隐球菌脑膜炎

1、2 隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎 (Crytococcal miningitis） 早在一百年前就发现了隐球菌，以后被早在一百年前就发现了隐球菌，以后被认为是中枢神经系统的主要病原菌之一，认为是中枢神经系统的主要病原菌之一，二十世纪八十年代以来，隐球菌性脑膜二十世纪八十年代以来，隐球菌性脑膜炎发病率随艾滋病的流行而上升。炎发病率随艾滋病的流行而上升。3发病机制发病机制 新型隐球菌广泛存在于自然界，如水果、土壤、新型隐球菌广泛存在于自然界，如水果、土壤、一些植物及动物体表、粘膜、组织或排泄物，都一些植物及动物体表、粘膜、组织或排泄物，都能找到新型隐球菌。存在于动物体表、黏膜、组能找到新型隐球菌。存在

2、于动物体表、黏膜、组织和排泄物中的隐球菌并不一定致病，但鸽子粪织和排泄物中的隐球菌并不一定致病，但鸽子粪便中隐球菌多为致病菌，人感染新型隐球菌主要便中隐球菌多为致病菌，人感染新型隐球菌主要来源于接触鸽子的排泄物，有人统计，鸽子饲养来源于接触鸽子的排泄物，有人统计，鸽子饲养者患新型隐球菌感染比一般人高几倍。者患新型隐球菌感染比一般人高几倍。 隐球菌在体外无荚膜，而进入组织内的隐球菌很隐球菌在体外无荚膜，而进入组织内的隐球菌很快就被荚膜包裹，呈圆形或卵圆形，直径为快就被荚膜包裹，呈圆形或卵圆形，直径为420m 。带荚膜的隐球菌有致病力，侵入体内的带荚膜的隐球菌有致病力，侵入体内的隐球菌是否致病与隐

3、球菌的致病因子及抗体的免隐球菌是否致病与隐球菌的致病因子及抗体的免疫功能有直接关系。疫功能有直接关系。4传染途经呼吸道有三种：传染途经呼吸道有三种：呼吸道传播导致肺感染呼吸道传播导致肺感染消化道传播，有人给动物口服大量隐球消化道传播，有人给动物口服大量隐球菌可导致隐球菌感染，但尚无确凿证据菌可导致隐球菌感染，但尚无确凿证据证明通过证明通过 消化道可致隐球菌感染消化道可致隐球菌感染皮肤可导致系统性隐球菌病的潜在入侵皮肤可导致系统性隐球菌病的潜在入侵途径，因为临床上原发性皮肤隐球菌病途径，因为临床上原发性皮肤隐球菌病可发生隐球菌脑膜炎可发生隐球菌脑膜炎 5 机体抗隐球菌作用有特异性细胞免疫和体液免

4、疫，机体抗隐球菌作用有特异性细胞免疫和体液免疫，而细胞免疫是抵抗隐球菌最重要的防御机制。研而细胞免疫是抵抗隐球菌最重要的防御机制。研究发现，血清中究发现，血清中CD+4与与CD+8细胞在消除人体内隐细胞在消除人体内隐球菌发挥重要作用，人体中枢神经系统的星形细球菌发挥重要作用，人体中枢神经系统的星形细胞是构成血胞是构成血-脑屏障、脑脑屏障、脑-脑脊液屏障的主要组成部脑脊液屏障的主要组成部分，能阻止隐球菌进入颅内，起到关键性作用并分，能阻止隐球菌进入颅内，起到关键性作用并能产生大量的细胞因子和能产生大量的细胞因子和NO，抑制隐球菌的生长。抑制隐球菌的生长。脑血管周围小神经胶质细胞、巨噬细胞能阻止隐

