风湿免疫药物

1、免疫科药物治疗2017年10月20日病房小讲课分类分类 非甾体抗炎药NSAIDs 糖皮质激素 改善病情抗风湿药物DMARDS 生物制剂花生四烯酸花生四烯酸COX1组织型要素酶组织型要素酶COX2炎症刺激诱导表达炎症刺激诱导表达胃肠保护作用胃肠保护作用血小板活性血小板活性肾保护作用肾保护作用加重炎症加重炎症前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素炎症炎症疼痛疼痛发热发热组织修复组织修复慢性炎症的抗炎作用慢性炎症的抗炎作用COX2选择性选择性NSAIDs非选择性非选择性NSAIDs不良反应：消化道出血肾脏损害血液系统毒性NSAIDsNSAIDs 分类：COX非特异性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生； COX

2、-1特异性抑制：小剂量ASA; COX-2选择性抑制：美洛昔康、依托考昔； COX-2COX-2特异性抑制：塞来昔布特异性抑制：塞来昔布 不良反应： 胃肠道不良事件胃肠道不良事件（COX-2、肠溶性、非口服） 心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性（高血压、水肿、肾功能不全） 过敏（光过敏、S-J Syn、 哮喘） 其它（肝毒性、神经系统、血液系统、软骨） 妊娠（动脉导管早闭、畸形、出血） NSAIDs选择原则 NSAIDs各自作用特点 尽量减少药物剂量和疗程 不联合使用，适时换药 根据病种 （风湿热、川崎病大剂量ASA；AS吲哚美辛） 评估患者风险 （GI西乐葆；肾病酌情减量） 过敏史 （

3、磺胺过敏塞来昔布；哮喘ASA；ReyeASA） 药物相互作用常用NSAIDs 洛索洛芬（乐松） 胃肠和心血管安全性（前体药物/COX1和COX2平衡抑制） 起效快（15分钟），60180mg/d 美洛昔康（莫比可） COX2选择性抑制剂，可增加可增加MTXMTX毒性毒性，7.515mg/d 塞来昔布（西乐葆） COX2特异性抑制剂，磺胺过敏慎用，200mg400mg/d 依托考昔（安康信） COX2选择性抑制剂，抗炎止痛作用强，60mg120mg/d糖皮质激素 基本作用机理：经糖皮质激素受体，特异性受体或非特异性膜介导 免疫调节机制：T细胞抑制活性和诱导凋亡，细胞因子调节 抗炎机制：抑制前列腺

4、素的产生糖皮质激素作用机制糖皮质激素 短效 氢化可的松 中效 强的松、甲强龙、曲安西龙 长效 地塞米松、倍他米松 混合制剂：得宝松-复方倍他米松 二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长效 可溶短效GC等效剂量等效剂等效剂量（量（mgmg）相对糖相对糖皮质激皮质激素活性素活性相对盐皮质激相对盐皮质激素活性素活性( (水钠潴水钠潴留、排钾留、排钾) )蛋白结合蛋白结合力力血浆半血浆半衰期（衰期（h h）生物半生物半衰期衰期（h h）短效可的松250.80.80.5812氢化可的松20111.52812中效甲泼尼龙450.53.51836泼尼松龙540.62.13.51836泼尼松540.63.43

5、.81836曲安西龙450251836长效地塞米松0.752030034.53654倍他米松0.620300353654糖皮质激素的临床应用 给药剂量： 给药方式：每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注 预防骨质疏松，预防GIB，BG&BP监测低剂量100mg/d泼尼松或等效剂量冲击量250mg/d泼尼松或等效剂量，维持一天或数天糖皮质激素的临床应用 如何减量：30mg/d，5mg/12w； 2030mg/d，2.5mg/2w 20mg/d，2.5mg/24w 10mg/d，1mg/m或2.5mg/78w 灵活掌握，小剂量时慢减，摸索个体最低维持剂量 围手术期、应激保护；感染

6、性发热小剂量GC调整 肝病：泼尼松 vs泼尼松龙，可的松vs氢化可的松 妊娠和哺乳：转运蛋白亲和力 & 胎盘11-羟甾类脱氢酶 胎儿：生长迟缓/唇裂（尤其孕早期） 哺乳：用药4小时内避免哺乳糖皮质激素的副作用 骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化、心律失常代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制、食欲和体重增加眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛、伤口不愈合精神行为：失眠、情绪不稳、认知障碍青光眼、白内障青光眼、白内障动脉硬化动脉硬化消化道出血

