奥美拉唑合成工艺V

1、LOGOLOGO奥美拉唑的生产工艺奥美拉唑的生产工艺 LOGO药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序1.必须先对该化合物或类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作2.优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线3.写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比） 4.必要的时候通过具体的实验来确定和验证优选的路线LOGO奥美拉唑的合成 奥美拉唑的合成是以奥美拉唑的合成是以4-甲氧基甲氧基-3,5-二二甲基甲基-2-羟甲基吡啶为原料，用氯化亚砜氯羟甲基吡啶为原料，用氯化亚砜氯化后，与化后，与2-巯基巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合，甲氧基苯并咪

2、唑缩合，再用间氯过氧苯甲酸氧化即得。再用间氯过氧苯甲酸氧化即得。LOGO合成过程合成过程NCH3OCH3CH3OHm-Cl-C6H4-COOOHNCH3OCH3CH3SOCl2ClNaOCH3/CH3OHNHNOCH3SHNHNOCH3H3CSNCH3OCH3NHNOCH3SONCH3OCH3CH3LOGO硫醚前体硫醚前体奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑的制备奥美拉唑的制备2-氯甲基氯甲基-3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶甲氧基吡啶盐酸盐盐酸盐 LOGO2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 a.工艺原理：工艺原理： 二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应

3、中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂，应按溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成子，形成2位氯甲基。位氯甲基。LOGO2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 b.反应条件与影响因素：反应条件与影响因素： (1) 生成氯化亚砜硫酸酯的反应是放热反应，因此生

4、成氯化亚砜硫酸酯的反应是放热反应，因此温度控制在温度控制在0以下；室温进行氯化反应。以下；室温进行氯化反应。 (2) 二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解，应无水二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解，应无水操作。操作。 LOGO2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1) 搅拌物料配比（搅拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶甲氧基吡啶 二氯亚砜二氯亚砜 氯仿氯仿1 2.47 19.00 (2) 工艺操作：工艺操作： 搅拌下，将氯仿溶液搅拌下，将氯仿溶液降温至降温至0-5，滴加二氯亚砜，温度控，滴加二氯亚砜，温度控制在制在0以下，滴完之后，室温搅拌以下，滴完之后，室温搅拌2h。减压浓缩至干，

5、将残留物用异丙醇和。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合剂提纯，得（无水乙醚的混合剂提纯，得（7-7）白）白色晶体，色晶体，mp：126-128，收率，收率63.1。NCH3CH3CH2OHOCH3(7-19)NCH3CH3OCH3CH2ClHCl(7-7)c. .工艺过程：工艺过程：LOGO硫醚前体硫醚前体的制备的制备a、工艺原理 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与NaOH反应先制成硫醇钠，然后与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基咪唑盐酸盐进行Williams反应，得到奥美拉唑硫醚前体化合物。LOGO硫醚前体硫醚前体的制备的制备b、合成反应条件1）NaOH与两个化合物的摩尔

6、比为NaOH:甲氧基苯并咪唑硫醇:氯甲基二甲基甲氧吡啶盐酸盐=1.1:1:12）甲醇水混合溶剂对两种化合物溶解度均较好，有利于反应的进行3）粗产品无需提纯可直接用于下一步反应LOGOC、工艺过程、工艺过程 1）物料配比）物料配比 硫醇中间体硫醇中间体:氯甲基中间体氯甲基中间体:NaOH:甲醇甲醇:水水=1:1.23:0.5:1.76:1.28 2)收率收率80.5硫醚前体硫醚前体的制备的制备LOGO硫醚前体硫醚前体合成路线2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐合成硫醚前体N NH HN NO O C C H H3 3S SH HN NH HN NO O C C H H3 3S SN

