国际肿瘤热疗大会highlight

1、2016国际肿瘤热疗大会报告国际肿瘤热疗大会报告杭州市第一人民医院集团杭 州 市 肿 瘤 医 院 2016年4月11-15日，12th 国际肿瘤热疗大会（ICHO）美国新奥尔良召开； 讨论热物理、热生物学研究现状和发展； 肿瘤热疗的基础研究结果交流； 公布最新的肿瘤热疗临床研究结果； 继续教育课程。一、肿瘤热疗走向精准 肿瘤热疗发展了500年；生物体氢原子共振磁共振温度成像氢原子共振频率f=42.56(MHz)xB测量得到的参数 T1, T2, D温度变化会影响共振参数测量温度场磁共振成像Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物热物理公式） 相控阵列射频聚焦加热 NRL-X采

2、用温场核磁共振成像指导下相位阵列射频聚焦加热的三维适形深部肿瘤热治疗美国Pyrexar公司的BSD3000美国 INSIGHTEC公司磁共振引导下的HIFUExAblate 2000 ExAblate uses Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound EORTC62961研究 一项随机、III期临床研究 1997年7月-2006年11月 欧洲、北美9个中心 高危软组织肉瘤患者（5cm，FNCLCC分级2-3级，深筋膜下侵犯） 新辅助化疗+局部热疗 vs 单纯新辅助化疗341例高危STS患者；1997年7月-2006年11月；随机分为两组A组：1

3、69例接受NAC+RHT;最终纳入生存分析162例B组：172例接受单纯NAC；最终纳入生存分析167例观察局部无进展生存（LPFS），诱导治疗客观有效率（ORR）和OS 首要终点：局部无进展生存（LPFS） 次要终点：诱导治疗客观有效率（ORR）和OS NAC化疗方案：IFO6g/m2+ADM50mg/m2+VP-16 250mg/m2；热疗：采用美国BSD2000热疗机局部加热； 完成四个周期后进行疗效评估和手术治疗148例根治性手术151例根治性手术RT+CT+RHTRT+CT结果 1. NAC+RHT组和NAC组各有148例和151例患者接受根治性手术，各有105例患者接受术后放疗，在

4、放疗结束后继续分别接受4周期原方案化疗+RHT和单纯化疗； 2.中位随访时间74个月； 3.诱导治疗后ORR：联合治疗组为30.6%，单纯化疗组为13.8%（p=0.002）; 4.LPFS:联合组为5.6月，单纯化疗组2.4月（HR=0.71，p=0.012）； 5.OS:联合组为15.4月，单纯化疗组仅6.2月（HR=0.74,p=0.047）; LPFS:联合组为5.6月，单纯化疗组2.4月（HR=0.71，p=0.012）； OS:联合组为16.4月，单纯化疗组7.5月（HR=0.73,p=0.035）;结论 对于局部晚期高危STS，术前及术后化疗联合区域局部热疗不仅显著提高了ORR、

5、LPFS，也进一步提高了患者的OS，因此，局部热疗可以作为STS的一种新的标准治疗。图像引导下的热消融 热消融技术广泛应用于肿瘤治疗； 每年全球超过100,000例的肿瘤患者接受热消融治疗； 争论和研究热点：热消融与其他抗肿瘤治疗手段的联合，热消融的免疫效应研究。图像引导下的热消融MR引导下的HIFU消融1例肺癌患者，左侧胸痛，PETCT发现左侧肋骨病变，MR提示肋骨破坏，接受MR引导下HIFU治疗磁共振扫描后勾画病变肋骨的靶区，然后将超声聚焦在靶区范围，同时MR提供实时测温和热图，自动描绘T90温度曲线2008年2月-2015年4月治疗了150例胰腺癌患者，其中45例不能手术患者进行了研究标

6、准的吉西他滨单药化疗（1g/m2）或联合奥沙利铂（130mg/m2），联合HIFU治疗观察临床有效率和生存时间 首要终点：ORR 次要终点：OS 原发灶无法切除或出现肝脏转移，其他远处转移除外结果： 临床近期有效率ORR 82%，其中11例完全缓解（25%）； 中位生存时间16m（6m-3.4year），5年生存率33.5%； 不良反应，2例出现中度胰腺炎，III度皮肤烫伤2例，十二指肠穿孔1例；结论：与同期患者比较，HIFU联合化疗能够改善III/IV期不能手术胰腺癌患者的生存时间，毒副反应可以接受。二、热免疫开启肿瘤治疗之门热疗可以通过增加HSP表达来促进DC成熟、抗原递呈和CTL细胞免疫