7、消化道出血骨质疏松、股骨质疏松、股骨头坏死骨头坏死TB肌病肌病激素与其他药物相互作用激素与感染 流行病学调查发现 激素10mg/日，感染几率不增加或者仅仅轻度增加（only slightly） 20-40mg/日：感染几率增加，RR值1.3-3.6 风险增加幅度与剂量和疗程呈正相关 感染几率因疾病而各异激素冲击治疗MP Pulse therapy 严格把握适应症: 病情明显活动 且存在“危象”organ/life-threatening 密切筛查禁忌症： 妊娠、泌乳，感染，当前消化性溃疡，青光眼、难以控制的高血压、糖尿病 是否增加感染风险？ 尚无循证医学证据 疾病活动本身亦可增加感染风险 低白

8、蛋白血症增加死亡风险激素冲击治疗MP pulse therapy 标准做法：甲强龙1000mg/d3-5天 作用机制 更多的是免疫调剂作用，而不是免疫抑制作用 降低循环中的单核细胞、淋巴细胞计数 抑制淋巴细胞转化 抑制炎症因子TNF-a, IFN-a, IL-1, IL-2, IL-37产生 对于HPA轴抑制小过长期口服激素ISD/DMARDs（immunosuppressive drugs/disease modifying anti-rheumatic drugs） 通用名通用名缩写缩写商品名商品名通用名通用名缩写缩写商品名商品名环磷酰胺CTX/CYC酶酚酸酯MMF骁悉，赛可平，扶异环孢素

9、CsA田可他克莫司FK506普乐可复，异力抗甲氨蝶蛉MTX来氟米特LEF爱若华，妥抒硫唑嘌呤AZA依木兰雷公藤多苷TII羟氯喹HCQ纷乐、赛能柳氮磺胺吡啶SASP/SSZ维柳芬沙利度胺Thalidomide反应停白芍总苷TGP帕夫林环磷酰胺环磷酰胺 (CyclophosphamideCyclophosphamide) CTXCTX/ /CYCCYC【特殊不良反应特殊不良反应】 骨髓抑制骨髓抑制 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 性腺毒性性腺毒性 继发肿瘤 卵巢早衰 精子减少 致畸，尤其孕早期，孕前停1-3个月 SLE重要脏器损害（LN、NPSLE） 系统性血管炎； RA血管炎、RA肺间质病变；炎症性眼

10、病细胞毒免疫抑制抗炎肾损害、肾功能不全患者烷化剂【用法与用量用法与用量】 口服：100mg qod 静脉：200mg Qod 400600mg/w 800mg1g/2w1m环孢素环孢素A A (Cyclosporin) CsA(Cyclosporin) CsA【特殊的不良反应特殊的不良反应】 肾毒性 高血压 齿龈增生 多毛、震颤 可逆性后部白质脑病（PRES） 高钾、低镁、高尿酸 增加皮癌、淋巴瘤风险 药物相互作用多药物相互作用多【用法与用量用法与用量】 口服：35mg/kg d 钙调磷酸酶难治难治RARASLE-LNSLE-LN、AIHAIH、PLtPLtPM/DM PM/DM 纵隔气肿纵隔

11、气肿BDBD眼病眼病 HPS HPS与亲环蛋白形成复合物IL-2基因转录T细胞激活监测血压、肝肾功能、电解质血药浓度 200pg/ml血Cr升高30%应减量；Cr仍持续升高需停药；血压显著增高需停药优势：优势：没有骨髓抑制没有骨髓抑制起效较快起效较快2w2w4w4w孕期小剂量使用相对安全哺乳期禁用可逆性后部白质脑病可逆性后部白质脑病他克莫司（tacrolimus）FK506 与CsA相似抑制T细胞比CsA作用强100倍难治性难治性RARA；SLE-LNSLE-LN、顽固皮疹、顽固皮疹其他自身免疫性疾病其他自身免疫性疾病【特殊的不良反应特殊的不良反应】 高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常