5、脑血管周围小神经胶质细胞、巨噬细胞能阻止隐球菌扩散颅内，但隐球菌仍容易侵犯中枢神经系球菌扩散颅内，但隐球菌仍容易侵犯中枢神经系统，这可能与脑脊液缺乏血清中存在的可溶性抗统，这可能与脑脊液缺乏血清中存在的可溶性抗隐球菌抗体；脑脊液缺乏补体激活系统等原因有隐球菌抗体；脑脊液缺乏补体激活系统等原因有关。近几年来，隐球菌发病率随艾滋病患者人数关。近几年来，隐球菌发病率随艾滋病患者人数增加而上升。另外，亦常见于淋巴肉瘤、网状细增加而上升。另外，亦常见于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、白血病、何杰金病、多发性骨髓瘤及大胞肉瘤、白血病、何杰金病、多发性骨髓瘤及大量激素治疗的疾病等。量激素治疗的疾病等。6病病 理理

6、隐球菌脑膜炎的病理肉眼可见脑膜广泛增隐球菌脑膜炎的病理肉眼可见脑膜广泛增厚，特别颅底的脑膜较显著，脑膜血管充厚，特别颅底的脑膜较显著，脑膜血管充血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟和脑池血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟和脑池内可见到小的肉芽肿，蛛网膜下腔有胶样内可见到小的肉芽肿，蛛网膜下腔有胶样渗出物。早期镜检可见到淋巴细胞和单核渗出物。早期镜检可见到淋巴细胞和单核细胞及隐球菌，病情严重者可见到局部脑细胞及隐球菌，病情严重者可见到局部脑组织缺血和坏死，脑实质可形成肉芽肿和组织缺血和坏死，脑实质可形成肉芽肿和隐球菌性囊肿。隐球菌性囊肿。7临临 床床 表表 现现 本病起病常隐袭，缓慢进展，多数病人本病起病

7、常隐袭，缓慢进展，多数病人起病前有上呼吸道感染或肺部感染史。起病前有上呼吸道感染或肺部感染史。早期可有不规则低热，阵发性头痛，以早期可有不规则低热，阵发性头痛，以后呈持续性头痛，头痛逐渐加重，伴有后呈持续性头痛，头痛逐渐加重，伴有恶心、呕吐，一般体温在恶心、呕吐，一般体温在38左右，亦左右，亦有达有达40以上，多数病人脑膜刺激征阳以上，多数病人脑膜刺激征阳性。性。 8 少数病人出现意识障碍、烦躁不安、人少数病人出现意识障碍、烦躁不安、人格改变、记忆力衰退、癫痫发作、瘫痪，格改变、记忆力衰退、癫痫发作、瘫痪，体征有颈项强直、克氏征与布氏征阳性，体征有颈项强直、克氏征与布氏征阳性，眼底视乳头水肿、

8、出血和渗出。亦可出眼底视乳头水肿、出血和渗出。亦可出现颅神经麻痹，包括视力减退、失明、现颅神经麻痹，包括视力减退、失明、眼球外展受限、面瘫、听力减退，甚至眼球外展受限、面瘫、听力减退，甚至耳聋等。耳聋等。 少数病人急性起病，多数为患免疫抑制少数病人急性起病，多数为患免疫抑制或免疫缺陷病的病人，死亡率高，约或免疫缺陷病的病人，死亡率高，约2周周左右死亡，部分病人反复缓解和加重，左右死亡，部分病人反复缓解和加重，预后不良，只有极少病人能治愈。预后不良，只有极少病人能治愈。9辅辅 助助 检检 查查 1、 脑脊液检查：脑脊液检查：压力明显增高（压力明显增高（200400mmHg），），脑脊液外观清、透

9、明或微混，脑脊液外观清、透明或微混，约约90%的病例细胞轻或中度升高；若蛋白的病例细胞轻或中度升高；若蛋白含量急剧增高，升至含量急剧增高，升至1g，应考虑蛛网膜下应考虑蛛网膜下腔阻塞；糖含量常极低，甚至为腔阻塞；糖含量常极低，甚至为0；病原学；病原学检查，脑脊液墨汁染色涂片镜检检查，脑脊液墨汁染色涂片镜检70%能找能找到隐球菌。脑脊液培养阳性率较高，可达到隐球菌。脑脊液培养阳性率较高，可达到到7590%。10 隐球菌培养：隐球菌培养： 新型隐球菌菌落可在含有咖新型隐球菌菌落可在含有咖啡酸的培养基中鉴定，该菌能独特地分解咖啡酸的培养基中鉴定，该菌能独特地分解咖啡酸成为黑色素样色素，使隐球菌菌落呈