7、N a aN NH HN NO O C C H H3 3S SH H3 3C CN NO O C C H H3 3C C H H3 3NaOHN N+ +H H3 3C CO O C C H H3 3C C H H3 3C C H H2 2C C l lH HClLOGO奥美拉唑奥美拉唑的制备a、工艺原理、工艺原理氧化硫醚为亚砜的化合物可采用等摩尔的氧化硫醚为亚砜的化合物可采用等摩尔的30双氧水、过氧化物双氧水、过氧化物b、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素氧化剂与硫醚摩尔比氧化剂与硫醚摩尔比1:1，氧化剂不足，氧化不完全，氧化剂不足，氧化不完全，产物中将可能含有硫醚；氧化剂过量，产物中将

8、可能产物中将可能含有硫醚；氧化剂过量，产物中将可能产生氧化副产物（砜吡啶产生氧化副产物（砜吡啶-N-氧化物）氧化物）LOGO奥美拉唑的制备奥美拉唑的制备C、工艺过程、工艺过程1）物料配比）物料配比 硫醇前体化合物硫醇前体化合物:间氯过氧苯甲酸间氯过氧苯甲酸:氯仿氯仿=1:0.52:22.062）工艺操作：将硫醚溶于氯仿，冷却反应液至）工艺操作：将硫醚溶于氯仿，冷却反应液至-10以下，滴加以下，滴加MCPBA的氯仿溶液（的氯仿溶液（MCPBA:氯仿氯仿=1:15.11），室温搅拌），室温搅拌15min，用饱和碳酸氢钠水溶，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩液和水依次

9、洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得棕黑色产物，用乙腈处理粗品得白色粉末奥美至干得棕黑色产物，用乙腈处理粗品得白色粉末奥美拉唑，拉唑，mp154，收率，收率67.4%。LOGO奥美拉唑奥美拉唑合成路线奥美拉唑合成路线硫醚前体LOGO甲基化或氰甲基化甲基化或氰甲基化汉斯(Hantzsch)吡啶类 合成法 Chichibabian吡啶类吡啶类化合物的合成法化合物的合成法 脱甲基化 方法方法 4 方法方法1 方法方法3原辅材料的制备 方法方法2LOGO方法方法1、chichibabian吡啶类化合物的合成法吡啶类化合物的合成法氨和丙醛在催化剂作用下，高温反应生成氨和丙醛在催化剂作用下，高温反应

10、生成2,3,5-三甲基吡啶。例如：在催化作三甲基吡啶。例如：在催化作用下，氨和丙醛在用下，氨和丙醛在380常压反应，产物中常压反应，产物中2,3,5-三甲基吡啶占三甲基吡啶占27.6%。该路。该路线副产物较多，目标产物收率低。线副产物较多，目标产物收率低。 2,3,5-三甲基吡啶的制备方法LOGO方法方法2、汉斯(Hantzsch)吡啶类合成法 2,3,5-三甲基吡啶的制备方法汉斯汉斯(Hantzsch(Hantzsch) )吡啶类合成法是最重要的吡啶衍生物的合成方法，是用吡啶类合成法是最重要的吡啶衍生物的合成方法，是用两分子的两分子的-羰基酸酯与一分子的醛和一分子的氨发生缩合作用制备的。羰基

11、酸酯与一分子的醛和一分子的氨发生缩合作用制备的。 日本专利就是采用汉斯法，日本专利就是采用汉斯法， 由由2-2-甲基乙酰乙酸乙酯和液氨在甲基乙酰乙酸乙酯和液氨在8080高压下高压下反应反应14 h14 h，得，得3-3-氨基氨基-2-2-甲基甲基-2-2-丁烯酸丁烯酸( (收率收率99% )99% )。再由。再由2-2-甲基丙二酸甲基丙二酸二乙酯和二乙酯和3-3-氨基氨基-2-2-甲基甲基-2-2-丁烯酸环合，丁烯酸环合， 制得制得4-4-羟基羟基-3-3，5 5，6-6-三甲基三甲基- -2(1H)-2(1H)-吡啶酮吡啶酮( (收率收率76% )76% )，再和磷酰氯在高压，再和磷酰氯在高