12、 药物相互作用（伊曲威凡）【用法与用量用法与用量】 口服： 0.15-0.3mg/Kg.d 有效血药浓度：3-10ng/ml霉酚酸酯霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil) MMF(Mycophenolate Mofetil) MMF【不良反应不良反应】 感染 骨髓抑制【注意事项注意事项】 费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效 因感染停药后免疫系统恢复慢【用法与用量用法与用量】 口服：13g/d抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖阻断嘌呤核苷酸经典合成途径SLE-LNSLE-LN血管炎血管炎优势：优势：不良反应少，肝肾毒性小，不良反应少

13、，肝肾毒性小，缺点；缺点；起效慢，警惕重症感染起效慢，警惕重症感染不推荐和不推荐和AZA联用联用WBC3.0109/L，减半WBC2.0109/L，停药淋巴细胞缺乏补救合成途径甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (Methotrexate) MTX (Methotrexate) MTX 【用法与用量用法与用量】 68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周，每周用药一次！ 鞘注 10mg/次； 副作用的处理：叶酸、亚叶酸24小时后服用。【特殊不良反应特殊不良反应】 肺损害肺损害: : 急性间质性肺炎 肺间质纤维化 非心源性肺水肿 胸膜炎 肺结节 口腔溃疡、脱发、皮疹 肝损害 骨髓抑制叶酸类似物抑制

14、DHFR 嘌呤和嘧啶合成RA JIA 血清阴性脊柱关节病 AOSD；多肌炎及皮肌炎；SLE中枢受累的鞘内注射；生育方面：女性影响小，男性可逆性不育致畸作用孕前3个月停药，并积极补充叶酸哺乳期禁用与TMPco联用需小心！炎细胞增殖凋亡单核和淋巴细胞因子来氟米特来氟米特 (Leflunomide) (Leflunomide) LEFLEF【特殊不良反应特殊不良反应】 腹泻 皮疹 肝损 白细胞下降 脱发 【用法与用量用法与用量】 口服：1020mg qd抑制二氢乳酸脱氢酶抑制嘧啶从头合成抑制活化淋巴细胞RARAASAS、银屑病、银屑病SLESLE、SSSS、 SSc SSc、PMPM WGWG、BD

15、BD半衰期长（2W，肠肝再循环，90%洗脱需28d）生育方面：致畸作用 孕前洗脱： 洗脱用消胆胺（考来烯胺）8g tid11天 洗脱后再等3个月 血浆浓度要小于0.02mg/L妊娠期及哺乳期禁用硫唑嘌呤硫唑嘌呤 (Azathioprine) (Azathioprine) AZAAZA【不良反应不良反应】 骨髓抑制（初始4-10周） GI反应【用法与用量用法与用量】 口服1.52.5mg/kgd，50mg/d，最大剂量150mg/d。 妊娠期可用联合或维持用药系统性血管炎 SLE/DM/ SLE/DM/银屑病皮损银屑病皮损/Weber-Christian/Weber-Christian【注意事项

16、注意事项】WBC3.0109/L停药;合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/41/3；肾功能不全者应根据Ccr减量；合用ACEI血液系统不良反应发生率增高AZA6-MPS期 抑制嘌呤合成及代谢6-MP的代谢：TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XO：黄嘌呤氧化酶遗传 1/300雷公藤雷公藤 (Tripterygium Wilfordii Hook) T (Tripterygium Wilfordii Hook) T2 2【常见不良反应常见不良反应】 生殖系统毒性生殖系统毒性 肝损害 皮肤变黑【用法与用量用法与用量】 口服：1020mg tid【注意事项

17、注意事项】儿童、未婚女性和准备生育的患者慎用；性腺抑制与剂量、疗程、患者年龄相关：育龄妇女服药23个月后可出现月经紊乱；服药半年后约50%出现闭经，停药后约70%患者可恢复；40岁以上者、服药3年以上者较易出现永久性闭经；抗炎免疫抑制性细胞抑制RASLE羟氯喹羟氯喹 (hydroxychloroquine) HCQ/ (hydroxychloroquine) HCQ/纷乐纷乐【特殊不良反应特殊不良反应】 眼部病变：眼部病变： 视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄“牛眼牛眼”征；征； 视网膜病变停药后仍会进展视网膜病变停药后仍会进展。【注意事项注意事项】