10、棕啡酸成为黑色素样色素，使隐球菌菌落呈棕色，很容易与其它真菌菌落区别。但培养阴色，很容易与其它真菌菌落区别。但培养阴性不能绝对排除隐球菌病，因为在一些患者性不能绝对排除隐球菌病，因为在一些患者的的CSF中隐球菌很少，可能漏诊，因此，有中隐球菌很少，可能漏诊，因此，有时需较大量的时需较大量的CSF进行培养。进行培养。 PCR方法：扩增新型隐球菌方法：扩增新型隐球菌18S核糖体核糖体RNA基因，比培养敏感性高，可检出基因，比培养敏感性高，可检出5个隐球菌个隐球菌/mlCSF水平；特异性也高，并且快速（仅水平；特异性也高，并且快速（仅需需4小时）小时）。11 2 、免疫学检查：、免疫学检查： 隐球菌

11、的荚膜内含特异性抗原性的多隐球菌的荚膜内含特异性抗原性的多糖体糖体隐球菌荚膜多糖抗原隐球菌荚膜多糖抗原(CRAG)，用，用ELISA方法检测约方法检测约95%隐球菌脑膜炎患者隐球菌脑膜炎患者的血清和脑脊液中可检出这种抗原。的血清和脑脊液中可检出这种抗原。12 3、 影像学检查影像学检查 头颅头颅CT：可呈现几种改变，可呈现几种改变，a 弥漫性脑水肿，弥漫性脑水肿， 常见基底节区和大脑皮质区不规则低密度灶；常见基底节区和大脑皮质区不规则低密度灶；b 脑组织实质等密度、略高密度块状影，直径大脑组织实质等密度、略高密度块状影，直径大于于0.5cm，单发或多发灶，呈均匀强化；单发或多发灶，呈均匀强化；

12、c 脑内脑内多片状低密度灶融合，水肿压迫脑室、脑池；多片状低密度灶融合，水肿压迫脑室、脑池；d 脑积水，脑室对称性扩大，脑实质无异常改变。脑积水，脑室对称性扩大，脑实质无异常改变。 胸片：多数病人为肺炎或呈新生物包块。胸片：多数病人为肺炎或呈新生物包块。13诊诊 断断 和和 鉴鉴 别别 诊诊 断断 诊断：诊断： 根据临床上亚急性或慢性起病，具有脑膜炎根据临床上亚急性或慢性起病，具有脑膜炎症状和乳头水肿、视神经损害，脑脊液压力升高症状和乳头水肿、视神经损害，脑脊液压力升高的患者，应警惕隐球菌脑膜炎的可能，尤其是具的患者，应警惕隐球菌脑膜炎的可能，尤其是具有免疫力低下的患者和养鸽子的或与鸽粪接触的

13、有免疫力低下的患者和养鸽子的或与鸽粪接触的患者更应该高度怀疑此病。确诊此病有赖于实验患者更应该高度怀疑此病。确诊此病有赖于实验室检查，如脑脊液找隐球菌培养、隐球菌特异性室检查，如脑脊液找隐球菌培养、隐球菌特异性抗体等可以确诊。抗体等可以确诊。14提高对本病的认识与警惕提高对本病的认识与警惕 容易误诊为结核性脑膜炎、容易误诊为结核性脑膜炎、SLE脑病脑病 隐球菌性脑膜炎患者颅内压增高、头痛明显隐球菌性脑膜炎患者颅内压增高、头痛明显 疑疑SLE脑病，用大量糖皮质激素治疗效果不佳脑病，用大量糖皮质激素治疗效果不佳，甚至病情加重，甚至病情加重 疑结核性脑膜炎，抗结核治疗效果不佳，甚疑结核性脑膜炎，抗结

