证实， 当原发性痛经小鼠模型复合寒冷刺激后， 扭体次数明显增加， 疼痛反应更明显；而与单纯的原发性痛经小鼠模型相比， 葛根汤对复

8、合寒冷刺激诱导的原发性痛经小鼠模型的扭体反应抑制作用更显着11.最近的1项研究也表明， 热敏通道中寒通道 （TRPA1TRPM8） 敏化、活化是宫寒形成的重要因素；宫寒可导致寒痛通道的活化产生寒痛反应， 而辛温解表类中药具有热敏通道激动剂的作用12-13.可见， 辛温解表剂葛根汤治疗寒湿凝滞型原发性痛经符合中医“异病同治”的基本治疗法则；其组成药物的现代研究也提示寒与宫缩及其引起的痛经和葛根汤的镇痛作用之间存在密切联系， 为葛根汤治疗原发性痛经的临床新用途提供了可靠的证据和合理的解释。 1.2.2 葛根汤治疗原发性痛经诠释了标本兼治中医治则的内涵与优势。 “标本兼治”, 是中医治病的又一重要法

9、则。强调在复杂多变的疾病变化过程中， 既要注重缓解外在的症状与体征， 同时还注意根除引发疾病表观指征的根本原因， 是中医治疗疾病的又一特色。葛根汤治疗原发性痛经具有单次给药有效， 连续给药不易复发的特点， 充分诠释了“标本兼治”的中医治则。中医学认为， 原发性痛经主要表现为经期腹痛， 但其发生与冲任、胞宫的周期性生理变化密切相关。主要病机在于邪气内伏或精血素亏， 更值经期前后冲任二脉气血的生理变化急骤， 导致胞宫的气血运行不畅， “不通则痛”, 或胞宫失于濡养， “不荣则痛”, 引发痛经。因此， 在治疗原发性痛经的过程中， 中医既注重祛除引起痛经的原因本身， 还要兼顾与生殖系统周期性变化密切相

10、关的因素， 正所谓内经素问阴阳应象大论所云“治病必求其本”, 只有标本兼治， 才能彻底治愈原发性痛经， 使其不再复发。葛根汤治疗原发性痛经具有连续给药不易复发的临床特点， 推测其不仅作用于子宫局部有效缓解子宫平滑肌痉挛性收缩， 同时还可能参与调节与宫缩密切相关的其他环节与作用途径， 着眼于整体发挥作用， 达到起效快、作用持久、不易复发的治疗效果， 很好地诠释了“标本兼治”这一中医治则的内涵与优势。 2.1 原发性痛经的危害性。 原发性痛经 （primary dysmenorrhea, PD） 是指无明显盆腔器质性病变出现月经期下腹部痉挛性疼痛的一类疾病， 常常伴有恶心、呕吐、腹泻、冷汗、乏力等

11、其它症状， 严重的病例可发生晕厥而急诊就医， 具有周期性发病的特点。虽然由于诊断标准不一致、主观感觉存在差异、研究对象和方法不同等因素， 造成不同国家、不同地区PD流行病学调查的结果存在差异， 但是， PD可能对超过50%以上女性的身心健康造成不同程度的影响这一点在世界范围内的认识是基本一致的。与无痛经的女性相比， 痛经的女性在经期通常睡眠质量差、工作学习效率低， 容易出现焦虑、抑郁等不良情绪14-15.据统计， 约有1/31/2的痛经女性至少每个月经周期会旷课或旷工1次， 青春期女性由于痛经旷课的达到7.7%57.8%, 其中21.5%的重度痛经患者甚至不能参加社会活动， 在月经期间需卧床休

12、息16-17.20世纪80年代的1项调查显示， 仅在美国， 由PD导致的旷工约6亿小时， 造成的直接经济损失达20亿美元18.尤为重要的是， 临床研究还发现， 由于痛经的周期性发作， 使长期痛经的女性对痛经以外的其它疼痛刺激以及以后生活中的慢性疼痛更为敏感， 是纤维肌痛的一个危险因子19.可见， PD对女性的危害不仅局限在经期内， 而且已经波及到了经期以外甚至日后长期的生活当中， 已经成为困扰全球青春期及育龄女性身心健康的重大公共健康问题。 2.2 原发性痛经的临床研究现状及存在的科学难题。 目前， PD仍然以药物治疗为主， 其中非甾体类抗炎药 （non-steroidal anti-infl

13、ammatory drugs, NSAIDs） 能够有效缓解痛经及伴随的其他症状， 为首选的PD的一线治疗药物。但是， 其缺陷在于有效率为75%80%, 对于近15%20%的患者并不起作用；而且有明显的胃肠道反应等副作用20.其次， 除了NSAIDs外， 口服避孕药 （oral contraceptives, Ocs） 能够通过抑制子宫内膜增生减少PG合成达到治疗PD的目的， 有效率高达90%, 对于有避孕需求的PD患者是一个较理想的选择， 可以看作是PD的二线治疗药物。但是， 该类药物具有水钠潴留、眩晕等不良反应21-22.除此之外， 用于治疗PD的还有环氧核酶抑制剂、前列腺素合成酶抑制剂、

14、缩宫素受体拮抗剂等。近年来， 以中药为代表的传统药物由于其悠久的应用历史以及其独特的临床疗效， 受到越来越多国内外学者的关注， 关于其治疗PD的报道也日益增多23.可见， 目前治疗PD的药物并不缺乏， 但是， 不管是作为一线治疗药物的NSAIDs, 还是其它类药物， 均以缓解症状为主， 均存在周期性用药的弊端， 尚不能解决PD周期性发作的临床问题。因此， 到目前为止， 寻求和发现具有根治性治疗作用的PD药物仍是全球范围内广大医药工作者共同关注的热点与研究的难点24-25. 综上， 鉴于PD波及范围之广及其对广大女性身心健康造成的危害， 以及因此导致的经济损失与社会负担， 加上目前缺乏根治性治疗