18、（1）非光敏性牛皮癣及卟啉症慎用； （2）定期眼科检查； 【用法与用量用法与用量】 200mg Bid光保护作用光保护作用抗血栓抗血栓调节脂代谢调节脂代谢降糖降糖 光过敏、SLE皮损、DLE 关节炎 ：RA、SLE、SS APS妊娠期使用较安全欧洲风湿病联盟欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人年指南：低危人群群5年内不需要眼科检查，年内不需要眼科检查，5年后每年年后每年检查检查1次；而高危人群应每年检查一次次；而高危人群应每年检查一次 抑制淋巴细胞转化抑制淋巴细胞转化抑制浆细胞活性抑制浆细胞活性抗炎作用抗炎作用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine) SASP (Sulfasa

19、lazine) SASP【特殊不良反应特殊不良反应】 过敏反应； 血液系统毒性， 男性生殖系统影响 通过胎盘，分泌入乳汁; 尿色变黄、出汗、流泪【用法用量用法用量】 0.5g bid11.5g bid 48周起效，最大疗效、副作用23月后 RA RA、JIAJIA SpA SpA外周关节炎外周关节炎 IBD IBD抑制花生四烯酸级联反应抑制花生四烯酸级联反应 免疫调节免疫调节5-ASA+SP磺胺和水杨酸过敏者血小板、粒细胞减少尿路梗阻G-6-PD缺乏（蚕豆病）拟生育的男性生育方面：男性精子减少，停药二三月可恢复女性生育和胎儿影响小哺乳期慎用小儿出血性腹泻case沙利度胺沙利度胺 (Thalid

20、omide) (Thalidomide) 【不良反应不良反应】 嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎 【用法与用量用法与用量】 口服：25mg 睡前服用，逐渐加量300mg/d。抗炎免疫调节抑制血管新生减少TNF-表达 结节红斑皮肤黏膜损害BDBD、ASAS、RARA【注意事项注意事项】服药前4周停药后4周内严格避孕;同时服用blocker，警惕心衰和血栓；中性粒细胞少于750/ul者不要服用 白芍总甙白芍总甙 (Total Glucosides of Paeony) TGP (Total Glucosides of Paeony) TGP抗炎免疫调节肝脏保护改善睡眠辅助用药，安全辅助用药，安全

21、【不良反应不良反应】 腹泻【注意事项注意事项】有肝保护作用，适于肝功能异常、便秘患者的辅助用药可能拮抗CTX、CsA作用；【用法与用量用法与用量】 口服：600mg tid优势：优势：无骨髓抑制无骨髓抑制无生殖系统毒性无生殖系统毒性无肝肾损害无肝肾损害 缺点：缺点： 效果弱效果弱联合用药 RA/JIA：小剂量激素+ MTX/ MTX+生物制剂 SLE（血管炎）：激素+CTX PM/DM(无ILD)：激素+MTX PM/DM(有ILD)：激素+CTX SLE伴PLT下降：激素+FK506CsA SLE仅有皮损、发热、关节炎：中等剂量激素+HCQ 近绝经期妇女：可联合使用T2； 孕妇：HCQ、AZ

22、A、FK506/CsA生物制剂 单克隆抗体 受体Fc融合蛋白 受体抗体 细胞因子拮抗剂 TNFa 、IL-1、IL-6、BAFF 共刺激信号阻断剂 CTLA-4 细胞清除 CD20T T、B B细胞是自身免疫病的靶细胞细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-Ig商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/EtanerceptEnbrel/Etanercept重组TNF-TNF-受体融合蛋白50mg 50mg biwbiw50mg 50mg qwqwRARA、ASAS、JIAJIA、PsAPsA、BDBD类克Remicade/inflixmabRemicade/inflixmab抗TNF-TNF-抗体3 35 5mg/kg iv mg/kg iv ，0 0、2 2、6w 6w ，以后每，以后每8w 18w 1次次RARA、IBDIBD、ASAS、PsAPsA、BDBD阿达木单抗Humira/AdalimumabHumira/Adalimumab抗TNF-TNF-抗体40mg/2w40mg/2w，ihihRARA、PsAPsA、ASAS、CDCD、BDBD戈利木单抗GolimumabGolimumabSimp