14、核治疗效果不佳，甚至病情加重者至病情加重者 应想到隐球菌性脑膜炎的可能。应想到隐球菌性脑膜炎的可能。15鉴鉴 别别 诊诊 断断1 结核性脑膜炎结核性脑膜炎 根据结核病接触史，有肺、泌尿系统、消化道等根据结核病接触史，有肺、泌尿系统、消化道等部位结核病史；亚急性或慢性起；有结核病中毒部位结核病史；亚急性或慢性起；有结核病中毒症状；伴有颅内压增高、脑膜刺激征及其它神经症状；伴有颅内压增高、脑膜刺激征及其它神经功能缺损的症状和体征；脑脊液细胞数升高、糖功能缺损的症状和体征；脑脊液细胞数升高、糖和氯化物低，抗酸染色和培养找到结核菌可以确和氯化物低，抗酸染色和培养找到结核菌可以确诊，但阳性率很低。有时，

15、两种病从临床上症状诊，但阳性率很低。有时，两种病从临床上症状体征、脑脊液常规检查很难鉴别。体征、脑脊液常规检查很难鉴别。 16 2、 病毒性脑膜炎病毒性脑膜炎 各种病毒引起脑膜炎临床症状相似，根各种病毒引起脑膜炎临床症状相似，根据起病急，多数病人病前有呼吸道或消据起病急，多数病人病前有呼吸道或消化道感染史，随之出现头痛、发热和脑化道感染史，随之出现头痛、发热和脑膜刺激征，可考虑本病。特殊的病因诊膜刺激征，可考虑本病。特殊的病因诊断有赖于实验室病毒分离和血清及脑脊断有赖于实验室病毒分离和血清及脑脊液抗病毒抗体的测定。液抗病毒抗体的测定。173、 急性化脓性脑膜炎急性化脓性脑膜炎急性起病，高热，头

16、痛呕吐，脑膜刺激急性起病，高热，头痛呕吐，脑膜刺激 征征（+）；）；急性化脓性脑膜炎皮肤瘀点：由脑膜炎球菌和急性化脓性脑膜炎皮肤瘀点：由脑膜炎球菌和流感杆菌及肺炎双球菌所致脑膜炎，几乎都有流感杆菌及肺炎双球菌所致脑膜炎，几乎都有皮肤瘀点，而金黄色葡萄球菌性脑膜炎则少见。皮肤瘀点，而金黄色葡萄球菌性脑膜炎则少见。脑功能障碍：主要颅内压增高，精神改变和意脑功能障碍：主要颅内压增高，精神改变和意识障碍，可以累及颅神经麻痹。识障碍，可以累及颅神经麻痹。 脑脊液检查：压力升高，细胞数和蛋白明显脑脊液检查：压力升高，细胞数和蛋白明显升高，以中性细胞增高明显，发病初期升高，以中性细胞增高明显，发病初期80%

17、以以多核白细胞为主，蛋白升高可达多核白细胞为主，蛋白升高可达5.55mmol/L以上，糖含量降低；脑脊液染色以上，糖含量降低；脑脊液染色7080%能找能找到病原菌，培养到病原菌，培养8090%病人能找到病原菌。病人能找到病原菌。 18治疗治疗（降颅内压治疗）（降颅内压治疗）对于对于隐球菌性脑膜炎患者，控制颅内压是挽救生命、隐球菌性脑膜炎患者，控制颅内压是挽救生命、减少后遗症的关键减少后遗症的关键。脱水剂脱水剂：20%甘露醇、甘露醇、20%甘油果糖等静脉点滴甘油果糖等静脉点滴。侧脑室侧脑室外引流：外引流： 放置引流管的时间一般不超过放置引流管的时间一般不超过3周周。腰椎腰椎穿刺：穿刺： 每天通过

