胰岛素信号转导

1、胰岛素信号转导途径胰岛素信号转导途径胰岛素受体（胰岛素受体（Insulin Receptor，IR）结构）结构 IR是由位于细胞外的是由位于细胞外的两个两个亚基（亚基（INS特异结合特异结合部位）和位于细胞内的两部位）和位于细胞内的两个个亚基（信号转导的重要亚基（信号转导的重要部位）组成的四聚体部位）组成的四聚体 。INS与与IR结合后，使受体上酪氨酸激酶活化结合后，使受体上酪氨酸激酶活化TK=tyrosine kinase 酪氨酸激酶酪氨酸激酶配体不一样！配体不一样！看这里就好看这里就好IR后信号转导途径后信号转导途径1 使胰岛素受体底物（使胰岛素受体底物（Insulin Receptor

2、Substrate，IRS）磷酸化，变为含）磷酸化，变为含SH2结合位点的锚蛋白结合位点的锚蛋白 结合磷脂酰肌醇结合磷脂酰肌醇-3激酶（激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3-K）PI3-K110kD（P110）催化亚基催化亚基85kD（P85）调节亚基调节亚基PI3-K活性活性丝氨酸丝氨酸蛋白激酶蛋白激酶活性活性SH2SH3Inter-SH2模体模体SH2 PI3-K的的P85亚基的亚基的SH2结构域被磷酸化的结构域被磷酸化的IRS-1占领，占领，刺激其刺激其P110亚基催化活性亚基催化活性 催化细胞质膜上的催化细胞质膜上的PIP2磷酸化生成磷酸化生成PIP3 后者

3、可与后者可与PKB/Akt的的PH结构域结合，使结构域结合，使Akt结合在质结合在质膜内侧面，即成为磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶膜内侧面，即成为磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1phosphatidy1-dependent kinase，PDK)的底物的底物 PDK激活激活Akt，并使，并使Akt从膜脱落，进入胞质从膜脱落，进入胞质Akt糖原合成糖原合成激酶激酶-3（GSK3）Bad蛋白蛋白糖原糖原合成酶合成酶 细胞凋亡细胞凋亡mRNA转录启动转录启动糖原合成糖原合成核糖体蛋白核糖体蛋白S6 激酶激酶蛋白质蛋白质合成合成 AS160磷酸果糖磷酸果糖激酶激酶2糖酵解糖酵解 葡萄糖葡萄糖转运体转运体易位易位葡

4、萄糖葡萄糖摄入摄入IR后信号转导途径后信号转导途径2 INS与与IR结合后，使受结合后，使受体上酪氨酸激酶活化体上酪氨酸激酶活化 使使Shc磷酸化，变为含磷酸化，变为含SH2结合位点的锚蛋白结合位点的锚蛋白 与含与含SH2的生长因子衔的生长因子衔接蛋白接蛋白2（Growth factor receptor bound 2,Grb2)结合结合 结合交换因子（结合交换因子（Son of sevenless, Sos)并使并使之活化之活化 IR后信号转导途径后信号转导途径2 活化的活化的Ras-GTP 可与可与一个丝氨酸一个丝氨酸/苏氨酸蛋苏氨酸蛋白激酶白激酶Raf 的的N端结合端结合并使之活化并使

5、之活化 它的它的C端再与另一个端再与另一个酪氨酸酪氨酸/苏氨酸蛋白激苏氨酸蛋白激酶酶MEK（MAP及及ERK激酶）相结合，并使激酶）相结合，并使之活化之活化 下游及转录因子、下游及转录因子、RNA聚合酶聚合酶II等，可等，可以使细胞生长、增殖、以使细胞生长、增殖、分化分化PPPPPPPPPGlycogenSynthasec-JunEEF2KeIF4EEF2TranslationAnti-apoptosisGene ExpressionTranslationFatty AcidSynthesisATP Citrate lyaseGlucoseEBSGeneExpressionPPp70S6KJN

6、KeIF4EBPInsulin Degradation& ReceptorDephosphorylationH+eIF2BBAD14-3-3BADMEKsERKsPKCPPPPAPSc-CbIPPtase1GSK3NckIRS1SHCPPPCrkSOSGTPmTORFKHRL1Lipid RaftFlotillin RasCAPGLUT4TranslocationTREGRB10INSULINReceptorInternalizationElkc-FosInsulinReceptorPIP3PIP2AktPKBH+EAIEAIInsulinS6RacPI3KPDKGLUT4GRB2Fy

7、nlnsulin Receptor PathwayRafGLUT4Vesiclec-CbIInsulinPSHCIRS1/2PIP2PIP3Rab4 2009ProteinLC参考文献参考文献【1】Frjd S, Vidal H, Pirola L. Alterations of insulin signaling in type 2 diabetes: a review of the currentevidence from humans. Biochim Biophys Acta. 2009 Feb;1792(2):83-92. 【2】Ramalingam L, Oh E, Thurmond DC. Novel roles for insulin receptor (IR) in adipocytes and skeletal muscle cellsvia new and unexpected substrates. Cell Mol Life Sci. 2013 Aug;70(16):2815-2834. 【3】赵海燕】赵海燕,王勇王勇,马永平等马永平等.胰岛素信号转导障碍与胰岛素