12、压150150下反应下反应4 h4 h， 得得2 2，4-4-二氯二氯-3-3，5 5，6-6-三甲基吡啶三甲基吡啶( (收率收率95%)95%)，然后用钯碳催化剂加氢，压力，然后用钯碳催化剂加氢，压力为为0.3MPa0.3MPa，制得，制得2 2，3 3，5-5-三甲基吡啶三甲基吡啶( (收率收率83% )83% )。LOGO方法方法3、甲基化或氰甲基化、甲基化或氰甲基化 2,3,5-三甲基吡啶的制备方法1. 21. 2，3 3，5-5-三甲基吡啶可以由三甲基吡啶可以由3 3，5-5-二甲基吡啶与甲基锂反应制二甲基吡啶与甲基锂反应制备，收率为备，收率为67%67%2. 2. 在骨架钴或骨架镍

13、催化剂存在下，在骨架钴或骨架镍催化剂存在下，3 3，5-5-二甲基吡啶和低级脂二甲基吡啶和低级脂肪醇发生反应肪醇发生反应NH3CCH3Me3SiCNCH3LiCH3OH/CoorNiNH3CCH3CH3NCNCH3H3CCH3LOGO方法方法4、脱甲基化法、脱甲基化法 2,3,5-三甲基吡啶的制备方法以以2-2-乙基乙基-3-3，5-5-二甲基吡啶为原料与硫发生反应，二甲基吡啶为原料与硫发生反应， 在在150150200C200C之间全回流之间全回流430h430h。制备。制备2 2，3 3，5-5-三甲基吡啶，理论收率为三甲基吡啶，理论收率为6O6O70% 70% 之间之间NH3CCH3CH

14、2CH5S回流16.5hH3CCH3CH3收率0.67LOGO2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶合成路线结论 选择合适的原料和工艺路线可以加快选择合适的原料和工艺路线可以加快2,3,5-三甲基吡啶工业三甲基吡啶工业生产的进程。综上所述，在合成生产的进程。综上所述，在合成2,3,5-三甲基吡啶的四条路线中：三甲基吡啶的四条路线中： 路线一：路线一： 齐齐巴宾齐齐巴宾(Chichibbin)吡啶类合成法副产物多，吡啶类合成法副产物多，2,3,5-三甲基吡啶的收率非常低，三甲基吡啶的收率非常低， 该工艺在工业规模上也不宜选。该工艺在工业规模上也不宜选。 路线二：汉斯路线二：汉斯(Hantzsch)吡啶

15、类合成法该环合所用的基本原吡啶类合成法该环合所用的基本原料为料为2-甲基乙酰乙酸乙酯和甲基乙酰乙酸乙酯和2-甲基丙二酸二乙酯，甲基丙二酸二乙酯， 目前国内尚无目前国内尚无厂家生产，同时工艺路线较长，又要用到贵金属钯作催化剂，总厂家生产，同时工艺路线较长，又要用到贵金属钯作催化剂，总收率为收率为59.4% ， 成本高。成本高。 LOGO2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶合成路线结论 路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的，路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的，且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反应

16、条件苛刻。难以用于工业生产。应条件苛刻。难以用于工业生产。 第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温度不仅是困难的，而且费用高昂，度不仅是困难的，而且费用高昂， 所用的催化剂很贵重且很难处所用的催化剂很贵重且很难处理。理。 路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的催化剂。催化剂。 因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。LOGO三废处理1.本合成工艺中，酸性、碱性废水较多，可将各步反应的废水合并，中和至规定pH值，静置、沉淀后排入废水总管道。2.反应中生成的硫化氢气体，用浓碱液吸收、处理：H2SNaOH Na+SH2O3.使用的有机溶剂如：氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等应回收套用。4.回收溶剂后的残渣集中到一定量后去焚烧处理。5.溶剂回收方法：与水不溶的溶剂用水洗涤至中性，与水互溶的溶剂