7、应答；热疗可以促进免疫细胞因子分泌，促进骨髓造血功能；热疗可能促进了CIK细胞对肿瘤细胞的识别和免疫杀伤;热免疫治疗将是晚期肿瘤非常有前景的治疗手段。 Roswell Park癌症研究所的Elizabeth A.教授认为，癌症的免疫治疗被越来越关注和欢迎，主要是因为近期大量的肿瘤免疫治疗成功数据的发表，以往的体外和体内研究证实热疗能够提高HSP表达，激活体内的特异性和非特异性的免疫效应，将热疗（热消融）与 checkpoint inhibitors 和CAR T细胞联合运用，可能会有更好的结果，所以Elizabeth 教授提出“肿瘤免疫治疗-the heat is on”。 肿瘤热应激后会产生

8、大量HSP； HSP70在肿瘤细胞存活、发展和转移中扮演重要角色； 针对HSP70蛋白是潜在的治疗靶点； 慕尼黑大学Stefan Stangl团队制备了HSP70单克隆抗体cmHsp70进行研究。方法：将人肺腺癌细胞株植入裸鼠皮下，荷瘤鼠模型；治疗组予以微波加热，然后静脉注射免疫荧光标记cmHsp70，对照组静脉注射生理盐水；采用免疫荧光成像技术显示cmHsp70的分布情况；观察肿瘤生长和存活时间。结果：cmHsp70组肿瘤生长抑制显著，并且裸鼠的存活时间显著超过空白对照组；瘤组织内大量NK细胞、巨噬细胞、粒细胞集聚，而正常组织和对照组肿瘤组织中没有聚集，具有选择性免疫效应，这种针对HSP70

9、蛋白的选择性热靶向免疫治疗在临床前研究中显示出优越性。大量淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和粒细胞浸润很少免疫细胞浸润How can Hyperthermia be Used to Treat Patiernts with Lung Cancer 非选择性的免疫靶向治疗药物PD-1 抗体（nivolumab 和pembrolizumab）较传统标准治疗可以显著提高NSCLC的客观缓解率、持久有效性和生存时间； 有效率30%,发生严重间质型肺炎，甚至至死，如果联合靶向治疗或化疗可以提高有效率，但副作用明显增加； 选择性的靶向免疫治疗是全新的课题； 热疗（系统全身热疗，局部热疗或消融）联合PD-1单抗

10、将是值得期待的晚期NSCLC治疗的临床方案。Joan Bull. The University of Texas Medical School at Houston USAHyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines目的：加热会导致HSPs表达增加，观察HSPs对MMR（-/+）结肠癌细胞顺铂药物的增敏作用及可能机制

11、。方法：HCT116+ch2 (MMR-) 和 HCT116+ch3 (MMR+) 细胞系采用顺铂或顺铂联合热疗处理 (42, 1h). 观察克隆形成率，细胞抑制率，免疫荧光法观测HSPs的在细胞中位置的改变。结果：对于dMMR的结肠癌细胞热疗使细胞对顺铂的敏感性降低了1.42倍，而对于MMR+的结肠癌细胞热疗增加了顺铂化疗的敏感性，并发现MMR+细胞系在顺铂处理以后，HSP27和HSP72转移到细胞核内与MLH1和MSH2结合增加，免疫沉淀法证实了这一现象。结论：第一次证明MLH1和MSH2是HSPs的客户蛋白，对于MMR+的结肠癌热疗可能是通过促进HSPs与MLH1和MSH2之间作用来增加

12、对顺铂敏感性，对dMMR的结肠癌热疗反而增加顺铂耐药。Sottile ML1, Losinno AD, Fanelli MA，et al. Tumour Biology Laboratory, Institute of Medicine and Experimental Biology of Cuyo, National Scientific and Technical Research Council , Mendoza .41例晚期肿瘤患者，肠癌32例，壶腹/胆管癌4例，子宫内膜癌2例，小肠癌2例，胃癌1例dMMR肠癌11例，接受PD-1单抗Pembrolizumab 10mg/kg，每2

13、周给药一次dMMR其他肿瘤9例，接受PD-1单抗治疗ORR,DCR,PFS和OS 主要研究终点是 20 周时的 irORR（免疫相关的客观反应率）和 irPFS（免疫相关的无疾病进展生存期）。pMMR肠癌21例，接受PD-1单抗治疗结果三组的 20 周 irORR 分别是：40%，0，71%；20 周 irPFS分别是：78%，11%，67%；按RECIST标准评估的 ORR 和 DCR三组分别为：dMMR 肠癌组 40%、90%；pMMR 肠癌组 0、11%；dMMR 其他肿瘤组 71%、71%。dMMR组中位PFS和OS均未达到，而pMMR肠癌组分别为 2.2 月和 5.0 月，在统计学上