15、药物的临床研究现状， 葛根汤治疗PD的新用途可谓是一个值得关注和拓展的临床新适应症。进一步开展相关的现代研究并从中发现和形成具有新颖作用特点的PD治疗药物， 将为PD的临床治疗翻开新的篇章。 3.1 借鉴现代医学研究成果， 阐明葛根汤治疗原发性痛经的作用机制。 到目前为止， 关于PD的病理机制最为公认的还是前列腺素学说， 认为PGF2与子宫平滑肌痉挛性收缩密切相关， 是引起经期腹痛的关键致病因子， 这一点均在大量的临床和实验研究中得到了证实26-27.但是， 关于PD周期性发作的机制尚未完全阐释清楚。通常认为， PGF2是由磷脂酶A2 （phospholipase A2, PLA2） 催化细胞

16、膜上的磷脂生成花生四烯酸 （arachidonic acid, AA） , 在环氧化酶 （cyclooxygenase, COX） 和前列腺素合成酶 （prostaglandin synthetase, PGS） 的作用下生成的一类具有多种生理作用的活性物质。它除了作用于局部的子宫组织之外， 还会刺激卵巢黄体 （corpus luteum, CL） 分泌OT （corpus luteum oxytocin, COT） ;同时， PGF2受垂体分泌的缩宫素 （pituitary oxytocin, POT） 调控而呈脉冲式分泌；CL分泌OT受卵巢分泌的雌激素 （estrogen, E） 和孕激素

17、 （progesterone, P） 调节。由此可见， 引起子宫平滑肌痉挛性收缩的因素错综复杂， PGF2只是其中的一个环节， 下丘脑、垂体、卵巢、子宫等均参与其中。这一点和中医学的冲任、胞宫气血理论不谋而合。因此设想， PGF2及其所引起的细胞内Ca浓度升高， 继而激活子宫平滑肌的收缩蛋白引起子宫平滑肌收缩， 只是引起经期腹痛的直接原因， 可以看作是“标”;而卵巢以及下丘脑、垂体参与调节子宫内膜的周期性变化导致PGF2分泌异常才是PD周期性发作的最根本因素， 是“本”.借鉴现代医学的研究成果， 深入挖掘中医学理论的内涵与精髓， 结合临床实际将二者进行关联性解析， 促进中西医学的汇通与交流，

18、将有助于阐明葛根汤治疗PD的作用机制并揭示其“标本兼治”的科学内涵。 3.2 遵循经方配伍规律， 识别葛根汤治疗原发性痛经的活性物质基础。 葛根汤一共由7味药组成， 其结构可以看作是桂枝汤加葛根和麻黄组成。不论是其治疗太阳病， 还是刚痉， 葛根汤都是谨遵疾病的临床演变规律由桂枝汤方根拓展而来。关于桂枝汤的大量研究已经表明， 桂枝汤及其组成药物和活性成分均能够显着下调疼痛动物模型TRPV1的基因和蛋白表达， 其作用机制与抑制COX-2活性、降低前炎症介质PG的释放和分泌等有关。而TRPV1受体是瞬变感受器电位离子通道蛋白 （transient receptor potentialion chan

19、nel protein, TRP） 家族中的主要成员之一， TRPV1通道蛋白不仅与机体热觉感受有关， 还可被AA代谢物PG等炎症介质激活， 参与痛觉增敏病理机制的形成28-29.提示桂枝汤可能主要作用于炎症信号通路参与镇痛作用的发挥。另有研究表明， OT和PGF2诱导平滑肌收缩能够引起内脏痛， 而药物发挥镇痛作用与内源性的肾上腺素能受体激动剂有关30.麻黄作为葛根汤中的特征性药物， 具有肾上腺素能激动剂样作用， 可能参与调节OT/PGF2反馈环发挥作用， 在葛根汤治疗PD中发挥着重要的作用， 这一点在我们的临床观察与动物实验研究中已经得到了初步证实31-32.关于葛根的研究， 除了其扩张血管

20、改善血流的活性外， 还有大量的植物雌激素样作用的报道， 二者之间的密切相关性也为阐明葛根在葛根汤治疗PD中的作用提供了参考依据并明确了研究方向。由此可见， 葛根汤中的桂枝汤、葛根和麻黄3个组成部分， 既彼此独立， 又相互关联；作用环节既有区别， 又有联系。利用现有的技术方法， 将葛根汤看作桂枝汤、葛根与麻黄3味药的有机组合进行拆方研究， 对于准确、快速、有效地识别葛根汤治疗PD的主要活性成分 （群） , 并将其开发成为具有自主知识产权的现代经方具有重要的意义。 综上所述， 葛根汤作为中药复方中的一个代表性方剂， 既具有中药方剂共同的特征， 又有自身的独特性。组成药物诸要素的有序结合， 不仅使其功效大大增加， 而且还出现了前所未有的新功能， 体现了中药方剂“非加和性”的特点。关于其配伍结构的认识， 不应拘泥于传统意义上的君臣佐使配伍， 要结合其临床作用特点确定配伍关系， 才能有针对性地揭示其中具有普遍指导意义的配伍规律与结构特征。此外， 葛根汤具有中药方剂的普遍特征， 是一个复杂体系， 其作用的人体也是一个复杂系统， 面对双重复杂系统， 要想认识它， 必须在复杂性科学理论指导下， 借鉴现代生物学与化学的研究方法和成果， 始终贯彻在生物活性导向下的化学研究思路， 发挥中医药理论的优势并保持方