肺癌分子靶向药物治疗病例分享

1、2014中国肿瘤登记年报含铂的含铂的两药联合化疗方案两药联合化疗方案TP方案方案紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂DP方案方案多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂GP方案方案吉西他吉西他滨滨+顺铂顺铂NP方案方案长长春瑞春瑞滨滨+顺铂顺铂AP方案方案培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂EP方案方案依托泊依托泊苷苷+顺铂顺铂IP方案方案依立替康依立替康+顺铂顺铂肺癌从单病种组织分型分子分型Histology-based subtypingMolecular-based subtyping病理分期指导下病理分期指导下的放的放/ /化疗化疗 驱动基因指导下驱动基因指导下的靶向治疗的靶向治疗Li T, et al. J Clin

2、 Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代分水岭20012004200520162008非选择人群以OS为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不明显IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首个优势人群靶向治疗研究11以突变选择人群以PFS为终点, 临床试验：相对较小的人群，靶向治疗获益明显NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung31

3、7Lux-Lung618CONVINCE19未来 从临床选择走向精准治疗2005200920152005年之前化 疗2005-2009化疗化疗 + + 靶向治疗靶向治疗2009-2015靶向治疗靶向治疗 + + 化疗化疗2015年之后靶向治疗靶向治疗 + + 化疗化疗 + +免疫治疗等免疫治疗等左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，纵隔内多个小淋巴结影，左固有上叶支气管狭窄 病理：少量异型腺样上皮细胞胸水沉渣切片见腺癌细胞团。免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，

4、MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）左上肺腺癌左上肺腺癌IV期期左侧癌性胸腔积液左侧癌性胸腔积液患者亚洲女性，不吸烟，腺癌建议试用靶向药物患者自行选择印度版 吉非替尼1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al.

5、 Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群治疗前治疗前治疗治疗3月后月后治疗前治疗前治疗治疗3月后月后双肺肿块较前明显增多

6、、增大治疗前治疗前治疗治疗1月后月后治疗前治疗前治疗治疗1月后月后双肺病灶较前减少缩小治疗前治疗前治疗治疗3月后月后治疗前治疗前治疗治疗3月后月后双肺病灶较前减少缩小肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准肺癌精准治疗肺癌精准治疗2.0时代时代基于基于分子分型的肺癌全程管理分子分型的肺癌全程管理阴性阳性EGFR 突变 NSCLC一代 (吉非替尼 / 厄洛替尼) 或二代 (阿法替尼) 或三代TKI？铂类双药培美曲塞首选外显子 20 突变外显子18, 19 或 21激活突

7、变T790M 检测 b临床和/或放射学进展 a三代 EGFR TKI(奥希替尼)遵循化疗治疗路径阳性阴性多西他赛考虑PD-L1 检测PD-1 抑制剂 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)或临床试验 c临床试验 c或PD-1 抑制剂 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)临床和/或放射学进展临床和/或放射学进展 aa如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测。如果临床可行的话，血浆游

8、离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119. 左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。 左肺下舌段支气管肿物完全堵塞管腔病理考虑鳞癌4R淋巴结病理诊断鳞癌淋巴结病理诊断鳞癌PAP染色染色左上肺中央型肺癌（鳞癌）左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期期（T3N3M0）中国肺鳞癌患者的基因变异概况 最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Supp

9、l 2): Abstract MINI13.04.对对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法缓解率中位PFS中位OSCheckMate 017（鳞癌2线患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他赛9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC 2线)ramucirumab +多西他赛（鳞癌亚组）27%4.2月9.5月 多西他赛（鳞癌亚组）11%2.7月8.2月LUX-Lung 8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月1.Spigel et al, ASCO 20152.Maurice Perol, et al. 2014 ASCO A

10、bstract LBA 8006.3.Soria et al, ASCO 20153期肺鳞癌临床研究药物疗效比较肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期 :阴性PDGFR抑制剂：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突变者 入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止Shi

11、 Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04 肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给 抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3wN=625N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOG PS

12、 0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.PFSOS获批转移性NSCLC二线治疗适应症Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.肺癌抗血管生成药物研究现状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期

13、非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉醇贝伐珠单抗AtezolizumabNCT02366143盐酸安罗替尼正大天晴韩宝惠李凯晚期非小细胞肺癌III期已完成，申请上市单药，三线及以上阿帕替尼恒瑞医药周彩存张 力 晚期非小细胞肺癌，野生型III期正在进行单药，三线及以上治疗前治疗前治疗治疗2月后月后治疗前治疗前阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗2月后月后肺癌精准医学时代的变迁2.0时代时代开创未来开创未来1.0时代时代持续创新持续创新1.0时代时代开创经典开创经典