14、均有意义。 热疗在肿瘤化疗增敏或免疫增敏中扮演怎样的角色可能与肿瘤的MMR状态相关； MMR状态可以作为热化疗增敏或热免疫治疗的一个Biomarker。三、新材料将是肿瘤热疗研究最热门的领域 最近几年兴起的纳米技术为新材料和新药物的研究注入了活力。主要包括纳米磁流体介入治疗和纳米热敏脂质体包裹化疗药物热靶向化疗技术。磁流体介入治疗肿瘤目前还处于临床前研究。磁纳米材料介导联合交变磁场的靶向热疗磁纳米材料介导联合交变磁场的靶向热疗将磁纳米材料（氧化铁）注射至肿瘤中心，然后外加交变磁场，在肿瘤的局部产生60以上高温的技术。磁纳米颗粒在肿瘤组织中的分布 使用纳米热敏脂质体包裹化疗药物，利用温度控制脂质

15、体内药物释放STL（热敏脂质体）：二棕榈酰基-胆碱磷酸-二硬脂酰-乙醇胺；STL：单层球形结构，直径：160nm；阿霉素包裹于STL中，比例0.2:1。 STL37时在血清中十分稳定； 39-42 时能迅速释放包裹的阿霉素(42 时10s内释放95%)； 共聚焦显微镜显示，在42STL-DOX相比37时细胞核摄取更多的阿霉素； 体内研究显示：荷瘤鼠静脉注射STL-DOX 5mg/kg 联合HIFU局部加温，肿瘤在2天后迅速消退。OPTIMA研究285例不能手术或手术后复发原发性肝细胞肝癌，单个肝癌病灶在3-7cm大小接受45分钟射频消融联合静脉注射ThermoDox（20mg/m2）单纯接受4

16、5分钟射频消融治疗OS和ORR 主要研究终点OS 次要研究终点ORR结果 治疗组ORR 89%，对照组ORR55%，HR0.65，P0.01； 治疗组mOS79m，对照组mOS53.6m，HR0.63，p=0.0198；结论：热敏脂质体阿霉素静脉注射联合射频消融能够显著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和OS将纳米氧化铁颗粒Bionized NanoFerrite（BNF）80nm，与曲妥珠单抗链接，处理HER2高表达SKBR3细胞，免疫组化普鲁士蓝染色，显示BNF与细胞膜结合的情况；采用淀粉包裹纳米氧化铁颗粒处理SKBR3细胞，通过多聚懒氨酸途径使BNF进入细胞内；另外一组则是BNF不做加工单

17、纯处理SKBR3细胞。三组细胞均使用AMF（150kHz/36kma）处理30min。BNF细胞膜结合组和细胞内结合组的平均BNF浓度为10pg/cell，而细胞外组为5pg/cell，细胞存活率细胞膜和细胞内组没有差异，但显著低于细胞外组。结论：结论：靶向药物或其他材料与BNF结合改变其在细胞内的位置，可能会实现细胞内靶向热疗而增加疗效。细胞膜细胞内细胞外四、腹腔循环热灌注技术 腹腔热灌注化疗（HIPEC）已经被较多的临床研究和Meta分析证实在腹膜腔种植恶性肿瘤治疗中的有效性。腹腔热灌注化疗简史197719792000Future腔内灌注管理系统首次临床应用加热噻替派治疗腹膜假粘液瘤更多研

18、究相继证明热疗与化疗联合应用抗肿瘤的有效性19801990日本外科医生提出腹腔灌注疗法与肿瘤细胞减灭术相结合开展一项针对消化系来源的腹膜恶性肿瘤的前瞻性非随机临床II期研究肿瘤细胞减灭术与腹腔热灌注化疗在世界多个医疗中心广泛用于各种腹膜恶性肿瘤2010腹膜假粘液瘤，腹膜间皮瘤，结直肠、胃、卵巢腹膜转移瘤的治疗标准仍需进一步评估TodayStudy design：Patients with gastric cancer （II）KPS: 70life expectancy3monthsIntravenous chemotherapy: Paclitaxel 135mg/m2 CF+5FUd1-d

19、5 .HIPEC : DDP 75mg/m2 d5（repeated every 3 weeks, administered at least two cycles ），60min， Intraperitoneal temperature: 4042.5.N=41Results: Clinical data of patientsItemsConditions of Patients (n=41)Gender Male26 Female15Age(years) Median53Range 38-70Pathological type Adenocarcinoma27 Signet ring c

20、ell carcinoma12 Mucinous adenocarcinoma2Stage 8 A17 B9 7Surgery Mode Subtotal gastrectomy 23 Total gastrectomy18DFSThe median disease free survival time (DFS) of patients was 40.8m with 95% confidence interval (31.6-50.0 months) OSResults: Survival timeThe median overall survival time (OS) was 48.0m with 95% confidence interval (34.9-61.1 months)INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS 30m,OS 35m, Chemotherapy PFS 19m,OS 26mResults: Adverse reac