18、腰椎穿刺缓慢放大约每天通过腰椎穿刺缓慢放大约30ml CSF，这对一些患者也有效这对一些患者也有效。糖皮质激素糖皮质激素： 腰穿腰穿CSF压力高，有时压力高，有时500mmH2O柱，柱，CT或或MRI示脑室正常或变小。一般来说，仅脑室示脑室正常或变小。一般来说，仅脑室引流帮助不大，必须用大剂量地塞米松减轻脑水肿。引流帮助不大，必须用大剂量地塞米松减轻脑水肿。当脑水肿减轻后激素可逐渐减量并停用。当脑水肿减轻后激素可逐渐减量并停用。19（二）病因治疗（二）病因治疗 二性霉素二性霉素B：仍作为首选药，单用剂量仍作为首选药，单用剂量0.5-1mg/kg/d，iv drip至少至少10周；还可小剂量通过

19、周；还可小剂量通过脑室引流管给药脑室引流管给药 5-FC：剂量剂量100mg-150mg/kg/d口服，多与二口服，多与二性霉素性霉素B或氟康唑联合使用。或氟康唑联合使用。 氟康唑：氟康唑：200-400mg/d，也可用作维持治疗。也可用作维持治疗。 伊曲康唑：伊曲康唑：200mg/d，疗效比氟康唑差，作为疗效比氟康唑差，作为维持用药维持用药。20 二性霉素二性霉素B新制剂：（二性霉素新制剂：（二性霉素B脂质体）脂质体） 特点：每天剂量可加大，诱导治疗时间短，特点：每天剂量可加大，诱导治疗时间短，输注时间短，安全性好，副作用小。主要用输注时间短，安全性好，副作用小。主要用于不能耐受二性霉素于不

20、能耐受二性霉素B或治疗复发者。或治疗复发者。 细胞因子：作为辅助治疗，主要用于免疫功能不细胞因子：作为辅助治疗，主要用于免疫功能不全者。主全者。主 要有干扰素（要有干扰素（IFN）、）、集落刺激因子集落刺激因子(CSF)等，他们与二性霉素等，他们与二性霉素B等合用有一定的协等合用有一定的协同作用，可提高疗效。同作用，可提高疗效。21治疗方案治疗方案HIV阴性患者阴性患者l 二性霉素二性霉素B+5-FC作为标准治疗方案，若病人对二作为标准治疗方案，若病人对二性霉素性霉素B不能耐受，可改用氟康唑。不能耐受，可改用氟康唑。l 诱导治疗诱导治疗：二性霉素：二性霉素B 0.5-1mg/kg/d（静脉点滴

21、）静脉点滴）联合联合5-FC 100mg/kg/d 口服，口服，疗程疗程8周周， 此方案可此方案可治愈治愈75%非艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎。非艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎。 l巩固治疗：氟巩固治疗：氟康唑康唑200-400mg/d，至少，至少12周。周。 或伊曲康唑或伊曲康唑200-400mg/d，至少，至少12周。周。23停止治疗停止治疗 任何一种治疗方案一般都要用到任何一种治疗方案一般都要用到CSF连续连续4次培养阴性（每周次培养阴性（每周1次）。次）。 CSF培养阴性而涂片墨汁染色阳性并不意味培养阴性而涂片墨汁染色阳性并不意味着仍有活动性感染，但二性霉素着仍有活动性感染，但二性霉素B的疗程要的疗程要延长，药总量达延长，药总量达2.53.0克。克。 在治疗结束时，大部分患者在治疗结束时，大部分患者CSF糖应恢复正糖应恢复正常，但常，但CSF蛋白不正常（有改善）可持续数蛋白不正常（有改善）可持续数年，这不作为延长治疗的指标。年，这不作为延长治疗的指标。24HIV阳性患者：阳性患者：l方案一：方案一：二性霉素二性霉素B 0.7-1mg/kg/d 联合联合5-FC100mg/kg/d，诱导治疗诱导治疗2周，继用氟周，继用氟康唑康唑400mg/d治疗至少治疗至少10 周，然后氟周，然后氟康唑康唑200mg/d，终生维持。终生维持。l方案二：二性霉素方案二：二性霉素B 0.